Selvom det længe har været antaget, at et aktionspotentiale (AP) fortrinsvis kan genereres ved det indledende segment af det neuronale axon med lav tærskel (AIS), er der i løbet af de sidste årtier akkumuleret meget bevis for, at aktionspotentialer også stammer fra dendritter . En sådan dendritisk AP omtales ofte som en "dendritisk spids" for at skelne den fra et aksonalt aktionspotentiale.
Dendritiske pigge genereres lokalt i dendritterne af mange typer CNS -neuroner ved fokal stimulering af dendritten. Generelt, på trods af deres noget blandede natur, kan tre hovedtyper af dendritiske pigge tydeligt skelnes efter klassen af aktive ledere, der ligger til grund for dem: Na + , Ca 2+ (eller plateauspidser) og N-methyl-D-aspartat ( NMDA ) adhæsioner. Selvom forskellige elektriske egenskaber, kanaltyper og mangfoldighed af dendritisk morfologi genererer forskellige dendritiske AP'er, med forskellige stigningstider og varigheder, har dendritiske spidser egenskaber, der er karakteristiske for klassiske (aksonale) AP'er: de har en excitationstærskel, en refraktær periode og udbreder sig aktivt. over en vis afstand [2] .
Den dendritiske spike er et ikke-lineært fænomen, der er i stand til at overvinde indflydelsen fra andre synapser og forhindre integrationen af yderligere input synaptiske impulser, der opstår som et resultat af lokal summering af synkroniserede klynger af inputsignaler til dendritten. Dendritiske pigge er sædvanligvis meget langsommere end axon AP'er og genereres enten isoleret fra soma (lokale pigge) eller faldende sammen med axon backpropagation handling potentialer. Hvis den dendritiske spids er stærk nok, kan den forplante sig til kroppen af neuron (soma) og føre til generering af et somato-axon aktionspotentiale eller endda udbrud af aktionspotentialer (flere spidser) [3] .
Eksistensen af dendritiske pigge øger repertoiret af neuronens beregningsmæssige funktioner betydeligt, hvilket muliggør den funktionelle association af lokale inputsignaler [4] ; forstærkning af fjerne synaptiske impulser, som ellers ikke kunne have indflydelse på det somatiske potentiale [5] ; påvirke stimuleringen af synaptisk plasticitet .
Selvom den fremherskende opfattelse i 1950'erne og begyndelsen af 1960'erne var, at dendritter var passive forlængelser af neuroner , der blot integrerede excitatoriske og hæmmende impulser, blev der akkumuleret anekdotiske beviser for, at aktionspotentialer også kunne forplante sig i dendritter . Det blev første gang optaget i 1951 af den fremtrædende kinesiske neurofysiolog Hsiang-Tung Chang ( en: Hsiang-Tung Chang ), som dengang arbejdede på Yale University . I et papir udgivet samme år rapporterede han, at dendritter kan exciteres ved elektrisk stimulation og er i stand til at generere aktionspotentialer, der adskiller sig fra aksonale ved, at de ikke er alt-eller-intet [1] potentialer [6] . I de næste otte af hans publikationer bekræftede han sine resultater, men de fleste neurovidenskabsmænd var kritiske over for dem og mente endvidere, at kun axoner er det eneste sted for generering af handlingspotentiale.
Kort efter Chang, som et resultat af registrering af populationsresponser i CA1-feltet af hippocampale neuroner , blev yderligere beviser opnået vedrørende generering af pigge af dendritter. I midten af 1950'erne dokumenterede neurofysiologer en elektrogen reaktion i de apikale dendritter af CA1-neuroner, der gik forud for den somatisk-axon-populationsstigning (PS) [7] [8] [9] [10] . Samtidig opdagede John Eccles og kolleger, at spidsen også kan genereres i motorneuronernes dendritter med kromatolyse [11] . I 1961 rapporterede Kendall og Spencer i deres klassiske papir [12] den intracellulære registrering af et lille, spidslignende potentiale (kaldet "hurtigt præpotential") i de apikale dendritter af CA1 hippocampale neuroner og foreslog først, at dendritter kunne generere spidser. Efterfølgende blev lignende "dendritiske pigge" fundet i lillehjernens Purkinje-celler [13] , og også, især af sovjetiske fysiologer, i neuronerne i skildpaddebarken (1976) [14] , den olfaktoriske pære [15] og den sansemotoriske cortex af rotter [16] .
Men først siden slutningen af 1980'erne - begyndelsen af 1990'erne begyndte videnskabsmænd gradvist at læne sig mod ideen om, at dendritter ikke kun transmitterer information, men også ændrer og lagrer den. Eksistensen af dendritiske pigge blev mest utvetydigt vist i en række artikler af Greg Stewart og Bert Zakman i løbet af 1993-1998 [2] [17] [18] , som brugte helcelle-patch-elektroder til at registrere både det somatiske aktionspotentiale og det dendritiske. spids. Disse var de første direkte beviser for eksistensen af spændingsstyrede ionkanaler i dendritter, der tjener til at generere og vedligeholde aktionspotentialer.
