Phosphofructokinase-2

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 24. december 2019; verifikation kræver 1 redigering .
6-phosphofructo-2-kinase

Phosphofructokinase-2: Kinasedomænet er vist i turkis, og phosphatasedomænet er vist med grønt.
Identifikatorer
Kode KF 2.7.1.105
CAS nummer 78689-77-7
Enzymdatabaser
IntEnz IntEnz visning
BRENDA BRENDA indgang
ExPASy NiceZyme udsigt
MetaCyc metabolisk vej
KEGG KEGG indgang
PRIAM profil
FBF strukturer RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gen-ontologi AmiGO  • EGO
Søg
PMC artikler
PubMed artikler
NCBI NCBI proteiner
CAS 78689-77-7

Phosphofructokinase-2 ( FFK-2 ) eller fructose-2,6-bisphosphatase ( FBF-2 ) er et bifunktionelt enzym , der regulerer processerne af glykolyse og gluconeogenese i den menneskelige krop. Dette protein er en dimer, hvor hver monomer, afhængigt af eksterne forhold, kan fungere som enten en kinase eller en fosfatase . Reguleres af glukagon og insulin [1] .

Struktur

Hver monomer af et givet protein er opdelt i to funktionelle domæner . Kinasedomænet er placeret i N-terminalen [2] . Den består af et seks-strenget beta-ark , som har fem parallelle strenge og en anti-parallel streng omgivet af seks alfa-helixer [3] . Dette domæne indeholder en nukleotid -  bindende fold ved C-terminalen af ​​den første β-streng [4] , som kombinerer den med adenylatkinasestrukturen.

Fosfatasedomænet er placeret i C-terminalen [5] . Det ligner proteiner fra andre familier, såsom phosphoglyceratmutaser og sure phosphataser [6] Dette domæne har en blandet α/β-struktur, hvori der er et seksstrenget centralt β-ark og et yderligere α-spiralformet subdomæne, formentlig dækker det aktive sted af molekylets enzym [3] . Endelig modulerer den N-terminale region aktiviteterne af phosphofructokinase-2 og fructose-2,6-bisphosphatase og stabiliserer den dimere form af enzymet [6] [7] .

Virkningsmekanisme

Når glucoseniveauet er lavt, frigives glukagon til blodbanen, hvilket aktiverer signalkaskaden af ​​den cAMP-afhængige vej . I leveren phosphorylerer proteinkinase A Ser -32 af dette bifunktionelle enzym (men dette forekommer ikke i skeletmuskulaturen), hvilket forårsager et fald i kinaseaktivitet og stimulerer fosfataseaktivitet [8] . Som følge heraf er der et fald i niveauet af fructose-2,6-bisphosphat , som normalt stimulerer aktiviteten af ​​phosphofructokinase-1 , hvilket fører til en svækkelse af glykolyse og stimulering af gluconeogenese [9] .

Når glukosekoncentrationen stiger, stiger niveauet af fructose-6-phosphat også . Fructose-6-phosphat stimulerer phosphoprotein phosphatase-1 , som dephosphorylerer phosphofructokinase-2. Som et resultat aktiveres dets kinasedomæne, hvilket katalyserer dannelsen af ​​Fr-2,6-P . Glykolyse stimuleres og glukoneogenese undertrykkes.

Forordning

Allosterisk regulering af FFK-2/FBF-2 ligner den af ​​FFK-1 [10] . Et højt niveau af AMP eller uorganisk fosfat betyder, at cellen mangler energi: sådanne forhold stimulerer FFK-2. På den anden side betyder en høj koncentration af phosphoenolpyruvat (PEP) og citrat , at der er mange forstadier til ATP-biosyntese i cellen, som hæmmer FFK-2. I modsætning til FFK-1 afhænger aktiviteten af ​​FFK-2 ikke af koncentrationen af ​​ATP.

Glucagon hæmmer enzymets kinaseaktivitet ved at aktivere proteinkinase A, som phosphorylerer enzymet, reducerer kinaseaktiviteten og stimulerer phosphataseaktiviteten; gennem proteinkinase A og FFK-2/FBF-2 reducerer glucagon niveauet af fructose-2,6-bisphosphat, hvilket fører til undertrykkelse af glykolyse. Insulin aktiverer den omvendte proces ved at aktivere proteinphosphatase, som dephosphorylerer FFK-2/FBF-2, reducerer dets fosfatase og øger kinaseaktiviteten; som følge heraf stiger koncentrationen af ​​fructose-2,6-bisphosphatat, hvilket aktiverer glykolyse.

Isoenzymer

Til dato er der fundet fem isoenzymer i pattedyr , nogle af dem er dannet som et resultat af transskription af individuelle gener, og nogle som et resultat af alternativ splejsning [11] [12] [13] . Alle isoenzymer er radikalt forskellige i deres regulering: reguleringsmåden beskrevet ovenfor er beskrevet for den mest undersøgte hepatiske isoform [3] .

Humane gener, der koder for proteiner med phosphofructokinase-2-aktivitet omfatter:

Betydning for medicin

Hos europæere har mutationer i Pfkfb2 -genet , som koder for FFK-2/FBF-2-proteinet, vist sig at være forbundet med disposition for skizofreni [14] . Desuden blev det fundet, at reguleringen af ​​FFK-2-aktivitet er forbundet med hjertets arbejde og den mekanisme, der forhindrer udviklingen af ​​hypoxi [15] .

