Immunoglobuliner M

Immunoglobuliner M (IgM)  er en klasse af antistoffer . IgM- molekyler er de tungeste ( molekylvægt 990 kDa [1] ) og de mest komplekst organiserede immunglobuliner. Det frie IgM-molekyle er en pentamer , hvor hver monomer består af to tunge kæder (μ-kæder) og to lette kæder af κ- eller λ-typer. Monomererne er forbundet til en pentamer via disulfidbroer og en J-kæde [2] . Når et antigen kommer ind i kroppen for første gang, er IgM - immunoglobuliner de første, der dannes fra alle antistoffer [3] [4] . Derudover er de de første, der optræder i onto- og fylogenese . Hos mennesker og andre pattedyr syntetiseres IgM af plasmaceller placeret i milten [5] [6] . IgM er mest aktive i antibakteriel immunitet og i en række autoimmune sygdomme [7] .

Studiehistorie

Undersøgelsen af ​​immunoglobuliner M begyndte med en rapport offentliggjort i 1937 om forekomsten i blodet af heste hyperimmuniseret med pneumokokpolysaccharider , antistoffer, der væsentligt oversteg massen af ​​konventionelle kaninimmunoglobuliner G [8] . På grund af deres store størrelse blev de nye antistoffer først kaldt "γ-makroglobuliner", og det senere navn på den nye klasse af antistoffer - IgM - er også forbundet med præfikset makro- . Typisk er IgM- populationer meget heterogene, da de er rettet mod en lang række infektiøse agenser; dette gjorde det vanskeligt at studere deres struktur. Efterfølgende blev der fundet kilder til homogene IgM-antistoffer. Det viste sig, at i nogle tilfælde producerer myelomatoseceller homogent IgM [9] . I 1960'erne blev der udviklet metoder til at inducere udviklingen af ​​immunglobulin-producerende tumorer ( plasmacytomer ) i mus , hvilket gjorde det muligt at opnå homogene populationer af antistoffer af mange klasser, herunder IgM [10] .

Struktur

IgM-molekylet består af fem monomere underenheder placeret radialt, med deres F c -fragmenter rettet mod midten af ​​komplekset, og Fab -fragmenter vender udad. I hver monomer omfatter den tunge kæde (μ-kæde) omkring 576 aminosyrerester (a.a.). Den indeholder et variabelt domæne (VH-domæne) med en længde på omkring 110 a. om. og fire konstante domæner (C-domæner), betegnet henholdsvis C μ 1, C μ 2, C μ 3 og C μ 4, men mangler et hængselområde. Funktionelt er det delvist erstattet af C μ 2 domænet, som indeholder prolinrester i den primære struktur . Der er en antagelse om, at dette domæne blev den evolutionære forløber for hængselregionen af ​​henholdsvis y- og α-kæderne af immunglobulin G og A . Hvert C-domæne består af cirka 110 a. om. og har en haledel på omkring 20 AU lang. om. Ifølge røntgendiffraktionsanalyse giver prolinresterne i C μ 2-domænet Fab - fragmentet den nødvendige fleksibilitet til at påvise antigene determinanter på overfladen af ​​en antigenpræsenterende eller bakteriel celle. Hver μ-kæde er forbundet med fem oligosaccharider knyttet til asparaginrester : en er "syet" til C μ 1-domænet, tre til C μ 3-domænet og en til halen af ​​kæden [11] . Lette kæder er repræsenteret ved λ- eller κ-type, indeholder omkring 220 a. om. og inkludere det variable domæne VL (ca. 110 a. a. ) og det konstante domæne CL (ca. 110 a. a. ) [12] .

Monomererne er forbundet til pentameren via disulfidbroer og en J-kæde, hvormed hver pentamer interagerer med en cysteinrest lokaliseret i monomerens C-terminale region. J-kæden er et lille, surt protein omkring 137 a.u. langt. om. J-kæden forbinder to μ-kæder gennem disulfidbindinger. Imidlertid eksisterer IgM ikke kun i pentamerisk form. Den monomere form af IgM er kendt, som er placeret på overfladen af ​​B-lymfocytter og fungerer som en antigengenkendende receptor , og frit IgM, som er en del af blodplasmaet , findes i form af en pentamer. Membranmonomerer adskiller sig fra de monomerer, der udgør pentameren, ved antallet af aminosyrerester i haledelen af ​​aminosyrekæden [13] [14] .

