Skift af klasser af antistoffer , eller skift af klasser af immunoglobuliner , eller skift af isotyper ( engelsk immunoglobulin class switching ), er processen med at skifte en B-lymfocyt (B-celle) fra syntesen af antistoffer fra en klasse til syntesen af antistoffer fra en anden. klasse, for eksempel fra immunoglobuliner M ( IgM ) for immunglobuliner G ( IgG ). Under klasseskift undergår den konstante del af IGH - locuset , der koder for antistoffets tunge kæde , ændringer, mens den variable region forbliver uændret. Da den variable region af et antistof ikke ændres, forbliver dets antigene specificitet den samme, og antistoffet fortsætter med at genkende den samme epitop .
Inden for IGH -genklyngen er der adskillige gener for konstante antistofdomæner , der udtrykkes i sekvens i kombination med det samme variable domæne . Hos mennesker er generne i IGH -klyngen placeret i sekvensen: Cμ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cα1, Cγ2, Cγ4, Cε, Cα2, og i mus - Cμ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cγ2b, Cγ2a, Cγ2a, Cγ2a, , Ca. Mellem Cγ1 og Ca1 i mennesker er et pseudogen homologt med muse Cε [1] .
Klasseskift forekommer i en moden B-celle efter dens aktivering med deltagelse af et membranbundet antistofmolekyle eller en B- cellereceptor . Som et resultat begynder B-cellen at producere antistoffer af en anden klasse, det vil sige med en anden konstant del af den tunge kæde, men med det samme variable domæne, som blev dannet på grund af V(D)J-rekombination i den umodne B-celle [ 2] .
Naive B-celler producerer antistoffer af IgM- og IgD -klasserne , som svarer til de to første tunge kæde-segmenter i immunoglobulin locus. Når først aktiveret af et antigen, begynder B-celler at proliferere . Hvis deres overflademolekyler CD40 og CD154 [3] eller cytokinreceptorer binder til visse signalmolekyler (med deltagelse af T-hjælpere ), så skifter antistofklasser i B-celler, og de begynder at producere antistoffer af IgG, IgA eller IgE- klasser . På grund af klasseskift udskiller datterceller afledt af én B-celleantistoffer af forskellige isotyper eller undertyper (f.eks. IgG1, IgG2 og andre) [4] .
Processen, der er ansvarlig for at skifte antistofklasser, kaldes klasseskiftrekombination (CSR ). Under CSR fjernes nogle gener fra det tunge kæde-locus af antistoffet, og enderne dannet på stedet for bruddene forbindes, hvilket resulterer i en funktionel region, der koder for et antistof af en anden isotype. Dobbeltstrengsbrud dannet under CSR forekommer i en region af konserverede nukleotidmotiver kaldet switch sites (S-sites). S-plots har sekvenserne G A G C T eller GGGGGT. Skift er forudgået af deres polymerisering (op til 150 gentagelser). I begyndelsen af omskiftningsprocessen konvergerer de polymere S-regioner, og der dannes en løkke, hvori C-generne placeret mellem V-genet og C-genet, som vil blive yderligere udtrykt, falder. Langs kanterne af løkken laves to dobbeltstrengsbrud langs to S steder med deltagelse af forskellige enzymer, blandt hvilke: / apuriniske ( endonukleaser)AP [5] [6] ; de får adgang til DNA gennem forudgående kromatin-remodellering . DNA - fragmentet mellem de to S-regioner fjernes fra kromosomet , som et resultat af hvilket μ- og δ-tungkædens konstante domæne-gener udskæres og erstattes af de tilsvarende γ-, ε- eller α-type tungkædegener. Tværbinding af de frie ender af DNA forekommer under ikke-homolog endesammenføjning , på grund af hvilken det variable domæne-gen er forbundet med genet af den ønskede type tung kæde konstant domæne [7] . Enderne af DNA kan også forbindes uden ikke-homolog endeforbindelse - ved mikrohomolog endeforbindelse [8] . Med undtagelse af IgD og IgM producerer en B-celle kun én klasse af antistoffer på et givet tidspunkt. Selvom klasseskift i de fleste tilfælde er resultatet af omlejring af ét kromosom, forekommer der i 10-20% af tilfældene (afhængigt af klasserne af antistoffer) interkromosomale translokationer mellem homologe kromosomer , hvor sektioner af tungkædegener fra forskellige alleler blandes [ 9] [10] [3] .
Chromatin - ombygning , tilgængelighed af S-regioner til transkriptionsapparatet og AID samt DNA-tværbinding efter S-regionsbrud er indført, er under kontrol af en superforstærker kendt som den 3'-regulatoriske region ( 3'-RR) [11] . I nogle tilfælde kan 3'-RR i sig selv være målrettet af AID, og der indføres dobbeltstrengsbrud i den, hvilket resulterer i deletionen af den tunge kæde-locus. Denne proces er kendt som locus suicide recombination ( LSR ) [12 .
Som regel er skift en irreversibel proces, da unødvendige C-domæne-gener slettes under skiftningsprocessen, dog kendes isolerede undtagelser fra denne regel [3] .
Cytokiner udskilt af T-hjælpere [13] og regulatoriske T-celler spiller den vigtigste rolle i reguleringen af antistofklasseskift . Tabellerne nedenfor giver information om, hvordan forskellige cytokiner påvirker skiftet i syntesen af visse klasser af antistoffer hos mennesker og mus, samt de T-celler, der udskiller disse cytokiner [14] [15] .
| T-celler | Cytokiner | Antistof klasser | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IgG1 | IgG2a | IgG2b | IgG3 | IgG4 | IgE | ||
| T h 2 | IL-4 | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↑ |
| IL-5 | ↑ | ||||||
| T h 1 | IFNy | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↓ |
| Treg | TGFp | ↑ | ↓ | ↑ | |||
| IL-10 [16] | ↑ | ||||||
| T-celler | Cytokiner | Antistof klasser | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IgG1 | IgG2 | IgG3 | IgG4 | IgA | IgE | ||
| T h 2 | IL-4 | ↑ | ↓ | ↑ | ↑ | ||
| IL-5 | ↑ | ||||||
| T h 1 | IFNy | ↓ | ↑ | ↓ | |||
| Treg | TGFp | ↓ | ↑ | ||||
| IL-10 [17] [18] | ↑ | ↑ | |||||
| Antistoffer | |
|---|---|
| Vilkår | |
| Antistof klasser | |
| Lymfocyt adaptivt immunsystem og komplement | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Lymfoid |
| ||||||||
| Lymfocytter | |||||||||
| Stoffer | |||||||||