Dendritisk plasticitet er en grundlæggende mekanisme, der er karakteristisk for CNS , som ligger til grund for synaptisk potensering og er nøglen til dannelsen af hukommelse , indlæring og kognitive evner , for hjernens normale funktion .
Dendritisk plasticitet er baseret på dendritters dynamiske natur , som kan modelleres gennem en ændring i deres volumen, hældning, med tab eller tilføjelse af andre dendritter og dendritiske rygsøjler , ændringer i længden af rygsøjlens hals og virkningen på dendritiske spændingsstyrede ionkanaler . Alle disse former for dendritisk plasticitet er forbundet med indlæring og hukommelse og er grundlaget for de unikke biologiske, beregningsmæssige funktioner af enkelte neuroner .
Selvom neuronale dendritters evne til at generere lokale aktionspotentialer ( dendritiske pigge ) har været kendt i adskillige årtier, har der været relativt lidt opmærksomhed på dendritters evne til at stimulere synaptisk plasticitet . Men da synapser (især excitatoriske) er mest koncentreret i dendritter, bør dendritiske egenskaber signifikant påvirke udseendet og dannelsen af forskellige typer synaptisk og ikke-synaptisk (indre) plasticitet.
Ændringer i dendritisk morfologi i den voksne hjerne sker meget langsomt. For eksempel viste langtidsbilleder af dendritter i en mus ingen tilføjelser eller deletioner af dendritiske grene over en periode på en måned [1] . Derfor antages det, at ikke så meget selve dendritterne som dendritiske rygsøjler er de elementære enheder for hukommelseslagring og dannelsen af synaptisk plasticitet på grund af ændringer i synaptisk effektivitet gennem langsigtet potensering (LTP) og langsigtet dæmpning (eller langvarig dæmpning). -term depression, LTD) [2] . I modsætning til dendritter dannes rygsøjler kontinuerligt og spontant i hjernen, bevæger sig, vokser og trækker sig tilbage over flere minutter, og deres størrelse korrelerer med deres funktionelle synaptiske effektivitet, både in vivo og in vitro [3] [4] [5] .
Fremskridt inden for in vivo neuroimaging teknologi har afsløret plastiske ændringer i neuronale egenskaber forbundet med indlæring og hukommelse [6] . Sådanne ændringer inkluderer en omarrangering i morfologien af allerede eksisterende synapser, især en stigning i dendritiske rygsøjler under DTP og et fald i rygsøjler under DTD [7] . Andre strukturelle ændringer kan omfatte udseendet af nye synaptiske kontakter på grund af udseendet af nye dendritiske rygsøjler på grund af stimulering af synaptisk plasticitet. Et bevis på, at sådanne strukturelle ændringer er forbundet med hukommelse og læring, kommer fra en nylig undersøgelse, der viste væksten af dendritiske rygsøjler i motoriske cortex-neuroner som en konsekvens af motorisk læring [8] .
Uanset stimuleringsmekanismer er et vigtigt tegn på tilstedeværelsen af synaptisk plasticitet en stigning i intracellulær calciumkoncentration under stimulering [9] [10] [11] . Amplituden og varigheden af den postsynaptiske midlertidige stigning i calcium under stimulering bestemmer, om synaptisk transmission vil stige eller falde. En langvarig og moderat stigning i calcium fører til DVD, mens en kort og kraftig stigning fører til DVP [12] . Aktivering af kun én excitatorisk synapse fører til calciumakkumulering i individuelle dendritiske rygsøjler, hvilket rekrutterer NMDA-receptorer til dette , som takket være moderne fremskridt inden for neuroimaging teknologi kan ses og måles in vivo [13] [14] [15] . Til dato er der dog ikke opnået kvantitative estimater af calciumimpulser, der ligger til grund for disse mekanismer.
Opdagelsen af aktionspotentialer for tilbagepropagation var en af de første indikationer på synaptisk plasticitet i dendritter, da de tillader tidsmæssig koordination og tilfældighedsdetektion [19] [20] . Resultaterne af mange undersøgelser bekræfter, at Ca 2+ impulser forbundet med bAP og synaptiske inputimpulser summeres superlineært, når synkronismen af de to hændelser forekommer i et tilstrækkeligt snævert tidsinterval (<50 µs) [21] . Denne interaktion mellem input og output gør det muligt for spidser, der følger den synaptiske input-impuls i flere titus af mikrosekunder (µs) at generere en postsynaptisk Ca 2+ puls, der er væsentligt større, end hvis spidsen gik forud for eller for langt bag input-impulsen (>50 µs ). Denne tidsmæssige synkronisering medieres af NMDA-receptoren og spændingsafhængige kanaler og er en af mekanismerne for spike -timing-afhængig plasticitet (STDP ), som er en udvidet version af Hebb-modellen for synaptisk plasticitet [22] [23] .