Siden 1990'erne er rapporter om dendritiske spidser i hippocampale og neokortikale neuroner i skiver og in vivo blevet stadig hyppigere, hvilket tyder på, at dendritter er i stand til at generere regenerative spidser ved hjælp af spændingsafhængig natrium (Na + ) og calcium (Ca 2 + ) kanaler [19] [20] . Samtidige somatiske og dendritiske patch-clamp- optagelser demonstrerede direkte genereringen af dendritiske pigge. I pyramidale neuroner i det 5. lag af cortex og hippocampus blev der fundet dendritiske pigge, der går forud for somatiske pigge og spredes i begge typer neuroner gennem stærke synaptiske excitationer [21] . Også i de cerebellare Purkinje-celler , hippocampale interneuroner , mitralceller i lugtesystemet og retinale ganglieceller blev der fundet dendritiske spidser og aktionspotentialer adskilt fra somatiske.
En mulig årsag til, at disse pigge ikke blev set før, er, at de kan være maskeret af de somatiske pigge, de forårsager. Spike generation i dendritter er oftest forbundet med aktiv ledning af Ca 2+ eller Na + kanaler, eller begge dele [22] [23] . Depolarisering af den fjernede apikale dendrit fører til aktivering af Ca 2+ ledningsevner, som genererer Ca 2+ spidsen [24] .
Et af de mest unikke eksempler på indflydelsen af dendritiske Ca 2+ pigge på spredningen af synaptisk potentiale og aktiv indflydelse på somaen er de pyramidale neuroner i det 5. lag af cortex. På grund af den relativt lange længde af den apikale dendrit er mange synapser så langt væk fra somaen, at de i mangel af nogen kompenserende mekanisme ikke vil have nogen effekt på det somatiske potentiale. [25] . Imidlertid kan ikke kun betydelig passiv dæmpning, men selv aktive (I p og K + A-type kanaler) strømme i disse neuroner føre til en betydelig svækkelse af det synaptiske inputsignal [26] [27] .
Da den unikke morfologi af dendritterne af L5 pyramidale neuroner tillader dem at udføre nogle af de mest komplekse beregningsfunktioner i CNS , er der en yderligere, ved siden af axonen, spidsgenereringszone [28] .
Da denne region af dendritten er karakteriseret ved en tilstrækkelig høj tæthed af spændingsstyrede calciumkanaler, menes det, at det distale (fjerntliggende) apikale dendritiske træ kan fungere som et separat center for integration af synaptiske impulser og generere sin egen, Ca 2 + spike, hvilket inducerer soma og axon til at generere potentielle handlinger [29] .
Calciumspidsen i lag 5 pyramidale neuroner er så stærk, at den, når den aktiveres, fører til gentagne udledninger [3] . Da de genererer lange (op til 50 ms in vitro ) plateaupotentialer, fører den langsigtede depolarisering, der opstår og forplanter sig til axonets initiale segment, til højfrekvente udbrud af aktionspotentialer [30] . Særligt overraskende var opdagelsen, at generering af en dendritisk Ca 2+ spike genererer flere aktionspotentiale output i axonen end fortærskelinput til somaen [31] [32] . Tilstedeværelsen af fjerne dendritiske Ca 2+ pigge kan umiddelbart ses i somaen på grund af det karakteristiske mønster af udbrud af 2-4 pigge ved en frekvens på 200 Hz [33] . Derfor er det muligt, at dette tjener som et middel til at signalere til naboneuroner om udseendet af dendritiske pigge, og så kan disse udbrud af pigge være nøglemekanismen i den corticale neurale kode [34] .
I Purkinje-celler er genereringen af dendritiske spidser enklere: da der ikke er nogen Na + -kanaler i deres dendritter, skyldes dendritiske aktionspotentialer Ca 2+ kanaler, hvilket er i overensstemmelse med den større spidsbredde af disse spidser.
I modsætning til en lokalt begrænset zone for Ca 2+ spidsgenerering er lokal Na + spidsgenerering mulig for de fleste områder af pyramidale celle dendritiske træer [35] [36] . Disse dendritiske pigge ligner somatiske aktionspotentialer, idet de er karakteriseret ved hurtig vækst og kort varighed, men deres fordeling i somaen er mindre stabil og kan dæmpes betydeligt i somaen, især hvis de genereres i tynde dendritter [37] .
På trods af denne dæmpning er Na + -spidser i stand til at øge den tidsmæssige troskab af det somatiske aktionspotentiale output på grund af hastigheden af den stigende fase af depolarisering i somaen. Da aktiveringen af lokale Na + -spidser kræver en kort lokal depolarisering med en stor amplitude, er det for deres generering kun nødvendigt, at mange synkrone indgangsimpulser aktiveres i en kort længde af dendritten. Lignende synkron og klynget synaptisk aktivering er blevet fundet i CA1 pyramidale neuroner i hippocampus, hvor frigivelse af glutamat på en radialt skrånende dendrit resulterede i dannelsen af Na + pigge i en enkelt gren, hvilket gør det til det eneste integrationssegment og stimuleringssted af synaptisk plasticitet [37] .
Selvom næsten alle forskere i dag anerkender eksistensen af disse dendritiske pigge, er der uenighed blandt dem om rollen og indflydelsen af disse pigge på det somatisk-axon-handlingspotentiale. Adskillige undersøgelser har vist, at Na + - og Ca2 + -spidser næsten ikke nærmer sig soma og axon, idet de har en lille amplitude og ofte forbliver inden for deres oprindelsessted. Tredobbelt optagelse af axon, soma og apikale dendrit af en neokortikal pyramidale neuron viser, at axon-aktionspotentialet altid går forud for det somatiske aktionspotentiale, selvom det dendritiske spids går forud for det somatiske aktionspotentiale [2] . Disse resultater indebærer, at dendritiske pigge ikke forplanter sig for pålideligt til soma og axon, og som en konsekvens heraf er depolariseringen på grund af dendritiske pigge, der når somaen, ofte lille. Men i nogle tilfælde er den somatiske depolarisering på grund af kombinationen af excitatorisk postsynaptisk potentiale (EPSP) og dendritisk spids stor nok til at generere et aktionspotentiale i axonet, mens EPSP og dendritisk spids i andre tilfælde kun forårsager subtærskeldepolarisering i soma og axon, der slutter isoleret dendritisk spids.