Selvom den dominerende form for IgM hos mennesker og mus er pentameren, findes IgM i kløede frøer ( Xenopus sp.) overvejende i den hexameriske form [15] [16] og i teleostfisk  i den tetramere form. Den pentameriske form af IgM dominerer også i bruskfisk (f.eks . hajer ) [17] [18] . Årsagen til, at menneskelig og muse-IgM eksisterer i grundformen af ​​en pentamer er ikke klar, da den teoretisk også kan danne en stabil hexamer [19] [20] . Eksperimenter på mus har vist, at de kun kan danne den hexamere form af IgM, hvis interaktionen af ​​μ-kæder med J-kæden er umulig (hvis den ikke er udtrykt [21] eller der ikke er nogen cysteinrester i μ- kæder, der er nødvendige for binding til J-kæden [22] [23] ). Hos mus dannes der således aldrig hexamerer i nærvær af J-kæder, og den pentamere form kan eksistere både i nærvær af en J-kæde og i fravær [24] .

Ved hjælp af en række forskellige metoder, såsom røntgendiffraktionsanalyse og NMR-spektroskopi , blev strukturen af ​​C μ 1-C μ 4 - domænerne , som blev udtrykt separat i Escherichia coli -celler, etableret . Som med andre immunoglobuliner indeholder IgM μ-kæden 7 overlappende beta-sheets stabiliseret af interdomæne disulfidbindinger. IgM-konstantområdet ligner i formen en hættesvamp , hvor C μ 2-C μ 3-domænerne danner en " hætte ", og C μ 4-domænet danner en slags " ben " [25] .

Funktioner

IgM er de første immunglobuliner, der begynder at blive syntetiseret i det menneskelige foster (omkring den 20. uge) [26] . Immunoglobuliner M kan interagere med C1 -komponenten af ​​komplementsystemet og aktivere den klassiske vej af komplementsystemet, hvilket resulterer i antigenopsonisering og cytolyse . IgM interagerer med polyimmunoglobulin receptor (plgR) molekyler og når derved slimhinder , såsom tarmslimhinden , og også ind i modermælken . J-kæden er involveret i denne interaktion [27] . Under organtransplantation producerer modtagerens krop IgM rettet mod det transplanterede organ, men de deltager ikke i transplantatafstødningsreaktionen og kan spille en beskyttende rolle [28] . I det indledende møde med antigenet dannes først IgM, de optræder også ved gentagne møder, men i mindre mængder. IgM passerer ikke gennem placenta (kun immunglobuliner G passerer gennem den). Tilstedeværelsen af ​​IgM i blodplasmaet mod visse patogener indikerer de tidlige stadier af infektion, og i blodet hos en nyfødt  - en intrauterin infektion (for eksempel medfødt røde hundesyndrom ). Normalt er IgM ofte til stede i blodplasmaet i den form, der er forbundet med visse antigener, for hvilke de nogle gange kaldes "naturlige antistoffer". Årsagen til dette fænomen kan være den høje aviditet af IgM, på grund af hvilken de binder antigener med lav krydsreaktivitet fundet i blodplasmaet hos en rask person [29] .