Hebbs indlæringsregel kræver identifikation af matcher i præsynaptisk og postsynaptisk aktivitet [24] . Reaktionen af koincidensdetektoren i nærvær af begge pulser skal være kvalitativt forskellig fra reaktionen på hver af disse pulser separat. Som nævnt før er det unikke makromolekylære kompleks, NMDA-receptoren (NMDA-R), som kan ligge til grund for DTP , bedst egnet til rollen som en sådan detektor . Med en række usædvanlige biofysiske egenskaber åbner NMDA-R kun, når både præsynaptiske og postsynaptiske neuroner aktiveres. Det vil sige, at åbningen af receptoren kræver både en præsynaptisk kemisk impuls ( glutamat , en neurotransmitter ) og en postsynaptisk elektrisk impuls (lokal membrandepolarisering). Når disse to betingelser er opfyldt på samme tid, tillader åbningen af NMDA-R Ca 2+ ioner at komme ind i den postsynaptiske neuron og aktivere Ca 2+ -responsive enzymer, som i sidste ende fører til synaptisk styrkelse eller svækkelse.
Som en anden ionotrop receptor, AMPA-receptoren , aktiveres NMDA-R af den excitatoriske neurotransmitter glutamat, men dens modtagelighed for denne neurotransmitter er meget større ( EC 50 i 1 µm-området), hvilket gør denne receptor mere modtagelig over for lavere koncentrationer. Det har også en langsommere deaktiveringshastighed efter kortvarig glutamatadministration, hvilket betyder, at når først det er præsynaptisk frigivet, binder glutamat til receptoren og forbliver bundet til den i lang tid. På grund af dette fungerer NMDA-R som en langsigtet indikator for præsynaptisk aktivitet [25] . Det er disse egenskaber, der gør NMDA-receptoren til en ideel ramme for synaptisk plasticitet (f.eks. STDP) og matchdetektion [9] [26] .
Da intracellulær calciumkoncentration er en nødvendig betingelse for indtræden af synaptisk plasticitet, kan synaptisk genererede lokale dendritiske spidser være en af årsagerne til synaptisk plasticitet og endda forårsage LTP og DVD i sig selv. Så for eksempel i en af de nylige undersøgelser [11] blev der gjort en uventet opdagelse af, at synaptisk inducerede dendritiske spidser stimulerer LTP i hippocampus CA1-neuroner , men denne synaptiske plasticitet kræver ikke aktiv tilbagepropagation af natriumsomatiske aktionspotentialer, da de er blokeret ved lokal påføring til den nærmeste del af den apikale dendrit af natriumkanalantagonisten - TTX . Mest sandsynligt kræver dannelsen af stærk LTP i fjerne dendritter relativt stærk stimulering og som et resultat lokale dendritiske spidser snarere end et svækket tilbageudbredelsespotentiale.
I samme undersøgelse [11] blev det vist, at DTP i nærliggende dendritter også kan være forårsaget af lokale dendritiske spidser i fravær af somatiske aktionspotentialer. Dette betyder, at stimuleringen af plasticitet ikke nødvendigvis behøver at være forbundet med et aksonretur-aktionspotentiale [27] . Og da rumligt lokaliserede synaptiske inputimpulser er mere tilbøjelige til at forårsage lokale dendritiske pigge og LTP, indebærer dette en vigtig konklusion, at axoner af præsynaptiske neuroner med korreleret aktivitet danner synaptiske klynger i det dendritiske træ, hvortil impulser sendes. En sådan synaptisk klyngedannelse (den såkaldte "klyngeplasticitetshypotese") blev teoretisk forudsagt, allerede før dens opdagelse, som en effektiv måde at behandle og lagre information på af en neuron [28] [29] .
Klyngeplasticitet kan sammenkæde funktionelt integrerede input, der når dendritter og øger lagerkapaciteten i individuelle neuroner ved at rekruttere ikke-lineære spændingsstyrede kanaler [30] [31] . Desuden kan klyngeplasticitet øge sandsynligheden for lokal spikegenerering gennem øget dendritisk excitabilitet [32] , hvilket igen styrker forbindelsen mellem den dendritiske gren og somaen [33] . En sådan stigning i styrken af den dendritiske gren gør det muligt at generere et tidsnøjagtigt og pålideligt somatisk udgangssignal, der er grundlaget for pålidelig informationstransmission på niveau med enkelte neuroner [34] .
Med fremkomsten af to-foton- glutamat -frigivelsesteknologi er det blevet muligt præcist at målrette glutamat til flere eller endda enkelte rygsøjler . Anvendelse af denne teknik på dendritter afslørede en bimodal fordeling af dendritiske grene: en population af grene med svage reaktioner på synkrone synaptiske stimulationer og en anden med stærkere [33] . Det vil sige, at information i neuroner ikke kun kan lagres i form af synaptiske vægte af inputsynapser, men dendritiske grene er i stand til aktivt at afsløre specifikke egenskaber ved inputsignaler, for eksempel deres synkronisme.