I modsætning til store, alt-eller-intet [2] aktionspotentialer, der stammer fra axonen eller soma, varierer dendritiske spidser i amplitude og reguleres af en nylig neuronal historie med synaptisk og potentiel aktivitet. Også, i modsætning til det aksonale aktionspotentiale, svækkes dendritiske pigge drastisk under udbredelsen til somaen, hvilket ofte ikke fører til et aktionspotentiale i aksonet [38] . På trods af denne forskel fra aktionspotentialet mener nogle forskere, at dendritiske pigge bør betragtes som 1) indflydelsesrige, men ikke absolut afgørende faktorer i genereringen af et aktionspotentiale i axonen, 2) som en form for aktiv synaptisk integration, og det endelige sted for synaptisk integration bør anerkendes for axonet [39] .
| Ca 2+ spids [40] |
|---|
En række eksperimentelle eksperimenter har vist, at aktive dendritter kan generere lokale spidser, når den synaptiske inputimpuls er tilstrækkeligt samlet i rum og tid (sidstnævnte er hovedbetingelsen for eksistensen af en tilfældighedsdetektor i dendritter). Sådanne spidser kan genereres ved hjælp af en hvilken som helst kombination af spændingsafhængige regenerative indre strømme, der er til stede i den dendritiske membran. For eksempel er strømmen på grund af aktiveringen af den ionotrope glutamatreceptor, NMDA (N-methyl-D-aspartat)-receptoren , ekstremt spændingsafhængig.
En vigtig og usædvanlig biofysisk egenskab ved NMDA-receptorer er, at den er passiv ved normale hvilepotentialer og ikke leder strøm, før membranen er depolariseret. Når receptoren binder til glutamat, åbner dens pore, men kanalkonduktansen blokeres af ekstracellulære Mg 2+ ioner. Depolarisering af den postsynaptiske membran skubber Mg 2+ ud af kanalen, så den kan lede en blanding af Na + , K + og Ca 2+ [43] . Derfor, på grund af spændingsafhængigheden af Mg 2+ blokering, er konduktansen af NMDA-receptorer en superlineær funktion af postsynaptisk spænding i potentialområdet fra hvile til -20 mV [44] .
Kinetikken af Mg 2+ -blokering er hurtig, derfor, i modsætning til en langsomt deaktiverende receptor, er koblingen af depolarisering til kanalblokkeren ret hurtig (sub-msec), hvilket gør det muligt for postsynaptisk depolarisering hurtigt at åbne kanalen titusvis af millisekunder efter den præsynaptiske handlingspotentiale. Imidlertid har Mg 2+ afblokerende kinetik også langsomme komponenter, der interagerer med kanalkinetik på en tidsafhængig måde, hvilket fører til en indsnævring af det tidsinterval, inden for hvilket postsynaptisk depolarisering kan udløse NMDA-kanalåbning. Et andet vigtigt træk ved NMDA-receptorer er dets permeabilitet for Ca2 + -ioner. Gennem disse sekundære budbringere kobler receptoren sin aktivitet til enzymer [45] . På grund af disse unikke egenskaber spiller NMDA-receptorer en nøglerolle i synaptisk plasticitet .
Nylige undersøgelser har vist, at synkrone synaptiske input til den samme dendritiske gren af lag 5 pyramidale neuroner depolariserer membranen og skaber så positiv feedback , at strøm gennem NMDA-receptorer depolariserer membranen og tiltrækker endnu flere NMDA-transporterede strømme (understøttet af aktivering af dendritisk Na + og Ca 2+ kanaler) [46] . Dette "alt-eller-intet" [3] fænomen kaldes NMDA-spidsen , og det har en meget større lokal amplitude og varighed end korte Na + -spidser, men en mindre amplitude end Ca 2+ -spidser.
In vitro er NMDA-spidser (eller plateaupotentialer) blevet fundet i alle klasser af tynde dendritter af neokortikale excitatoriske neuroner og i alle lag af neocortex [35] [47] [48] såvel som i hippocampus apikale bundter [49] .
For de fleste regioner på dendritter er der kun behov for et lille antal synaptiske input for at generere en NMDA-spids: ~10 klyngede input pr. rygrad [50] . En sådan gruppering (clustering) er imidlertid ikke en nødvendig betingelse for NMDA-spidser, da de kan genereres selv af synaptiske impulser fordelt på dendritter [51] . På den anden side sænker depolarisering sammen med tidligere (fra tidligere aktiveringer) glutamatbinding glutamattærsklen, hvilket gør NMDA-spidskombinationer [52] .
