Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1

Ubiquitin-carboxy-terminal hydrolase L1 ( EC-kode 3.1.2.15 , ubiquitin-C-terminal hydrolase , UCH-L1 ) er et deubiquitinerende enzym .

Funktion

UCH-L1 er medlem af en familie af gener, hvis produkter hydrolyserer små C-terminale ubiquitinaddukter for at danne ubiquitinmonomeren . Ekspression af UCH-L1 er meget specifik for neuroner og celler i det diffuse neuroendokrine system og deres tumorer. Det er bredt til stede i alle neuroner (der udgør 1-2% af det samlede hjerneprotein), og udtrykkes specifikt i neuroner og testikler / æggestokke [1] [2] .

Den katalytiske triade af UCH-L1 indeholder cystein i position 90, aspartat i position 176 og histidin i position 161, som er ansvarlige for dets hydrolaseaktivitet [ 3] .

Relevans for neurodegenerative lidelser

En punktmutation (I93M) i genet, der koder for dette protein, menes at være årsagen til Parkinsons sygdom i en tysk familie, selvom dette fund er kontroversielt, da der ikke er fundet andre patienter med Parkinsons sygdom med denne mutation [4] [5] .

Derudover har en (S18Y) polymorfi i dette gen vist sig at være forbundet med en reduceret risiko for Parkinsons sygdom [6] . Især har denne polymorfi vist sig at have antioxidantaktivitet [7] .

En anden potentielt beskyttende funktion af UCH-L1 er dens evne til at stabilisere monoubiquitin , en vigtig komponent i ubiquitin-proteasomsystemet . Det menes, at ved at stabilisere ubiquitinmonomerer og derved forhindre deres nedbrydning, øger UCH-L1 den tilgængelige pulje af ubiquitin, der skal mærkes på proteiner bestemt til proteasomnedbrydning [8] .

Genet er også forbundet med Alzheimers sygdom og er påkrævet for normal synaptisk og kognitiv funktion [9] . Tab af UCH-L1 øger pancreas beta-cellers modtagelighed for programmeret celledød , hvilket indikerer, at dette protein spiller en beskyttende rolle i neuroendokrine celler og illustrerer sammenhængen mellem diabetes og neurodegenerative sygdomme [10] .

Patienter med tidlig neurodegeneration, som havde en forårsagende mutation i UCH-L1-genet (specifikt i det ubiquitin-bindende domæne, E7A) udviser blindhed , cerebellar ataksi, nystagmus , rygsøjle-dysfunktion og øvre motorneuron-dysfunktion [11] .

Ektopisk udtryk

Selvom ekspressionen af ​​UCH-L1-proteinet er specifik for neuroner og testikel-/ovarievæv, har det vist sig at blive udtrykt i visse lungetumorcellelinjer [12] . Denne unormale ekspression af UCH-L1 har været impliceret i kræftdannelse og har ført til betegnelsen af ​​UCH-L1 som et onkogen [13] . Derudover er der bevis for, at UCH-L1 kan spille en rolle i patogenesen af ​​membranøs glomerulonephritis, da de novo ekspression af UCH-L1 i podocytter er blevet observeret i PHN, en rottemodel af humant mGN [14] . Denne UCH-L1-ekspression menes at forårsage i det mindste delvis podocythypertrofi [15] .

Proteinstruktur

Human UCH-L1 og det nært beslægtede protein UCHL3 har en af ​​de mest komplekse knudestrukturer , der nogensinde er fundet i et protein, med fem knudekrydsninger. Det antages, at strukturen af ​​noden kan øge proteinets modstand mod nedbrydning i proteasomet [16] [17] .

Konformationen af ​​UCH-L1-proteinet kan også være et vigtigt tegn på neurobeskyttelse eller patologi. For eksempel har UCH-L1- dimeren vist sig at udvise potentielt patogen ligaseaktivitet og kan føre til den førnævnte stigning i α-synuclein-aggregering [18] . S18Y UCH-L1 polymorfi har vist sig at være mindre tilbøjelig til dimerisering [8] .

Interaktioner

Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 har vist sig at interagere med underenhed 5 af den konstitutive fotomorfogene homolog COP9 [19] .

UCH-L1 har også vist sig at interagere med α-synuclein , et andet protein involveret i patologien af ​​Parkinsons sygdom . Denne aktivitet rapporteres at være resultatet af dens ubiquitilliligase-aktivitet, som kan være forbundet med en patogen I93M-mutation i genet [18] .