Desuden kan de iboende egenskaber af dendritiske grene variere som følge af aktivitet og i løbet af erfaringen. En nylig unik undersøgelse [33] , hvis nyhed gav anledning til en række nye hypoteser og modeller for dendritisk plasticitet, viste, at med samtidig stimulering af klynger af synapser på en dendritisk gren, fører deres gentagne aktivering til gradvise ændringer i membranens reaktion på stimuli. Det blev især fundet, at i CA1 pyramidale neuroner i hippocampus fører udseendet af en cholinerg agonist til det faktum, at "svage" grene bliver til grene med stærk klæbende aktivitet ved at kombinere synaptisk excitation med et postsynaptisk handlingspotentiale . En sådan transformation af en svag dendritisk gren øger markant spredningen af lokale dendritiske Na + -spidser til somaen og skyldes en ny form for plasticitet - "grenstyrkepotentiering", (grenstyrkepotentiering, BSP), som er i stand til at øge spændingen i somaen markant sammenlignet med ikke-potentierede grene. Den stigning i spænding, der opstår som et resultat af øget udbredelse af dendritspidsen langs grenen, er højst sandsynligt en konsekvens af undertrykkelsen af aktiviteten af spændingsafhængige kaliumkanaler ( Kv4.2 ), som begrænser excitabiliteten af dendritiske gren. [33] .
Denne dendritiske grenspecifikke plasticitet, som forbedrer grenstyrken, konverterer tidsmæssigt korrelerede og klyngede synaptiske input til langsigtede ændringer i grenens excitabilitet, hvilket er en sandsynlig mekanisme til at opretholde egenskaberne af inputsignaler, grundlaget for hukommelsen.
Forbindelsen mellem den lokale dendritiske spids og somaen er således plastisk og kan ændres på en grenspecifik måde gennem NMDA-receptor- medieret regulering af dendritiske kalium ( K4.2 ) kanaler. Så optræder den dendritiske gren som et enkelt integreret segment ("den fundamentale funktionelle enhed i nervesystemet" [35] [36] ), og effekten af dendritiske spids på det somatiske potentiale vil afvige væsentligt mellem individuelle dendritiske grene.
Disse resultater blev bekræftet af den samme gruppe af efterforskere, som fandt ud af, at CA1 pyramidale neuroner hos dyr udsat for et beriget miljø udviser lettede spredning af dendritiske pigge i en undergruppe af dendritiske arbors plastisk forbundet med somaen [37] .
Selvom forfatterne af disse undersøgelser antog, at dendritisk grenpotensering kunne ligge til grund for den langsigtede persistens af inputsignalmønstre, forblev mekanismen for denne plasticitet ukendt. Først for nylig er en detaljeret beregningsmodel blevet foreslået [38] , der forudsiger en sådan mulig mekanisme og giver en mere generel forklaring af dendritters rolle i neurale beregninger.
Denne model viste for første gang, hvordan neuroner, takket være dendritiske pigge og en kombination af klassisk (STDP) og ikke-klassisk (BSP) plasticitet, er i stand til at udføre komplekse ikke-lineære beregninger gennem selvorganisering. Begge plasticitetsmekanismer kan give anledning til konkurrence mellem dendritiske grene, hvilket tillader en enkelt neuron på celleniveau at udføre ikke-lineære beregninger, som tidligere blev anset for kun at være mulige for neurale netværk, for eksempel. muligheden for at forbinde et sæt inputfunktioner (det såkaldte "bindingsproblem", eng. bindingsproblem ). Især demonstrerer modellen, ved hjælp af eksemplet med flere dusin simuleringer, at kun under betingelsen af ikke-linearitet af dendritiske beregninger, vil neuronen være i stand til at udføre mønsteradskillelse : dobbelt plasticitet, på grund af konkurrencen fra dendritter, giver dig mulighed for at danne billeder til klynger og derefter ved hjælp af simple logiske OG - operationer og OR klassificere og forbinde dem (selvom en sådan neuron ikke er i stand til at implementere XOR -funktionen , som kræver hæmmende synapser) [38] .
Så denne model bekræftede de hypoteser, der opstod på grundlag af eksperimenter, om, at styrken af en gren kan bevare funktionerne i mange mønstre af inputsignaler, husk dem [39] .
Ud over de beviser, der er fundet in vitro undersøgelser til fordel for klyngehypotesen [40] , er der en række undersøgelser, der viser dannelsen af klynger af synaptiske inputimpulser in vivo , den hyppigste dannelse af nabo- eller datterrygsøjler i en gruppe af dendritter [41] [42] [43] [44] .
Det er således ret utvetydigt vist, at aktiviteten af dendritiske rygsøjler ofte er synkroniseret inden for en gruppe af rygsøjler, der er tæt på hinanden og er forenet af fælles synaptiske inputsignaler fra synkroniserede præsynaptiske neuroner [45] . Den resulterende klyngesynkronisering kan tjene som grundlag for associativ læring på cellulært niveau, da tilstødende spines her koder for forskellig information [15] [46] .