Resultatet af NMDA-spidser er en ikke-lineær respons på synaptisk input med en trinvis stigning i dendritisk-somatisk depolarisering, hvilket fører til generering af plateaupotentialer, der varer fra 20 til 100 ms [52] . Disse vedvarende potentialer forplanter sig til somaen mere effektivt end de tilsvarende subthreshold EPSP'er (excitatoriske postsynaptiske potentialer). Og selvom NMDA-spidsen sjældent krydser tærsklen for at generere somatiske Na + -aktionspotentialer , øger den signifikant indflydelsen af synkront aktiverede synaptiske inputsignaler i de basale dendritter på somaen ved sin lokale aktivitet og øger derved den elektriske forbindelse mellem synapser og somaen. [35] . En sådan lokal dendritisk integration af synaptiske impulser har en sigmoidal ikke-lineær karakter. Således giver NMDA-spidsen hver basal dendrit evnen til at udføre kompleks integration af indkommende synaptiske signaler, hvis resultat derefter transmitteres til det axosomatiske integrationspunkt for at generere et neuralt handlingspotentiale [50] [53] .
Da behovet for glutamat i modsætning til spændingsafhængige spidser forhindrer NMDA spidsen i at sprede sig ud over området for synaptisk aktivering, hvilket begrænser dens aktivitet til tynde dendritiske grene, betragtes det som en af de dendritiske mekanismer til at detektere sammenfaldet af inputimpulser, der ankommer i umiddelbar tidsmæssig og/eller rumlig nærhed [53] [54] .
Derfor giver eksistensen af disse kanaler og spidserne forårsaget af dem neuronen evnen til at detektere et match i nabosynaptiske input på meget kort tid, hvilket altid har været anset for kun at være iboende i neuronerne i det auditive system [ 55] . I CA1 pyramidale neuroner er der en lignende lokal matchdetektionsmekanisme, men den er forbundet med en anden spændingsafhængig strøm - Na + .
På trods af deres komplekse natur kan de funktionelle implikationer af NMDA-spidser for kortikal behandling være forskellige afhængigt af cortex -regionen . Da de er lokaliseret ved indgangen til dendritten, tillader de parallel ikke-lineær signalbehandling i de basale dendritter, hvilket kvalitativt adskiller dem fra calciumspidser i de apikale dendritter, som strækker sig adskillige mikrometer inden i det dendritiske træ [48] . NMDA-spidser kan også give en effektiv mekanisme til NMDA-afhængig langsigtet synaptisk potensering af samtidigt aktiverede tilstødende synapser uden involvering af tilbagepropageringsaktionspotentialer [44] . (Se NMDA-afhængig dendritisk plasticitet for detaljer. )
Selvom dendritiske pigge på mange måder ligner axon pigge, har de en række forskelle, der signifikant påvirker dendritiske informationsbehandling. For at illustrere denne forskel er pyramideformede neuroner bedst egnede , som behandler kompleks information og har en række karakteristiske træk ved generering af dendritiske spidser. Fremkomsten og fordelingen af dendritiske pigge er blevet undersøgt mest detaljeret ved at bruge eksemplet med CA1 pyramidale neuroner i hippocampus, især på den fjerne apikale trunk og proksimale bundt af deres dendritter [56] .
Ved at bruge eksemplet med CA1-neuroner blev det fundet, at genereringstærsklen for den dendritiske spids er omkring 10 mV mere depolariseret end tærsklen for den somatiske spids (48 mV for dendritter sammenlignet med 56 mV for somaen). Det vil sige, at tærsklen for aktionspotentialegenerering i dendritter er højere end i somaen [11] [12] , hvilket kan skyldes forskellige egenskaber ved ionkanaler langs den somatodendritiske akse.
Da blokering af Na + -kanaler fuldstændigt eliminerer muligheden for generering af dendritiske spidser, spiller disse kanaler en vigtig rolle i dens generering. I modsætning til dendritter har axoner en uforlignelig højere tæthed af Na + -kanaler, hvilket sænker tærsklen for aktivering af et aksonalt aktionspotentiale sammenlignet med et dendritisk [57] [58] . En endnu mere nøglerolle i forskellene mellem tærsklerne for dendritiske og somatoaxon-spidser spilles af en stigning i udtryk i CA1-pyramideformede dendritter af A-type K + -kanaler med deres afstand fra somaen [26] . Derfor reducerer blokering af IA-strømme med 4-AP markant tærskelspændingen for dendritiske spidser [56] . Også de interne ensretter K + -kanaler yder et væsentligt bidrag til indgangsimpedansen og øger derfor antallet af indgangssignaler, der er nødvendige for at generere et dendritisk aktionspotentiale, selvom de ikke påvirker tærskelspændingen.
På grund af den relativt høje aktiveringstærskel genereres dendritiske spidser kun efter en signifikant, hurtig depolarisering (ca. 20 mV inden for <1 ms). For at gøre dette skal et stort antal synaptiske inputimpulser (ca. 50 synapser) ankomme til et ret begrænset område (<100 μm) af den apikale dendrit inden for et kort tidsinterval (ca. 3 ms) [59] .
Generering af dendritiske spikes lettes også af NMDA-receptorer , som modvirker AMPA -induceret synaptisk ledningsshunting, som indsnævrer det maksimale udbredelsesinterval for inputsignaler. NMDA-receptorer er i stand til at udvide de spatiotemporale intervaller (klyngning af signaler og deres forskelle i tid), der er nødvendige for spikegenerering [54]
Konsekvensen af disse faktorer er evnen af spidsen, der genereres i den dendritiske hovedstamme, til at sprede sig til somaen for at generere det indledende aktionspotentiale, og dermed øge effektiviteten af inputimpulsen, der genereres af dendritiske spids, betydeligt [56] . Derfor resulterer et stærkt synkroniseret inputsignal med en ubetydelig kortvarig forsinkelse (<2 ms) i genereringen af et initialt aktionspotentiale for inputsynaptiske niveauer (antal aktiverede synapser), der er betydeligt mindre end når dendritisk spike-udbredelse er begrænset (f.eks. på grund af tilstedeværelsen af TTX ).