Noter

  1. ↑ Kabat EA ANTISTOFFERNES MOLEKYLEVÆGT.  (engelsk)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1939. - 1. januar ( bd. 69 , nr. 1 ). - S. 103-118 . - doi : 10.1084/jem.69.1.103 . — PMID 19870830 .
  2. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 65.
  3. ↑ Immunoglobulin M // The American Heritage Dictionary of the English  Language . — Fjerde. — Houghton Mifflin Company , 2004. - ISBN 978-0618082308 .
  4. ↑ Alberts, B.; Johnson, A.; Lewis, J.; Walter, P.; Raff, M.; Roberts, K. Kapitel 24 // Cellens molekylære biologi  . — 4. - Routledge , 2002. - ISBN 978-0-8153-3288-6 .
  5. ↑ Capolunghi F. , Rosado MM , Sinibaldi M. , Aranburu A. , Carsetti R. Hvorfor har vi brug for IgM-hukommelse B-celler?  (engelsk)  // Immunology Letters. - 2013. - Maj ( bd. 152 , nr. 2 ). - S. 114-120 . - doi : 10.1016/j.imlet.2013.04.007 . — PMID 23660557 .
  6. ↑ Williams, N.; O'Connell, PR Kapitel 62 // Bailey & Love's Short Practice of  Surgery . — 25. - CRC Press , 2008. - S. 1102. - ISBN 9780340939321 .
  7. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 67.
  8. ↑ Heidelberger M. , Pedersen KO ANTISTOFFERNES MOLEKYLEVÆGT.  (engelsk)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1937. - 28. februar ( bd. 65 , nr. 3 ). - S. 393-414 . - doi : 10.1084/jem.65.3.393 . — PMID 19870608 .
  9. ↑ Waldenström Jan. Begyndende myelomatose eller "essentiel" hyperglobulinæmi med fibrinogenopeni - et nyt syndrom?  (engelsk)  // Acta Medica Scandinavica. - 2009. - 24. april ( bind 117 , nr. 3-4 ). - S. 216-247 . — ISSN 0001-6101 . - doi : 10.1111/j.0954-6820.1944.tb03955.x .
  10. ↑ Potter M. Den tidlige historie om plasmacelletumorer i mus, 1954-1976.  (engelsk)  // Advances In Cancer Research. - 2007. - Bd. 98 . - S. 17-51 . - doi : 10.1016/S0065-230X(06)98002-6 . — PMID 17433907 .
  11. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 65-66.
  12. ↑ Monica TJ , Williams SB , Goochee CF , Maiorella BL Karakterisering af glycosyleringen af ​​et humant IgM produceret af et human-mus hybridoma. (engelsk)  // Glycobiology. - 1995. - Marts ( bind 5 , nr. 2 ). - S. 175-185 . - doi : 10.1093/glycob/5.2.175 . — PMID 7780192 .  
  13. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 66-67.
  14. ↑ Frutiger S. , Hughes GJ , Paquet N. , Lüthy R. , Jaton JC Disulfidbinding tildeling i human J-kæde og dens kovalente parring med immunoglobulin M.  // Biochemistry . - 1992. - 22. december ( bind 31 , nr. 50 ). - P. 12643-12647 . - doi : 10.1021/bi00165a014 . — PMID 1472500 .  
  15. ↑ Parkhouse RM , Askonas BA , Dourmashkin RR Elektronmikroskopiske undersøgelser af muse-immunoglobulin M; struktur og rekonstitution efter reduktion.  (engelsk)  // Immunologi. - 1970. - April ( bind 18 , nr. 4 ). - S. 575-584 . — PMID 5421036 .
  16. ↑ Schwager J. , Hadji-Azimi I. Mitogen-induceret B-celledifferentiering i Xenopus laevis.  (engelsk)  // Differentiering; Research In Biological Diversity. - 1984. - Bd. 27 , nr. 3 . - S. 182-188 . - doi : 10.1111/j.1432-0436.1984.tb01426.x . — PMID 6334001 .
  17. ↑ Fillatreau S. , Six A. , Magadan S. , Castro R. , Sunyer JO , Boudinot P. Den forbløffende mangfoldighed af Ig-klasser og B-cellerepertoirer i teleostfisk.  (engelsk)  // Frontiers In Immunology. - 2013. - Bd. 4 . - S. 28-28 . - doi : 10.3389/fimmu.2013.00028 . — PMID 23408183 .
  18. ↑ Getahun A. , Lundqvist M. , Middleton D. , Warr G. , Pilström L. Indflydelse af mu-kædens C-terminale sekvens på polymerisation af immunoglobulin M.   // Immunology . - 1999. - Juli ( bd. 97 , nr. 3 ). - S. 408-413 . - doi : 10.1046/j.1365-2567.1999.00797.x . — PMID 10447761 .