En almindelig forklaring på nytten af synaptisk clustering i dendritter er, at den generelle aktivering af synapser inden for visse dendritter vil føre til større dendritisk depolarisering, som igen vil udløse regenerative begivenheder [1] og derved give en robust somatisk respons. Synaptisk clustering kan således tjene som et middel til at sikre, at impulser, der består af mange samtidigt aktiverede synapser, forplanter sig pålideligt til somaen eller forbliver i dendritterne, mens ukorrelerede synapser ikke har nogen effekt på plasticitet og aktionspotentialer [47] . Selvom dette er en ret attraktiv hypotese, og den har en række eksperimentelle beviser, er der undersøgelser med helt modsatte resultater, når inputimpulserne ikke klynger sig sammen, men er vidt spredt ud over det dendritiske træ og ikke konvergerer til en enkelt dendrit, lineært opsummering [14] .
Ligesom klassisk Hebb-plasticitet i sagens natur er ustabil, vil fiberpladeformer, der er afhængige af dendritiske lokale adhæsioner, også destabilisere belastningsfordelingen af det dendritiske træ [49] . Derfor, som i tilfældet med Habbian plasticitet, bør stabiliteten af dendritisk information sikres ved langvarig depression. Der er for nylig fundet beviser for, at NMDA-lignende spidser i neocortex også er i stand til at forårsage ADHD, men til stor overraskelse for forskere kræver denne form for ADVD kun et "one shot" (såkaldt single-shot ADVD) for at opstå og kræver ikke somatisk potentiale handlinger [50] , selvom dette fænomen kan afhænge af en bestemt region af hjernen. En sådan "one-shot" synaptisk læringsregel er fundamentalt forskellig fra den klassiske VDD-stimuleringsprotokol, som normalt involverer hundredvis af gentagelser, og skal stole på helt andre mekanismer end de klassiske og synkrone former for VDD. I betragtning af hvor hurtigt denne single-shot DDD påberåbes, mener forskere, at den kan tjene andre beregningsformål end klassiske former for DDD, såsom at være grundlaget for "one-shot" hurtig læring [51] .
Endnu vanskeligere at forstå arten af dendritisk calculus var opdagelsen af en form for "single-shot" DTP, selvom det allerede var i CA1 neuroner i hippocampus. Denne type LTP kræver kun et udbrud af præsynaptisk aktivitet og afhænger af lokale dendritiske spidser. De relativt store EPSP'er (excitatorisk postsynaptisk potentiale ) brugt af forskere til at stimulere single-shot LTP tyder på, at adskillige dusin præsynaptiske CA3 pyramidale neuroner samtidig ville blive aktiveret in vivo med en tilstrækkelig høj tidsnøjagtighed, hvilket dog er meget muligt under hippocampus akutte bølger , som er synlige på EEG [52] . Derfor viser opdagelsen af denne hurtige LTP, selvom den er begrænset til kun et bestemt område af hjernen, hastigheden og den ikke-klassiske karakter af den rent dendritiske beregning, der ligger til grund for informationslagring, idet den er ret uafhængig af akson-backpropagation handlingspotentialet .
Derfor er der stigende beviser for, at lokale dendritiske pigge kan inducere bilateral synaptisk plasticitet. I modsætning til STDP, som kræver et match mellem præ- og postsynaptiske pigge, involverer lokal spike-medieret plasticitet matchning af synaptiske aktiveringer af tæt klyngede input til den samme del af dendritten [33] . Dette er bevis på en ny, endnu ukendt, læringsregel, der opdeler neuroner i store, uafhængige integrations- og læringsmoduler, der er uafhængige af somaens sædvanlige feedback-impuls (bAP).
En vigtig forskel mellem STDP og lokal spike-induceret plasticitet ligger i stimuleringshastigheden: mens STDP kræver mange gentagelser af sammenfaldende præ-post-stimuleringer [53] , er kun én lokal spike tilstrækkelig til at skabe enten en LTD eller LTP [54] ( se dog også [11] ). Undersøgelser af CA1 pyramidale neuroner har fundet ud af, at selv en enkelt aktivering af en enkelt synapse kan forårsage lokal depolarisering tilstrækkelig til at aktivere NMDA-receptorer [55] . En sådan stigning i stimuleringshastigheden er i vid udstrækning forbundet med den gensidige aktivering af nabo-NMDA-receptorer placeret på den samme dendrit. Derfor kan lokal spidsafhængig plasticitet være en afgørende mekanisme, der ligger til grund for den hurtige tilegnelse af minder, arbejdshukommelse [56] .
Et af de klareste og mest undersøgte eksempler på, hvor komplekse dendritiske beregninger kan være, er retningsbestemt selektivitet (DS ) . Retningsselektive neuroner er i stand til at reagere på billedbevægelser i én retning (PREF), men ikke i den anden (NULL). Disse neuroner findes i mange arter, fra øjnene på fluer til cortex af pattedyr , og de fleste viser en aktiv rolle for dendritisk databehandling.