Selv alle de nævnte forhold garanterer dog ikke stabil og pålidelig udbredelse af dendritiske pigge, som er svage nok til at modstå påvirkningen af andre faktorer: membranpotentiale , afstanden mellem genereringsstedet fra somaen, ekstracellulær ionkoncentration osv. Dvs. hvorfor der inden for en (pyramideformet) af en neuron kan forekomme komplekse og interessante interaktioner mellem forskellige klasser af excitatoriske og hæmmende synapser, såsom tilfældighedsdetektion, BAC-affyring, to- og tre-lags integration af inputsignaler osv.
Men selvom dendritiske spidser ikke forplanter sig til somaen, er de i stand til at forstærke synaptiske potentialer og øge væksthastigheden af somatisk EPSP, hvilket gør output-spidsen mere nøjagtig og synkroniseret med den input synaptiske impuls [54] .
De data, der er akkumuleret i løbet af de sidste årtier, har gjort det muligt væsentligt at ændre og supplere den neuronale doktrin om Ramon y Cajal , da det blev fundet, at i mange typer af neuroner tillader tilstedeværelsen af excitatoriske ionstrømme i dendritterne dem at opretholde dendritisk virkning. potentialer, der går i den modsatte retning - fra somaen til dendritterne - såkaldte. tilbage- propagerende aktionspotentiale (bAP ) [ 4] . bAP er et aktivt, retrograd signal, der forplanter sig ind i det dendritiske træ og informerer synapser om, at neuronen har genereret et indledende aktionspotentiale.
Eksistensen af somatisk potentiel backpropagation er en vigtig mekanisme både for forholdet mellem dendritter og axoner og for den effektive indflydelse af axon AP på dendritiske spike og omvendt dendritter på soma og axoner. Det er takket være bAP, at dendritiske spidser er i overensstemmelse med neurons overordnede aktivitet og tillader en mere nøjagtig og pålidelig indflydelse af synaptiske inputsignaler på den endelige neuronimpuls.
Indtrængningen af tilbagepropageringsaktionspotentialet i dendritter er ikke den samme for alle neuroner og adskiller sig endda blandt dendritterne af den samme neuron. I mange celler ( pyramideformede , hippocampale interneuroner , dopamin- og GABA -forsynede substantia nigra-neuroner, spinale motoneuroner og mitralceller) forplanter aktionspotentialet sig aktivt tilbage i dendritterne med ringe eller intet fald i amplitude [60] [61] . I pyramidale neuroner trænger bAP ikke kun ind i apikale dendritter, men endda ind i radialt skrånende og basale dendritter, men de kan svækkes og allerede passivt forplante sig i det apikale bundt. Og næsten helt passivt prolifererer bAP i Purkinje-celler [62] .
Derfor er distributionsgraden af bAP ikke den samme og varierer afhængigt af typen af neuron, hvilket også i høj grad bestemmer forskellen i den elektriske og beregningsmæssige aktivitet af disse neuroner. Da aktiv potentiel tilbageudbredelse i dendritter forstærkes af spændingsafhængige Na + -kanaler, er den neuronspecifikke forskel i tætheden af dendritiske Na + -kanaler en af årsagerne til en sådan variabilitet i bAP [35] . Især eksperimenter og simuleringer viste utvetydigt, at bAP-amplituden falder signifikant efter blokering af dendritiske Na + -kanaler med TTX i de neuroner, der har den samme tæthed af dendritiske og somatiske Na + -kanaler [63] . Hvorimod i neuroner med en lav tæthed af dendritiske Na + -kanaler, som i Purkinje-celler i cerebellum, er amplituden af bAP den samme både i nærvær og i fravær af en TTX- blokker . [57] [64] .
En anden faktor, der påvirker graden af distribution af bAP i dendritter, er morfologien og forgreningen af dendritiske træer af forskellige typer neuroner [65] . Især kan tilbagepropagation af aktionspotentialer i hippocampale pyramidale neuroner stoppe ved det dendritiske forgreningspunkt og undlade at inducere calciumelektrogenese [64] (se detaljer nedenfor).
Derudover har det somatiske aktionspotentiale en væsentlig indflydelse på distributionsområdet for bAP, da jo bredere det er, jo mindre falmer det under udbredelsen i det dendritiske træ. På trods af det faktum, at en af rollerne for bAP er at initiere dendritiske frigivelse af neurotransmitteren , er det ikke overraskende, at tilbageudbredelse i det dendritiske træ af dopamin substantia nigra neuroner ( midthjerne ) er den mest effektive, da disse celler er karakteriseret ved bredeste somatiske potentiale blandt alle andre neuroner, hvor bAP er blevet fikseret, og som derfor tillader pålidelig og hurtig frigivelse af dopamin. Den samme rolle spiller bAP i lugteløgets mitralceller, hvor somatiske aktionspotentialer også er meget bredere end i andre kendte neuroner [66] .
En vigtig faktor i den effektive udbredelse eller udryddelse af bAP er også dendritiske træers passive elektriske egenskaber. For eksempel kan et fald i effektiv membranresistens på grund af en stigning i synaptisk aktivitet føre til et gradvist, omend moderat, fald i amplituden af tilbagepropageringsaktionspotentialet [67] . Derudover kan inhiberende neuroner også signifikant svække bAP og endda undertrykke calciumelektrogenese [68] .