For nylig har UCH-L1 vist sig at interagere med E3-ligasen, parkin . Parkin har vist sig at binde og ubiquitinylere UCH-L1, hvilket fremmer lysosomal nedbrydning af UCH-L1 [20] .

Se også

• Ubiquitin carboxyterminal esterase L3  - UCHL3 gen
• Alfa synuklein
• Parkinsons sygdom
• Proteasom

Noter

1. ↑ "Isolering af PGP 9.5, et nyt humant neuronspecifikt protein detekteret ved højopløsnings todimensionel elektroforese". Journal of Neurochemistry . 40 (6): 1542-7. Jun 1983. doi : 10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x . PMID  6343558 .
2. ↑ Entrez-gen: UCHL1 ubiquitin-carboxyl-terminal esterase L1 (ubiquitin-thioesterase) . (ubestemt)
3. ↑ "Strukturelt grundlag for konformationel plasticitet af Parkinsons sygdom-associeret ubiquitinhydrolase UCH-L1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 103 (12): 4675-80. Mar 2006. doi : 10.1073/pnas.0510403103 . PMID  16537382 .
4. ↑ "Ubiquitin-vejen i Parkinsons sygdom". natur . 395 (6701): 451-2. okt 1998. DOI : 10.1038/26652 . PMID  9774100 .
5. ↑ "Ile93Met-mutationen i ubiquitin-carboxy-terminal-hydrolase-L1-genet er ikke observeret i europæiske tilfælde med familiær Parkinsons sygdom". Neurovidenskabsbreve . 270 (1): 1-4. Jul 1999. doi : 10.1016/ s0304-3940 (99)00465-6 . PMID  10454131 .
6. ↑ "ACT og UCH-L1 polymorfismer i Parkinsons sygdom og debutalder". Bevægelsesforstyrrelser . 17 (4): 767-71. Jul 2002. DOI : 10.1002/mds.10179 . PMID  12210873 .
7. ↑ "Den S18Y polymorfe variant af UCH-L1 giver en antioxidantfunktion til neuronale celler". Human Molekylær Genetik . 17 (14): 2160-71. Jul 2008. doi : 10.1093/hmg/ ddn115 . PMID 18411255 . 
8. ↑ 1 2 "Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 binder til og stabiliserer monoubiquitin i neuron". Human Molekylær Genetik . 12 (16): 1945-58. Aug 2003. DOI : 10.1093/hmg/ddg211 . PMID  12913066 .
9. ↑ "Ubiquitin hydrolase Uch-L1 redder beta-amyloid-inducerede fald i synaptisk funktion og kontekstuel hukommelse". celle . 126 (4): 775-88. Aug 2006. DOI : 10.1016/j.cell.2006.06.046 . PMID  16923396 .
10. ↑ "Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 er nødvendig for bugspytkirtelbeta-celleoverlevelse og funktion under lipotoksiske tilstande". Diabetologi . 55 (1): 128-40. Jan 2012. doi : 10.1007/s00125-011-2323-1 . PMID  22038515 .
11. ↑ "Recessivt tab af funktion af den neuronale ubiquitinhydrolase UCHL1 fører til tidligt indsættende progressiv neurodegeneration". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 110 (9): 3489-94. feb 2013. doi : 10.1073/ pnas.1222732110 . PMID23359680 . _ 
12. ↑ "Opdagelse af inhibitorer, der belyser rollen af ​​UCH-L1-aktivitet i H1299-lungecancercellelinjen". Kemi og biologi . 10 (9): 837-46. Sep 2003. DOI : 10.1016/j.chembiol.2003.08.010 . PMID  14522054 .
13. ↑ "De-ubiquitinase UCH-L1 er et onkogen, der driver udviklingen af ​​lymfom in vivo ved at deregulere PHLPP1 og Akt-signalering". Leukæmi . 24 (9): 1641-55. Sep 2010. doi : 10.1038/ leu.2010.138 . PMID 20574456 . 
14. ↑ "En ny rolle for den neuronale ubiquitin C-terminale hydrolase-L1 (UCH-L1) i podocytprocesdannelse og podocytskade i humane glomerulopatier". Tidsskriftet for patologi . 217 (3): 452-64. feb 2009. doi : 10.1002/ sti.2446 . PMID 18985619 . 
15. ↑ "UCH-L1 inducerer podocythypertrofi ved membranøs nefropati ved proteinakkumulering". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1842 (7): 945-58. Jul 2014. doi : 10.1016/j.bbadis.2014.02.011 . PMID  24583340 .
16. ↑ Peterson. Knuder i proteiner . Videnskabsnyheder (14. oktober 2006). Hentet 11. september 2008. Arkiveret fra originalen 21. april 2008.  (ubestemt)
17. ↑ "Intrikate knuder i proteiner: Funktion og evolution". PLOS Computational Biology . 2 (9): e122. Sep 2006. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020122 . PMID  16978047 .
18. ↑ 1 2 "UCH-L1-genet koder for to modsatrettede enzymatiske aktiviteter, der påvirker alfa-synuclein-nedbrydning og modtagelighed for Parkinsons sygdom" . celle . 111 (2): 209-18. okt 2002. DOI : 10.1016/s0092-8674(02)01012-7 . PMID  12408865 .
19. ↑ "Interaktion og kolokalisering af PGP9.5 med JAB1 og p27(Kip1)". Onkogen . 21 (19): 3003-10. maj 2002. doi : 10.1038/sj.onc.1205390 . PMID  12082530 .
20. ↑ "Parkin-medieret K63-polyubiquitinering retter sig mod ubiquitin C-terminal hydrolase L1 til nedbrydning af autofagi-lysosomsystemet". Cellulær og molekylær livsvidenskab . 72 (9): 1811-24. maj 2015. doi : 10.1007/s00018-014-1781-2 . PMID  25403879 .