En af de første overbevisende eksperimentelle bekræftelser [59] af involvering af dendritter i retningsselektivitet blev foretaget på fluens visuelle system in vivo , hvori der er en population af store interneuroner , de såkaldte. tangentielle celler (TC), som rumligt integrerer output fra mange tusinde cylindriske celler, hver følsomme over for kun en meget lille del af synsfeltet. Alle TC-celler er modtagelige for bevægelse: de ophidses af bevægelse i én retning og hæmmes af bevægelse i den modsatte retning. Ved at kombinere intracellulær optagelse og in vivo calcium-billeddannelse af dendritter , opdagede forskerne to vigtige informationsbehandlingstrin, der udføres af TC-celle-dendritter. På grund af behandlingen af input-elementer fra modstående celler med forskellige foretrukne retninger, er den retningsbestemte selektivitet af præsynaptiske neuroner i TS-celler væsentligt forbedret. I samme undersøgelse blev det også vist, at dendritisk filtrering hjælper med at skelne en kontrastændring på grund af stimulusbevægelse fra ændringer forbundet med rent lokale stimulusformer. Resultatet af denne integration af stimuli er en gradvis depolarisering i tangentielle cellers axon, som giver information om billedets hastighed med høj nøjagtighed [59] .
Den klassiske model til at studere mekanismerne for dendritisk beregning af retningsbestemt selektivitet er studiet af "retningsselektive retinale ganglieceller" ( DSRGC eller DSGC) [ 60] . Blandt gangliecellerne er de såkaldt selektive retningsselektive. ON/OFF ganglionceller. De fungerer som lokale bevægelsesdetektorer og reagerer på bevægelige prikker, gitter og linjer over en lang række hastigheder. Når en stimulus dukker op eller forsvinder, ophidses ON'er, når den kommer ind i midten af deres modtagelige felt, og hæmmes, når den når periferien; OFF-celler viser nøjagtig den modsatte reaktion. ON/OFF DS-celler har et to-lags dendritisk træ, med en forgrening i den ydre halvdel (OFF sublamina) af det indre plexus lag (IPL) og en anden forgrening i den indre halvdel af IPL (ON sublamina) [61] .
En sådan organisation af DSGC giver dig mulighed for at reagere på bevægelsesretningen af billedet af mørke objekter på en lys baggrund - det udføres af OFF-grenen - såvel som på objekter, der er lettere end baggrunden - det udføres af ON-grenen . Der er fire undertyper af DS-celler, som hver især foretrækker en bestemt bevægelsesretning. Hver undertype dækker nethinden på en sådan måde, at der dannes en let overlapning af dendritter, hvorved der opnås retningsbestemt information for hver af de fremherskende retninger, der er tilgængelige i enhver region af nethinden [62] .
Wilfried Roll i 1969 foreslog den første simple model af, hvordan dendritter kunne legemliggøre en sådan DS [63] . I mellemtiden er der debat om definitionen af det primære niveau af neuroner, der udviser en sådan selektivitet. Nogle forskere mener, at et ikke-lineært forhold mellem excitation og hæmning er en sandsynlig mekanisme til at forklare DS i ganglieceller [64] [65] . Andre forskere, baseret på en teoretisk model, mener, at inputimpulsen til DSRGC'en allerede er selektiv i retning, og denne selektivitet kan i første omgang beregnes i individuelle dendritiske grene af stellate amacrine neuroner ( eng. starburst amacrine cells , SAC), som er præsynaptiske til ganglioniske retinale celler [66] .
Hvis de fleste af de klassiske teorier om "retningsbestemt selektivitet" betragtede dets oprindelse som et resultat af interaktion mellem neuroner, opbygning af modeller af neurale netværk, så med uddybningen af studiet af dendritter, dukker der i stigende grad modeller op, der tyder på at overveje rettet selektivitet på det cellulære niveau som følge af neuronernes indre egenskaber. En af disse neuroner, hvor selektivitet primært udføres, anses for at være stellate amacrine celler.
Amacrine celler er bedst egnede til sådanne bevægelsesberegninger. Bestående af 40 morfologisk adskilte typer er disse celler den største klasse af retinale interneuroner [67] . Mange af dem har ikke axoner, og deres dendritter tjener både til at modtage synaptiske input-impulser og sende udgangssignaler, så de er ikke dendritter i klassisk forstand.
SAC'er har den mest karakteristiske morfologi blandt amacrine celler. SAC-dendritter er bundtet sammen med DSGC-dendritter, og det er derfor, de betragtes som de mest sandsynlige kandidater til rollen som primære bevægelsesdetektorer. I modsætning til andre neuroner er SAC'er karakteriseret ved et stort overlap af dendritter og er derfor i stand til at give forskellige DSGC-undertyper med korrekte neurale beregningskredsløb [68] . Hvis for eksempel SAC'en fjernes fra det neurale netværk (f.eks. ved at fjerne en celle), så forsvinder de retningselektive responser i DSGC'en [69] .
På grund af de næsten elektrisk isolerede grene af deres dendritiske træ reagerer SAC-dendritter uafhængigt på lysstimulering [70] . Følgelig foreslås de nogle gange endda at blive betragtet som "autonome" beregningsenheder [71] : i modsætning til hele cellen er dendritter stærkt polariserede strukturer; synaptiske input- og outputsignaler er forskelligt fordelt langs dendritterne - inputsynapser er lokaliseret langs hele længden, mens outputsynapser er forbundet med forestillinger på en fjern tredjedel af grenene. Hver hovedgren svarer til en mere centrifugal (mod dendritiske ender) end centripetal (mod soma) bevægelse, og udviser derved dendritisk retningsbestemt selektivitet [72] . Ved at bruge to-foton optisk billeddannelse af calciumkoncentrationen i SAC-dendritterne blev det afsløret, at calciumkoncentrationen ved spidserne af SAC-dendritterne faktisk er selektiv i retningen [70] .