  19. ↑ Dolder F. Forekomst, isolering og interchain-broer af naturligt 7-S-immunoglobulin M i humant serum.  (engelsk)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 1971. - 29. juni ( bind 236 , nr. 3 ). - S. 675-685 . — PMID 4997811 .
  20. ↑ Eskeland T. , Christensen TB IgM-molekyler med og uden J-kæde i serum og efter oprensning, studeret ved ultracentrifugering, elektroforese og elektronmikroskopi.  (engelsk)  // Scandinavian Journal Of Immunology. - 1975. - Bd. 4 , nr. 3 . - S. 217-228 . - doi : 10.1111/j.1365-3083.1975.tb02620.x . — PMID 807966 .
  21. ↑ Cattaneo A. , Neuberger MS Polymert immunoglobulin M udskilles af transfektanter af ikke-lymfoide celler i fravær af immunglobulin J-kæde.  (engelsk)  // The EMBO Journal. - 1987. - September ( bind 6 , nr. 9 ). - P. 2753-2758 . — PMID 3119328 .
  22. ↑ Davis AC , Roux KH , Shulman MJ Om strukturen af ​​polymert IgM. (engelsk)  // European Journal Of Immunology. - 1988. - Juli ( bind 18 , nr. 7 ). - S. 1001-1008 . - doi : 10.1002/eji.1830180705 . — PMID 3136022 .  
  23. ↑ Davis AC , Roux KH , Pursey J. , Shulman MJ Intermolekylær disulfidbinding i IgM: virkninger af at erstatte cysteinrester i den tunge kæde.  (engelsk)  // The EMBO Journal. - 1989. - September ( bind 8 , nr. 9 ). - P. 2519-2526 . — PMID 2511005 .
  24. ↑ Collins C. , Tsui FW , Shulman MJ Differentiel aktivering af humant og marsvine-komplement med pentamerisk og hexamerisk IgM.  (engelsk)  // European Journal Of Immunology. - 2002. - Juni ( bd. 32 , nr. 6 ). - S. 1802-1810 . - doi : 10.1002/1521-4141(200206)32:6<1802::AID-IMMU1802>3.0.CO;2-C . — PMID 12115664 .
  25. ↑ Müller R. , Gräwert MA , Kern T. , Madl T. , Peschek J. , Sattler M. , Groll M. , Buchner J. Højopløsningsstrukturer af IgM Fc-domænerne afslører principperne for dets hexamerdannelse. (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2013. - 18. juni ( bind 110 , nr. 25 ). - S. 10183-10188 . - doi : 10.1073/pnas.1300547110 . — PMID 23733956 .  
  26. ↑ van Furth R. , Schuit HR , Hijmans W. Den immunologiske udvikling af det menneskelige foster. (engelsk)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1965. - 1. december ( bd. 122 , nr. 6 ). - S. 1173-1188 . doi : 10.1084 / jem.122.6.1173 . — PMID 4159036 .  
  27. ↑ Johansen FE , Braathen R. , Brandtzaeg P. Rolle af J-kæden i sekretorisk immunglobulindannelse.  (engelsk)  // Scandinavian Journal Of Immunology. - 2000. - September ( bind 52 , nr. 3 ). - S. 240-248 . - doi : 10.1046/j.1365-3083.2000.00790.x . — PMID 10972899 .
  28. ↑ McAlister CC , Gao ZH , McAlister VC , Gupta R. , Wright Jr. JR , MacDonald AS , Peltekian K. Beskyttende anti-donor IgM-produktion efter krydsmatch positiv lever-nyretransplantation.  (engelsk)  // Levertransplantation: Officiel publikation af den amerikanske sammenslutning for undersøgelse af leversygdomme og det internationale levertransplantationsselskab. - 2004. - Februar ( bind 10 , nr. 2 ). - S. 315-319 . - doi : 10.1002/lt.20062 . — PMID 14762873 .
  29. ↑ Jayasekera JP , Moseman EA , Carroll MC Naturligt antistof og komplement medierer neutralisering af influenzavirus i fravær af tidligere immunitet.  (engelsk)  // Journal Of Virology. - 2007. - April ( bd. 81 , nr. 7 ). - P. 3487-3494 . doi : 10.1128 / JVI.02128-06 . — PMID 17202212 .

Litteratur

  Gå til Wikidata-elementet  Tematiske steder
Ordbøger og encyklopædier
 Antistoffer
Vilkår
Antistof klasser