Yderligere læsning

• Healy DG, Abou-Sleiman PM, Wood NW (okt 2004). "Genetiske årsager til Parkinsons sygdom: UCHL-1". Celle- og vævsforskning . 318 (1): 189-94. DOI : 10.1007/s00441-004-0917-3 . PMID  15221445 .
• Rasmussen HH, van Damme J, Puype M, Gesser B, Celis JE, Vandekerckhove J (dec. 1992). "Mikrosekvenser af 145 proteiner registreret i den todimensionelle gelproteindatabase for normale humane epidermale keratinocytter." elektroforese . 13 (12): 960-9. DOI : 10.1002/elps.11501301199 . PMID  1286667 .
• Edwards YH, Fox MF, Povey S, Hinks LJ, Thompson RJ, Day IN (okt 1991). "Genet for human neuronspecifik ubiquitin C-terminal hydrolase (UCHL1, PGP9.5) kortlægger kromosom 4p14." Annals of Human Genetics . 55 (Pt 4): 273-8. DOI : 10.1111/j.1469-1809.1991.tb00853.x . PMID  1840236 .
• Honoré B, Rasmussen HH, Vandekerckhove J, Celis JE (Mar 1991). "Neuronalt proteingenprodukt 9.5 (IEF SSP 6104) udtrykkes i dyrkede humane MRC-5-fibroblaster af normal oprindelse og er stærkt nedreguleret i deres SV40-transformerede modstykker." FEBS Breve . 280 (2): 235-40. DOI : 10.1016/0014-5793(91)80300-E . PMID  1849484 .
• Day IN, Hinks LJ, Thompson RJ (juni 1990). "Strukturen af ​​det humane gen, der koder for proteingenprodukt 9.5 (PGP9.5), en neuronspecifik ubiquitin C-terminal hydrolase" . The Biochemical Journal . 268 (2): 521-4. DOI : 10.1042/bj2680521 . PMC  1131465 . PMID2163617  . _
• Day IN, Thompson RJ (januar 1987). "Molekylær kloning af cDNA, der koder for humant PGP 9.5-protein. En ny cytoplasmatisk markør for neuroner og neuroendokrine celler”. FEBS Breve . 210 (2): 157-60. DOI : 10.1016/0014-5793(87)81327-3 . PMID2947814  . _
• Doran JF, Jackson P, Kynoch PA, Thompson RJ (juni 1983). "Isolering af PGP 9.5, et nyt humant neuronspecifikt protein detekteret ved højopløsnings todimensionel elektroforese." Journal of Neurochemistry . 40 (6): 1542-7. DOI : 10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x . PMID  6343558 .
• Onno M, Nakamura T, Mariage-Samson R, Hillova J, Hill M (Mar 1993). "Humant TRE17 onkogen er genereret fra en familie af homologe polymorfe sekvenser ved enkeltbase ændringer." DNA og cellebiologi . 12 (2): 107-18. DOI : 10.1089/dna.1993.12.107 . PMID  8471161 .
• Larsen CN, Price JS, Wilkinson KD (maj 1996). "Substratbinding og katalyse ved ubiquitin C-terminale hydrolaser: identifikation af to rester af aktive steder". biokemi . 35 (21): 6735-44. DOI : 10.1021/bi960099f . PMID  8639624 .
• Bedste CL, Pudney J, Welch WR, Burger N, Hill JA (april 1996). "Lokalisering og karakterisering af hvide blodlegemepopulationer i den menneskelige æggestok gennem menstruationscyklussen og overgangsalderen" . menneskelig reproduktion . 11 (4): 790-7. doi : 10.1093/oxfordjournals.humrep.a019256 . PMID  8671330 .