Studiet af dendritisk retningsbestemt selektivitet gjorde det muligt at forstå, hvor komplekse og ikke-lineære beregninger udført af dendritter faktisk kan være. Nyt lys over dendritisk informationsbehandling er blevet kastet af William Grimes et al. banebrydende forskning såkaldt. A17 amacrine celler i rotte nethinden, hvor komplekse former for parallel computing er blevet fundet [73] .
Med en dendritisk feltdiameter på omkring 400 µm i rottens nethinde tilhører A17 interneuroner en underklasse af amacrine celler. Deres morfologi er næsten den samme for en pattedyrart : de udvider snesevis af tynde lange (op til 1 mm) dendritter med små varicer, som danner reciproke GABAergiske synaptiske tilbagekoblinger ved axon-enderne af stav -bipolære celler [74] . En A17 amacrin celle modtager synaptisk input (scotopisk) fra omkring 1000 stav bipolære celler. De danner ikke synapser med andre amacrine eller ganglieceller. Derfor har A17, i modsætning til nærliggende All-amacrine celler med et snævert receptivt felt, et meget anderledes, bredere receptivt feltområde, hvorfra de modtager signaler fra stavene.
Grimes og kolleger opdagede uventet, ved at kombinere to-foton calcium billeddannelse og beregningsmodellering (se billede), at selv en enkelt A17 amacrin celle forsyner nethinden med cirka 150 lokale feedbackenheder (chips), der er i stand til at virke fuldstændig uafhængigt af hinanden , der repræsenterer som separate dendritiske rum. Især i kombination med tidligere data [75] blev det fundet, at indtrængen af calcium i glutamatreceptorer aktiveret af bipolære celler forstærkes af frigivelsen af calcium fra cellens indre lagre. Dette calcium er tilstrækkeligt til at inducere reciprok frigivelse af GABA i axonterminalerne af bipolære celler uden behov for at aktivere spændingsstyrede calciumkanaler . Derved undgås en væsentlig ændring i membranspændingen, som kan spredes til nærliggende åreknuder og forstyrre isolationen.
Det vil sige, at i stedet for at integrere brede rumlige signaler - som dendritter gør i mange andre neuroner - isolerer store A17 amacrine celler reciproke feedbacksynapser, og de dendritiske segmenter fungerer derefter som parallelle, uafhængige underenheder, som hver især beregnes lokalt. Baseret på de opnåede data byggede forskerne en model, hvorefter A17 dendritiske gren kan isolere synaptiske processer i forskellige åreknuder for fotonflux , der er karakteristisk for svagt lys (skotopiske) forhold. Efterhånden som lysintensiteten (og fotonflux) øges, øges sandsynligheden for synkrone input til nærliggende åreknuder langs dendritten, hvilket fører til interaktioner, der forbedrer synaptisk input.
Denne dendritiske kompleksitet og brede receptive felt af A17-celler kan forklares i sammenhæng med den såkaldte. teori om "optimering af neurale forbindelser" [76] ved, at den neurale arkitektur har udviklet sig til at imødekomme behovet for funktionelle neurale netværk, samtidig med at "omkostningerne" ved forbindelser minimeres (genetiske, metaboliske og rumlige ressourcer, der kræves for neurale systemer). Større neuroner (såsom dem i cortex ) kan fordele ressourcer langs flere synaptiske forbindelser, men de kræver mere energi til at transportere proteiner og har meget større elektrotonisk henfald. Men dette gælder ikke for A17-celler, der bruger distribueret, parallel databehandling snarere end integrerende, som pyramidale neuroner . Sådanne unikke egenskaber ved A17-celle-dendritter, mens de bibeholder rumlig skarphed og dynamisk rækkevidde, er bedst egnede specifikt til nethinden , da den skal være tilstrækkelig tynd og optisk gennemsigtig for korrekt at udføre sine funktioner.
Et andet slående eksempel på dendritters indflydelse på neurale beregninger blev fundet i undersøgelsen af det auditive system , især dets evne til at lokalisere lyd.
I modsætning til andre sensoriske systemer har det sensoriske epitel i det indre øre ikke en klar repræsentation af rummet, da hårcellerne i det indre øre koder for lydfrekvens i stedet for lydrum. Derfor skal lydsystemet beregne lokaliseringen af lydkilden i rummet, hvortil det bruger to binaurale :giver dig mulighed for at lokalisere lyde i det vandrette plan, dersignaler eng. interaural level difference, ILD ) . IVR bruges til lavfrekvent (<2 kHz) lokalisering og IRI til højfrekvent [77] .