Ligesom AP'er i de apikale dendritter af pyramidale neuroner i det 5. lag af cortex er forbundet med signifikant dendritisk Ca 2+ elektrogenese , blev det også fundet, at backpropagation AP'er aktiverer spændingsstyrede calciumkanaler og derved forårsager udvidelsen af den dendritiske spike. Desuden øger denne calciumelektrogenese under burst-firing også amplituden af backpropagation-aktionspotentialer . Dendritiske indgange af Ca 2+ under bAP er blevet fundet i flere typer neuroner, herunder hippocampus CA1 [69] [70] , neokortikale [28] og andre centrale neuroner [2] [71] .
Selvom tilbageudbredelsen af et aktionspotentiale i de fleste neuroner falder betydeligt med afstanden fra somaen , har nyere undersøgelser af de basale dendritter af lag 5 pyramidale neuroner vist, at højfrekvente udbrud af aktionspotentialer kan forplante sig til fjerne basale dendritter, hvilket forårsager regenerativ aktivering af spændingsstyrede Ca 2+ kanaler . , hvilket fører til generering af dendritiske Ca 2+ spidser [72] .
Aktionspotentiale tilbagepropagation kan også interagere med synaptiske potentialer. Konduktansen, der kræves for at generere et aktionspotentiale, er stor og genererer derfor et signifikant fald i membranmodstanden, som er mest lokaliseret i axonen og soma. En sådan shunting reducerer membrantidskonstanten betydeligt i disse områder af neuronen, og dræner ladningen fra membranens elektriske kapacitans. På denne måde er aktionspotentialer i stand til at reducere amplituden af excitatoriske og hæmmende postsynaptiske potentialer og derved tilvejebringe en mekanisme til at afslutte integrationen, der finder sted i dendritterne. I lag 5 neokortikale pyramidale neuroner kan somatiske EPSP'er genereret af basale inputimpulser dæmpes med op til 80% med et enkelt aktionspotentiale. På den anden side er de mere fjerne inputimpulser fra de apikale dendritter mindre shuntede, da de er meget længere væk fra den ændring i konduktans, der opstod under aktionspotentialet [73] .
Den feedback , der opstår gennem en sådan aktionspotential-backpropagation, er ret kompleks og har mange vigtige implikationer for dendritisk funktion såvel som for synaptisk plasticitet . For eksempel er en enkelt bAP i stand til at aktivere svage dendritiske spændingsafhængige strømme, som igen strømmer tilbage mod det indledende segment af genereringen af et aktionspotentiale i axonet, hvilket ofte resulterer i generering af et yderligere aktionspotentiale. Som et resultat af interaktion med dendritter kan somatisk AP således føre til generering af jævne udbrud af potentialer (se næste underafsnit) [40] [74] .
Også bAP kan tjene som en associativ forbindelse mellem præsynaptisk excitation og postsynaptisk aktivitet af en neuron, hvilket fører til styrkelse/svækkelse af individuelle synaptiske kontakter mellem neuroner. For eksempel afhænger NMDA-receptoraktiveringsafhængige ændringer i synaptisk styrke direkte af det omvendte somatiske potentiale: bAP dæmper spændingsafhængig Mg 2+ -blokering af NMDA-receptorer, hvilket fører til en stigning i Ca 2+ -indgang gennem receptoraktiverede kanaler og, som følge heraf til en ændring i synaptisk styrke på dendritterne. Symptomatisk i denne henseende er, at cerebellære Purkinje-celler , som mangler AP-backpropagation, også mangler funktionelle NMDA-receptorer [75] .
En anden konsekvens af penetrationen af bAP i det dendritiske træ er en stigning i den intracellulære koncentration af dendritisk calcium [Ca 2+ ] som følge af aktiveringen af spændingsstyrede Ca 2+ kanaler [76] . Denne stigning i [Ca2 + ] korrelerer lineært med den gennemsnitlige somatiske AP-udledningshastighed i neokortikale pyramidale celler. Det er også blevet fundet, at bAP'er effektivt formerer sig til dendritiske rygsøjler, hvilket fører til en stigning i intracellulær [Ca2 + ] [77] . Ud over rollen som Ca 2+ i synaptisk plasticitet (se Dendritisk plasticitet for flere detaljer ), påvirker en stigning i intracellulær calciumkoncentration også synaptisk integration gennem undertrykkelse af NMDA-receptormedierede responser eller gennem aktivering af dendritiske K + -konduktiviteter, som kan shunte en del af det dendritiske træ [78] .
Omvendt kan bAP'er midlertidigt afbryde synaptisk integration på grund af en tilbagevenden af det dendritiske membranpotentiale til sin oprindelige position eller på grund af fiksering af excitatoriske synaptiske konduktanser tæt på deres reversionspotentiale. I neuroner uden bAP, eller hvor bAP ikke er i stand til succesfuldt at forplante sig til fjerne dendritter, kan lokale dendritiske spidser, der forekommer i disse dendritiske regioner, generere og opretholde synaptisk integration, som så endog vil påvirke det somatiske aktionspotentiale omvendt [33] .