• D'Andrea V, Malinovsky L, Berni A, Biancari F, Biassoni L, Di Matteo FM, Corbellini L, Falvo L, Santoni F, Spyrou M, De Antoni E (okt 1997). "Immunlokaliseringen af ​​PGP 9.5 i normalt humant nyre- og nyrecellekarcinom". Il Giornale di Chirurgia . 18 (10): 521-4. PMID  9435142 .
• Larsen CN, Krantz BA, Wilkinson KD (mar 1998). "Substratspecificitet af deubiquitinerende enzymer: ubiquitin C-terminale hydrolaser". biokemi . 37 (10): 3358-68. DOI : 10.1021/bi972274d . PMID  9521656 .
• Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E, Harta G, Brownstein MJ, Jonnalagada S, Chernova T, Dehejia A, Lavedan C, Gasser T, Steinbach PJ, Wilkinson KD, Polymeropoulos MH (okt 1998) ). "Ubiquitin-vejen i Parkinsons sygdom". natur . 395 (6701): 451-2. DOI : 10.1038/26652 . PMID  9774100 .
• Wada H, Kito K, Caskey LS, Yeh ET, Kamitani T (okt 1998). "Spaltning af C-terminalen af ​​NEDD8 af UCH-L3". Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation . 251 (3): 688-92. DOI : 10.1006/bbrc.1998.9532 . PMID  9790970 .
• Leroy E, Boyer R, Polymeropoulos MH (dec. 1998). "Intron-exon struktur af ubiquitin c-terminal hydrolase-L1". DNA-forskning . 5 (6): 397-400. DOI : 10.1093/dnares/5.6.397 . PMID  10048490 .
• Lincoln S, Vaughan J, Wood N, Baker M, Adamson J, Gwinn-Hardy K, Lynch T, Hardy J, Farrer M (feb 1999). "Lav frekvens af patogene mutationer i ubiquitin carboxy-terminal hydrolasegenet i familiær Parkinsons sygdom." Neurorapport . 10 (2): 427-9. DOI : 10.1097/00001756-199902050-00040 . PMID  10203348 .
• Harhangi BS, Farrer MJ, Lincoln S, Bonifati V, Meco G, De Michele G, Brice A, Dürr A, Martinez M, Gasser T, Bereznai B, Vaughan JR, Wood NW, Hardy J, Oostra BA, Breteler MM (jul. 1999). "Ile93Met-mutationen i ubiquitin-carboxy-terminal-hydrolase-L1-genet er ikke observeret i europæiske tilfælde med familiær Parkinsons sygdom." Neurovidenskabsbreve . 270 (1): 1-4. DOI : 10.1016/S0304-3940(99)00465-6 . PMID  10454131 .
• Saigoh K, Wang YL, Suh JG, Yamanishi T, Sakai Y, Kiyosawa H, Harada T, Ichihara N, Wakana S, Kikuchi T, Wada K (sep 1999). "Intragen deletion i genet, der koder for ubiquitin-carboxy-terminal hydrolase i gad-mus". Naturgenetik . 23 (1):47-51. DOI : 10.1038/12647 . PMID  10471497 .
• Mellick GD, Silburn PA (okt 2000). "Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1 gen S18Y polymorfisme giver ikke beskyttelse mod idiopatisk Parkinsons sygdom." Neurovidenskabsbreve . 293 (2): 127-30. DOI : 10.1016/S0304-3940(00)01510-X . PMID  11027850 .
• Sharma N, McLean PJ, Kawamata H, Irizarry MC, Hyman BT (okt 2001). "Alfa-synuclein har en ændret konformation og viser en tæt intermolekylær interaktion med ubiquitin i Lewy-legemer." Acta Neuropathologica . 102 (4): 329-34. DOI : 10.1007/s004010100369 . PMID  11603807 .

Links

• MeSH Ubiquitin+Carboxy-Terminal+Hydrolase