Hvis lyden kommer frontalt til hovedet, så er IVR = 0 µs. Da lyde fra periferien (fjernt fra det midtsagittale plan ) ankommer til ørerne med en større tidsforsinkelse, genererer de forskelle i det tidspunkt, hvor stimulus ankommer i begge ører (begyndelsen af IVR) og i løbet af stimulusens varighed (den løbende IVR). Selv i den mest udtalte vandrette position af lyden er IVR'er for små: 700 µs hos mennesker, 400 µs hos katte og 135 µs hos gerbiler . En person kan skelne IRI fra 10-20 µs for lavfrekvente lyde og IRI ~1-2 dB [78] .
En sådan nøjagtighed i at kode lydkilden og skelne mellem IVR er forbundet med eksistensen af bipolære neuroner i den mediale superior oliven (MBO, engelsk medial superior oliven, MSO ) af den auditive del af hjernestammen hos pattedyr og den laminære kerne (kernen) laminaris, NL) hos fugle. MVO-celler har en bipolær morfologi og er placeret i et enkelt parasagittalt plan med to hoveddendritter, der strækker sig fra somaen 180 grader fra hinanden og er placeret ortogonalt i forhold til kernens dorsoventrale akse.
MVO-neuroner - i nogle af hvilke axoner endda opstår fra dendritter snarere end soma [79] - modtager bilateralt excitatorisk input fra buskede celler i cochlear-kernen og har en af de mest unikke dendritiske organisationer i hele CNS . Input fra de to ører går til den samme MBO-celle gennem to forskellige dendritter: ipsilaterale input går til de laterale dendritter, og kontralaterale input går til de mediale dendritter. Denne utrolige organisation gør det muligt at adskille inputsignalerne, hvilket fører til deres elektrotoniske isolering, forbedrer summeringen af signaler fra to forskellige kilder og undgår dominansen af signalet fra den stærkere dendrit [80] .
På grund af hurtige synaptiske input er disse input faselåst til stimulusbølgeformen med større præcision end hørenervefibre. MVO-neuroner er også faselåste til både mono (fra et øre) og binaurale (fra to ører) stimuli, men viser den maksimale respons, når faselåste aktionspotentialer fra begge sider ankommer samtidigt, det vil sige når forskellen i ledningsforsinkelser kompenserer for IVR [81] .
Den afgørende rolle af dendritiske beregninger i auditiv tilfældighedsdetektion blev oprindeligt forudset teoretisk, baseret på kompartmentmodellering og kabelegenskaber af dendritter, som udvidede de traditionelle punktmodeller af neuroner ved at tilføje dendritiske segmenter til dem [82] . Denne model forklarede ikke kun, hvordan dendritter forbedrer IVR-detektion, men også hvorfor der er en dendritisk gradient.
Eksistensen af dendritter i MVO (NL) celler fører til fremkomsten af to biofysiske mekanismer, der bidrager til påvisning af tilfældigheder. Den første mekanisme er den rumlige isolering af inputsignalerne, som tillader ikke-lineær integration af inputimpulserne fra de to ører. For det andet fungerer det dendritiske bundt som en strømsænke for input synaptiske signaler. MVO-neuronernes maksimale respons er kun mulig, når (efter kompensation for IVR med forsinkelser) de inputsignaler, de modtager fra de to ører, falder sammen i tid. Derfor reagerer MVO svagere på impulser, der kommer fra det ene øre, selvom de er fordoblet. Hvis MVO var et lineært system, ville en sådan skelnen være umulig, da der kræves en eller anden ikke-lineær mekanisme, der dæmper det auditive signal, hvis det kun kommer fra et øre, men ikke når det kommer fra to ører på samme tid [82 ] .
Stigningen i koincidensdetektion (og dermed lydlokalisering) af MBO-celler skyldes den ikke-lineære summering (såkaldt "ikke-linearitetsmætning") af de input excitatoriske synaptiske signaler og stigningen i ikke-lineære tab, når signaler akkumuleres på én dendrit, i stedet for at blive fordelt på flere. Når synaptiske input aktiveres på den samme dendrit, er der en større lokal spændingsændring, der reducerer drivkraften for synaptisk strøm i den dendrit, end hvis synapser dannede kontakter på forskellige dendritter. I sidstnævnte tilfælde genererer synapsen en mere depolariserende strøm, og derfor er der større chance for at generere et aktionspotentiale i aksonet, som som følge heraf signalerer, at lyden kom fra dette sted.
Modellen med dendritiske koincidensdetektor sørgede også for den optimale længde af dendritter til forskellige frekvenser af lyde. Hvis frekvenserne stiger, så bør længden af dendritterne falde, fordi ved høje lydfrekvenser bliver fasesynkroniseringen svagere, og der opstår fasejitter ( jitter ) i spidserne, hvilket interfererer med detektering af tilfældigheder og lokalisering af lydkilden.
Således udviser MVO-neuroner mikrosekund-selektivitet for IVR. Når begge excitatoriske veje til dendritterne aktiveres inden for et snævert tidsinterval, registrerer MVO-neuroner et match i synaptisk input og genererer et aktionspotentiale. Når disse veje aktiveres asynkront, genererer MVO-neuroner ikke AP. Derfor repræsenterer IVR-responsfunktionen variationen i frekvensen af udladninger af MVO-celler med en relativ forsinkelse på to indgangssignaler, og dermed lydens position langs det vandrette plan [82] .