Generelt supplerer og ændrer eksistensen af aktionspotentialer for tilbagepropagation betydeligt og ændrer den klassiske forståelse af neuronen. Selvom axonens rolle som stedet for den endelige integration af inputsignaler er bevaret, har den nu ikke kun en envejsindflydelse på andre neuroner, men også på dens egen neuron, hvilket korrigerer dens aktivitet. Samtidig kan axonet, takket være bAP, påvirke de integrative processer i dendritter og til gengæld blive bestemt af dem og ændre det endelige neurale signal i overensstemmelse hermed. Som en konsekvens sker der en unik interaktion i CNS mellem excitatoriske og hæmmende neuroner. Da de fleste hæmmende synapser danner kontakter tættere på somaen, og nogle endda på det allerførste segment af axonet, giver dette dem mulighed for mest effektivt og præcist at undertrykke al den integrerende aktivitet af neuronen, undtagen signalering af informationen integreret af den. Den nylige opdagelse af, at den neuronale transkriptionsfaktor regulerende aktivitet NPAS4 (Neuronal Per Arnt Sim domæneprotein 4) er i stand til at øge antallet af hæmmende synapser i somaen og reducere deres antal i dendritter under adfærdsmæssig aktivitet, bekræfter, at undertrykkelsen af somatisk bAP, selvom det tillader ikke dendritter effektivt at påvirke andre neuroner, men det tillader dannelsen af dendritisk plasticitet [79] . Da selektiv hæmning af det somatiske omvendte potentiale og svækkelse af hæmningen af det dendritiske segment vil føre til en synaptisk styrkelse af disse dendritter. Derudover sikrer soma-hæmning pålidelig og integreret integration af input synaptisk information i dendritter, som ikke vil blive undertrykt af bAP og med succes potentiere et givet dendritisk segment eller gren. Derfor vil flere præcist rettede synaptiske impulser være tilstrækkelige for den næste generation af et holistisk neuronalt handlingspotentiale i axonet [80] .
Så tilbageudbredelsen af det somatiske aktionspotentiale har mange fundamentale konsekvenser for både dendritterne og neuronen som helhed, da enkelte neuroner, der har så komplekse interne feedback-mekanismer, ikke længere kan betragtes som en åben loop ( da: open-loop) ) [70 ] [81] . Som følge heraf kan begrebet "feedback" fra neurale netværk overføres til én neuron, hvilket giver det til hvert element i netværket [82] [83] .
| Tilbagepropagerende handlingspotentiale [40] |
|---|
På trods af åbningen af Ca 2+ spidser er problemet stadig, hvordan fjerne synaptiske impulser kan overvinde tærsklen for at generere sådanne spidser, da selv en impuls påført direkte på det dendritiske bundt har ringe effekt på det apikale Ca 2+ initiale segment [84] . Et vigtigt skridt i løsningen af dette problem blev taget med opdagelsen af, at Na + og Ca 2+ initiale segmenter i pyramidecellerne i lag 5 af cortex er i stand til at påvirke hinanden gennem den apikale dendrit, som er besat med Na + spænding- gatede kanaler, der er i stand til at understøtte signaludbredelse [32] Dette betød, at selvom små (undertærskel) signaler kun yder et lille bidrag til deres initiale segment, når de når den lokale tærskel, så signaleres dette hurtigt til et andet initialsegment. Det er helt naturligt, at muligheden opstår for fremkomsten af associative relationer selv inden for en enkelt (pyramideformet) neuron, på grund af hvilken aktiviteten af en region af cellen kan sænke tærsklen for at starte aktivitet i en anden region [50] .
Samtidig sammenfald af fjerne indkommende synaptiske impulser i dendritter med et akson-backpropagation-aktionspotentiale inden for det passende tidsinterval (20-30 ms) reducerer tærsklen for generering af en dendritisk Ca 2+ spike og kan som et resultat føre til generering af en udbrud af flere aktionspotentialer i somaen [24] [33] . For et sådant sammenfald af potentialerne for somaen og dendritten blev der skabt et separat udtryk - " Backpropagation - activated Ca 2+ spike fireing , BAC fireing ) [24] .
Grundlaget for genereringen af aktionspotentialeudbrud er det faktum, at en dendritisk Ca 2+ spike kan forårsage nok depolarisering i den aksonale initiale zone til at passere excitationstærsklen, hvilket resulterer i komplekse dendritiske potentialer. Til gengæld reducerer tilbagepropageringsaktionspotentialer signifikant tærsklen for at generere denne dendritiske Ca 2+ spike. Som en konsekvens af disse hændelser genereres et udbrud af aksonale aktionspotentialer, som transmitteres tilbage til den dendritiske gren [24] .
Så efter kombinationen af bAP og subthreshold EPSP vil den endelige form af den neurale impuls bestå af 1) det første axonpotentiale og 2) det andet og tredje AP forbundet med dendritiske pigge. En sådan kompleks mekanisme karakteriserer "BAC-firing", hvis behov for tidsmæssig synkronisering svarer til den samme tidsmæssige nøjagtighed af STDP-plasticitet ved fjerne synapser.
Et andet karakteristisk træk ved "BAC-firing" er, at det kan blokeres ved præcist synkroniseret aktivering af en neuron-dirigeret hæmmende inputpuls, der varer ~400 ms. Dette betyder, at inhibering kan bruges i cortex både til at kontrollere forbindelser mellem nærliggende og fjerne spidsgenereringszoner og til at undertrykke sprængende udladninger forbundet med "BAC-fyring" [68] .
