| Neurotransmitterafhængig ionkanal, transmembranregion | |
|---|---|
| Ligand-gatet ionkanal | |
| Identifikatorer | |
| Symbol | Neur_chan_memb |
| Pfam | PF02932 |
| Interpro | IPR006029 |
| PROSITE | PDOC00209 |
| SCOP | 1 kr |
| SUPERFAMILIE | 1 kr |
| TCDB | 1.A.9 |
| OPM superfamilie | fjorten |
| OPM protein | 2bg9 |
| Tilgængelige proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| FBF | RCSB FBF ; PDBe ; PDBj |
| PDBsum | 3D model |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Ligand-gatede ionkanaler , ligand -gatede eller ligand-aktiverede ionkanaler - også almindeligvis omtalt som ionotrope receptorer - er en gruppe af transmembrane ionkanalproteiner , der tillader ioner såsom Na + , K + , Ca 2+ og/eller Cl - , at passere gennem en biologisk membran , ved at ændre konformationen (åbningen) som reaktion på bindingen af en kemisk budbringer (dvs. en ligand ), såsom for eksempel et neurotransmittermolekyle [1] [2] [3] .
Cis-loop-receptorerne er opkaldt efter den karakteristiske cyklus, der dannes af en disulfidbinding mellem to cysteinrester i det N-terminale ekstracellulære domæne. De er en del af en stor familie af pentameriske ligand-ionkanaler, der normalt ikke har denne disulfidbinding, deraf deres konventionelle navn "Pro-loop-receptorer" [4] [5] .
Cis-loop-receptorerne har strukturelle elementer, der er meget konserverede, med et stort ekstracellulært domæne (ECD) indeholdende en alfa-helix og 10 beta-strenge. Efter ECD er fire transmembrane segmenter (TMS) forbundet med intracellulære og ekstracellulære sløjfestrukturer [6] . Med undtagelse af TMS loop 3-4 er de kun 7-14 rester lange. TMS 3-4-løkken udgør den største del af det intracellulære domæne (ICD) og er den mest variable region mellem alle disse homologe receptorer. ICD'en bestemmes af TMS 3-4-løkken sammen med TMS 1-2-løkken, der går forud for ionkanalporen [6] . Receptorkrystallisering har afsløret strukturer for nogle medlemmer af familien, men for at tillade krystallisering er den intracellulære løkke sædvanligvis blevet erstattet med en kort linker, der er til stede i prokaryote cis-løkke-receptorer, så deres strukturer kendes ikke. Imidlertid ser denne intracellulære loop ud til at fungere i desensibilisering, modulering af kanalfysiologi med lægemidler og post-translationelle modifikationer . Den indeholder motiver, der er vigtige for bevægelse, og ICD interagerer med stilladsproteiner for at give hæmmende synapsedannelse [6] .
Den prototypiske ligand-gatede ionkanal er den nikotiniske acetylcholinreceptor . Det er sammensat af pentameriske proteinunderenheder (normalt ααβγδ) inklusive to acetylcholinbindingssteder (et ved grænsefladen af hver alfa-underenhed). Under normale fysiologiske forhold har receptoren brug for præcis to molekyler acetylcholin for at åbne kanalen [7] . Åbning af kanalen tillader positivt ladede ioner at bevæge sig gennem den; især natriumioner (Na + ) kommer ind i cellens indre, og kaliumioner kommer ud (K + ).
Glycinreceptoren (forkortet som GlyR eller GLR) er en receptor for aminosyreneurotransmitteren glycin . GlyR er en cis-loop ionotropisk receptor, der udøver sin virkning gennem fluxen af chloridioner (Cl - ). Det er en af de mest udbredte hæmmende (hæmmende) receptorer i centralnervesystemet og spiller en vigtig rolle i forskellige fysiologiske processer, især for at sikre hæmningen af neurotransmission i rygmarven og hjernestammen [8] .
Receptoren kan aktiveres af en række simple aminosyrer, herunder glycin, β-alanin og taurin , og kan selektivt blokeres af den højaffinitets kompetitive antagonist stryknin [9] . Koffein er en konkurrerende GlyR-antagonist [10] .