Selvom denne model blev bygget til passive dendritter, har nyere eksperimentelle undersøgelser vist, at den også er velegnet til at forklare dendritters aktive rolle i binaural lydsammenfaldsdetektion [83] [84] [85] .
I en nylig undersøgelse, ved samtidig in vitro soma-dendritisk registrering af ørkenrotte MVO-neuroner og kompartmentel modellering, fandt forskere en spændingsafhængig forværring af EPSP tættere på somaen, hvilket modvirker dendritisk filtrering, hvilket reducerer den tidsmæssige nøjagtighed af impulser [84] . Disse undersøgelser demonstrerede for første gang den heterogene fordeling af lavtærskelkalium (K LVA ) kanaler i soma og dendritter og deres effekt på synaptisk timing i det auditive system.
Selvom K v 1 kanaler er til stede i både soma og dendritter, er deres tæthed mere forskudt mod soma. Når EPSP'er udbreder sig langs de fjerne dendritter af MVO-neuroner, forsinker den passive kabelfiltrering, der er iboende i disse dendritter, EPSP's stigetid og øger deres varighed. Forværringen af EPSP forårsaget af K v 1 kanaler har ikke en mærkbar effekt på disse dendritter selv under stærk depolarisering. Men når disse impulser trænger ind i de tættere dendritter og somaen, aktiverer de differentielt meget større lavtærskelkaliumstrømme ( I KLVA ) i somaen. Denne I KLVA -aktivering er ret langvarig under binaural stimulering.
Således kompenserer den somatisk forspændte I KLVA- fordeling for dendritisk kabelfiltrering og bevarer mikrosekunders tidsnøjagtighed af synaptiske potentialer genereret i adskilte dendritiske områder, skærper EPSP og forbedrer dermed den tidsmæssige nøjagtighed af binaurale koincidensdetektorer. På en meget anderledes måde, selv om det er til samme formål (identifikation af tændstikker), bruges dendritter af blæksprutteceller, som er placeret i "posterior cochlear ventral nucleus" (PCVN). De detekterer sammenfald af aktivering af en gruppe hørenervefibre (>60 hos mus) af bredbåndstransiente lyde. Sidstnævnte genererer vandrende bølger i sneglen, som exciterer hørenervefibre, der er indstillet til høje frekvenser et par millisekunder tidligere end dem, der er indstillet til lave frekvenser [86] .
I modsætning til MBO-celler bruger blæksprutteceller dendritisk passiv filtrering til at kompensere for denne cochleære senhed af den rejsebølge, der genererer store, hurtigt voksende integrerede EPSP'er i somaen [87] .
Hvis dendritter relativt for nylig ikke blev taget i betragtning ved modellering og undersøgelse af neurale beregninger i det auditive system, så blev det med fremkomsten af lineære og ikke-lineære kabelteorier forudset , og efterfølgende undersøgelser bekræftede eksperimentelt dette, at uden inklusion af dendritter i neurale modeller, kan en række unikke træk ved det auditive system ikke forklares. Der blev dog gjort endnu flere fremskridt i studiet af komplekse dendritiske beregninger med opdagelsen af deres aktive egenskaber, evnen til at modulere og ændre inputsignaler.
For det auditive system blev denne opdagelse af en aktiv rolle for dendritter for nylig gjort i en banebrydende in vivo undersøgelse af calciumaktivitet i lag 2/3 pyramidale neuroner i musens auditive cortex på niveau med individuelle rygsøjler [15] . Ligesom dendritterne i det visuelle system har det vist sig, at sensorisk (lyd) stimulation kan aktivere selv en enkelt rygsøjle, og at forskellige rygsøjler på den samme dendrit har en præference for toner af forskellige frekvenser og endda er i stand til at reagere på bredbåndsstøj. Denne undersøgelse viste for første gang, at sensorisk aktivitet ikke stimuleres af den dendritiske stilk, men af rygsøjlen, som så fremstår som et separat frekvens-selektivt segment af det dendritiske træ. Men i modsætning til de fleste undersøgelser, der indikerer clustering af synaptiske input, blev det her fundet, at spines er for heterogent fordelt på dendritten, hvor selv to tilstødende spines foretrækker forskellige tonefrekvenser [88] .
Imidlertid er den samme frekvensselektivitet af individuelle segmenter af dendritter for nylig blevet forudsagt teoretisk baseret på STDP-plasticitet ( eng. Spike-timing dependent plasticity , rus. Plasticity model dependent on spike time ) [89] . Men i modsætning til det nævnte eksperimentelle studie modellerer denne teori dendritter som passive kabler uden at tage højde for spændingsstyrede kanaler og calciumaktivitet. Med sådanne antagelser kommer teori og eksperiment til næsten de samme konklusioner, at synapser i forskellige områder af det dendritiske træ er indstillet til forskellige frekvenser. Bortset fra at den matematiske model sørger for gruppering af synapser , og eksperimentet viser deres heterogene fordeling i hele det dendritiske træ.