I modsætning til et konventionelt neuralt netværk gør den unikke struktur af lag 5 pyramidale cortex neuron dets individuelle enheder til at behandle to strømme af information separat og derefter kombinere dem ved kun at bruge de indre egenskaber af cellen, hvilket reducerer belastningen på kompleksiteten af neuronen netværk. Derfor, som en konsekvens af den specielle form og retningsbestemmelse af lag 5 pyramidale neuroner, kombineret med den unikke organisering af cortex, er BAC affyringsmekanismen ideel til at forbinde feed-forward og feedback corticale baner inden for få millisekunder. en neuron, der er en kombination af stigende ("bottom-up") sensorisk information med faldende ("top-down") associative signaler [85] .
I betragtning af den lignende kompleksitet af pyramidale neuroner og det unikke ved deres dendritter, antog Matthew Larkum , der opdagede "BAC-firing" og en række andre nøgleegenskaber ved dendritter, at for eksistensen i hjernebarken at forbinde eksterne data om verden med dens interne repræsentationer behøver ikke nødvendigvis besværlige neurale netværk og deres komplekse mekanismer for selvorganisering - dette kan implementeres på celleniveau og gennem intracellulære mekanismer [34] [85] . Dette gør det muligt for cortex at udføre de samme operationer, men med uforlignelig mere kraftfuld parallel computing end kunstige neurale netværk og deres modstykker.
I cortex kommer somatiske og proksimale input til lag 5 pyramidale neuroner fra opstigende, specifikke sensoriske områder, mens de fjerne apikale dendritter af disse celler modtager faldende information enten fra andre sensoriske centre eller fra de højere lag af cortex, især opmærksomheden centre. På den anden side er BAC-affyringsmekanismen forbundet med en separat, ny type neural kode – den såkaldte. "burst-timing-kode", som adskiller sig fra klassiske neurale koder ("rate-kode" og "spike-timing-kode") [86] . Da inputsignalerne til soma og dendritter af det pyramidale neuron L5 stammer fra forskellige regioner af cortex, gør "burst-timing-koden" det muligt at identificere sammenfaldet af disse stigende og faldende signaler og signalere det til nedstrøms postsynaptiske neuroner.
Baseret på disse fakta postulerer Larcum-modellen , at information, der kommer fra omverdenen, gennem en direkte forbindelse (feed-forward), kommer ind i de pyramidale neuroner i cortex for at indstille basisfrekvensen for adhæsive udledninger (affyring), som derefter begynder at interagere gennem feedback (feedback) med information af intern, neural oprindelse, som kommer ind i disse neuroners dendritter og radikalt ændrer neurons klæbeudladninger. Feedback i henhold til dette skema tjener som en "forudsigelse" af cortex om en rigtig pyramidale neuron (eller mikrosøjler af pyramidale neuroner) kan og bør generere klæbende udledninger [85] .
Derfor kan den associative funktion af cortex (associere eksterne data med det indre billede af verden) teoretisk opnås uden behov for komplekse kredsløb, ved hjælp af et enkelt, todimensionelt lag af pyramidale neuroner arrangeret lodret i en linje. På denne måde kan det klassiske neurale problem med homunculus , en separat mekanisme eller struktur, der overvåger neural information, forbinder og forstår den, også løses . Ifølge Larcums model har neuroner, der bedst matcher forudsigende feedbacks, større indflydelse på andre dele af hjernen på grund af en stigning i deres spidser eller udbrud. Til gengæld vil deres aktivitet gennem feedforward påvirke den yderligere forbedring af den forudsigelige kraft af tilbagekoblinger osv. På den anden side kan tidsafhængigheden, der er iboende i "BAC-firing" være en af nøglemekanismerne til at øge input- impulssynkroniseringen og tjene til at øge synkroniciteten af deres udgangssignaler af neuroner [34] .
| Calciumspids aktiveret af tilbageudbredelsespotentiale (BAC-fyring) [40] |
|---|
Opdagelsen af, at dendritter kan generere pigge, rejser et vigtigt problem – hvordan integrerer dendritter synaptiske impulser: hvis der kan genereres pigge i dendritter, vil det dendritiske træs integrative kraft være minimal, da mange rumlige og tidsmæssige interaktioner, inklusive excitationer og hæmninger, vil blive opvejet af genereringen af dendritiske impulser, spike som reaktion på flere EPSP'er (excitatory postsynaptic potential ). En af løsningerne blev foreslået tilbage i 1959 af den fremtrædende amerikanske neurofysiolog Rafael Lorente de Nó , som foreslog [87] - hvilket i dag bekræftes af mange eksperimentelle data [24] [88] - at et fald i ledningsevnen af dendritiske pigge kan spiller en vigtig rolle i dendritisk integration i CNS . På grund af denne idé kan der dannes pigge i dendritterne, men de vil ikke forplante sig sikkert til somaen. Deres hovedeffekt vil være at øge depolariseringen forbundet med en given synaptisk impuls, men ikke nødvendigvis at generere et aksonalt aktionspotentiale [89] . En af hovedfunktionerne af en sådan spids ville være at forstærke synaptiske potentialer og derved øge sandsynligheden for, at kombinationen af synapser, der producerede den faktiske dendritiske spids, til sidst ville resultere i det endelige output fra neuronen via generering af et aktionspotentiale i axon. I et sådant tilfælde vil den yderligere somatiske depolarisering, der er forbundet med den dendritiske spids, drive membranpotentialet over tærsklen for at generere et somatisk-aksonalt aktionspotentiale [90] .