Noter

  1. ↑ Nelson, Cox, 2014 , s. 143-146.
  2. ↑ Kurland I. , Chapman B. , Lee YH , Pilkis S. Evolutionær omstrukturering af det aktive phosphofructokinase-sted: ARG-104 stabiliserer ikke overgangstilstanden i 6-phosphofructo-2-kinase.  (engelsk)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation. - 1995. - Bd. 213, nr. 2 . - s. 663-672. - doi : 10.1006/bbrc.1995.2183 . — PMID 7646523 .
  3. ↑ 1 2 3 Hasemann CA , Istvan ES , Uyeda K. , Deisenhofer J. Krystalstrukturen af ​​det bifunktionelle enzym 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase afslører distinkte domænehomologier.  (engelsk)  // Structure (London, England: 1993). - 1996. - Bd. 4, nr. 9 . - S. 1017-1029. — PMID 8805587 .
  4. ↑ Walker JE , Saraste M. , Runswick MJ , Gay NJ Fjernt beslægtede sekvenser i alfa- og beta-underenhederne af ATP-syntase, myosin, kinaser og andre ATP-krævende enzymer og en fælles nukleotidbindingsfold.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 1982. - Bd. 1, nr. 8 . - P. 945-951. — PMID 6329717 .
  5. ↑ Li L. , Lin K. , Pilkis J. , Correia JJ , Pilkis SJ Hepatisk 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase. Rollen af ​​basiske rester af overfladeloop i substratbinding til fructose-2,6-bisphosphatase-domænet.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1992. - Bd. 267, nr. 30 . - P. 21588-21594. — PMID 1328239 .
  6. ↑ 12 Stryer , Lubert; Berg, Jeremy Mark; Tymoczko, John L. Balancen mellem glykolyse og glukoneogenese i leveren er følsom over for blodglukosekoncentration // Biokemi (løsblade)  (neopr.) . —San Francisco: W.H. Freeman, 2008. - S. 466-467. - ISBN 1-4292-3502-0 .
  7. ↑ Tominaga N. , Minami Y. , Sakakibara R. , Uyeda K. Betydningen af ​​aminoterminalen af ​​rottetestis fructose-6-phosphate, 2-kinase:fructose-2,6-bisphosphatase.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1993. - Bd. 268, nr. 21 . - P. 15951-15957. — PMID 8393455 .
  8. ↑ Kurland IJ , el-Maghrabi MR , Correia JJ , Pilkis SJ Rottelever 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase. Egenskaber af phospho- og dephospho-former og af to mutanter, hvor Ser32 er blevet ændret ved sted-dirigeret mutagenese.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1992. - Bd. 267, nr. 7 . - P. 4416-4423. — PMID 1339450 .
  9. ↑ Pilkis SJ , Claus TH , Kurland IJ , Lange AJ 6-Phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase: a metabolic signaling enzyme.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af biokemi. - 1995. - Bd. 64. - S. 799-835. - doi : 10.1146/annurev.bi.64.070195.004055 . — PMID 7574501 .
  10. ↑ Van Schaftingen E., Hers HG Phosphofructokinase 2: enzymet, der danner fructose 2,6-bisphosphat fra fructose 6-phosphat og ATP   // Biochem . Biofys. Res. commun. : journal. - 1981. - August ( bind 101 , nr. 3 ). - S. 1078-1084 . - doi : 10.1016/0006-291X(81)91859-3 . — PMID 6458291 .
  11. ↑ Darville MI , Crepin KM , Hue L. , Rousseau GG 5'-flankerende sekvens og struktur af et gen, der koder for rotte-6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1989. - Bd. 86, nr. 17 . - P. 6543-6547. — PMID 2549541 .
  12. ↑ Tsuchiya Y. , Uyeda K. Bovint hjertefructose 6-P,2-kinase:fructose 2,6-bisphosphatase mRNA og genstruktur.  (engelsk)  // Arkiv for biokemi og biofysik. - 1994. - Bd. 310, nr. 2 . - S. 467-474. — PMID 8179334 .
  13. ↑ Sakata J. , Abe Y. , Uyeda K. Molekylær kloning af DNA'et og ekspression og karakterisering af rottetestes fructose-6-phosphate,2-kinase:fructose-2,6-bisphosphatase.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1991. - Bd. 266, nr. 24 . - P. 15764-15770. — PMID 1651918 .
  14. ↑ Stone WS , Faraone SV , Su J. , Tarbox SI , Van Eerdewegh P. , Tsuang MT Beviser for kobling mellem regulatoriske enzymer i glykolyse og skizofreni i en multipleks prøve.  (engelsk)  // Amerikansk tidsskrift for medicinsk genetik. Del B, Neuropsykiatrisk genetik: den officielle publikation af International Society of Psychiatric Genetics. - 2004. - Bd. 127B, nr. 1 . - S. 5-10. - doi : 10.1002/ajmg.b.20132 . — PMID 15108172 .
  15. ↑ Wang Q. , Donthi RV , Wang J. , Lange AJ , Watson LJ , Jones SP , Epstein PN Cardiac phosphatase-deficient 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase øger glykolyse, og myocytresistens, hypertrofi til hypoxi.  (engelsk)  // American journal of physiology. Hjerte- og kredsløbsfysiologi. - 2008. - Bd. 294, nr. 6 . - P. 2889-2897. - doi : 10.1152/ajpheart.91501.2007 . — PMID 18456722 .

Litteratur

 Enzymer
Aktivitet
Regulering
Klassifikation
Typer