Receptorerne i denne familie er arrangeret i fem underenheder (pentamerer), der omgiver en central pore, hvor hver underenhed består af fire α-spiralformede transmembrane segmenter [11] . I øjeblikket kendes fire isoformer af α-underenheden (α1-4) GlyR, som er nødvendige for ligandbinding (GLRA1, GLRA2, GLRA3, GLRA4) og en β-underenhed (GLRB).
| Type | klasse | Navn på proteiner i henhold til IUFAR-anbefalingen [12] | Gene | Tidligere titler |
|---|---|---|---|---|
| Serotoninreceptorer (5-HT) |
5- HT3 | 5-HT3A 5-HT3B 5-HT3C 5-HT3D 5-HT3E |
HTR3A HTR3B HTR3C HTR3D HTR3E |
5-HT 3A 5-HT 3B 5-HT 3C 5-HT 3D 5-HT 3E |
| Nikotinisk acetylcholin receptor (nAChR) |
alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 α7 α9 α10 |
CHRNA1 CHRNA2 CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5 CHRNA6 CHRNA7 CHRNA9 CHRNA10 |
ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS |
| beta | β1 β2 β3 β4 |
CHRNB1 CHRNB2 CHRNB3 CHRNB4 |
CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D EFNL3, nAChRB2 | |
| gamma | γ | CHRNG | ACHRG | |
| delta | δ | CHRND | ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| epsilon | ε | CHRNE | ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| Zink-aktiverede ionkanaler (ZAC) |
ZAC | ZACN | ZAC1, L2m LICZ, LICZ1 |
| Type | klasse | Navn på proteiner i henhold til IUFAR-anbefalingen [12] | Gene | Tidligere titler |
|---|---|---|---|---|
| GABA A | alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 |
GABRA1 GABRA2 GABRA3 GABRA4 GABRA5 GABRA6 |
EJM, ECA4 |
| beta | β1 β2 β3 |
GABRB1 GABRB2 GABRB3 |
ECA5 | |
| gamma | γ1 γ2 γ3 |
GABRG1 GABRG2 GABRG3 |
CAE2, ECA2, GEFSP3 | |
| delta | δ | GABRD | ||
| epsilon | ε | GABRE | ||
| pi | π | GABRP | ||
| theta | θ | GABRQ | ||
| ro | ρ1 ρ2 ρ3 |
GABRR1 GABRR2 GABRR3 |
GABA C [13] | |
| Glycinreceptor (GlyR) |
alfa | α1 α2 α3 α4 |
GLRA1 GLRA2 GLRA3 GLRA4 |
STHE |
| beta | β | GLRB |
Ionotrope glutamatreceptorer binder neurotransmittermolekyler - glutamat . De danner tetramerer, hvor hver underenhed består af et ydre cellulært aminoterminalt domæne (ATD, hvori tetramersamling finder sted), et ydre cellulært ligandbindingsdomæne (LBD, som binder glutamat) og et transmembrandomæne (TMD, som danner en ionkanal). ). Det transmembrane domæne af hver underenhed indeholder tre transmembrane helixer, samt en halvmembran helix med en reentrant loop. Proteinstrukturen begynder med ATD ved N-terminalen, efterfulgt af den første halvdel af LBD, som afbrydes af 1,2 og 3 TMD helixer, før den fortsætter med anden halvdel af LBD, og derefter slutter med 4 TMD. helix ved C-terminalen [14] . Dette betyder, at der er tre forbindelser mellem TMD og ekstracellulære domæner. Hver tetramer-underenhed har et bindingssted for glutamat dannet af to LBD-sektioner, der danner en muslingeskalsform. Kun to af disse steder i tetrameren skal besættes for at åbne ionkanalen. Poren er hovedsageligt dannet af en halv helix 2, der ligner en omvendt kaliumkanal i strukturen .
| Type | klasse | Navn på proteiner i henhold til IUFAR-anbefalingen [12] | Gene | Tidligere navn |
|---|---|---|---|---|
| AMPA-receptor | GluA | GluA1 GluA2 GluA3 GluA4 |
GRIA1 GRIA2 GRIA3 GRIA4 |
GLU A1 , GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1 GLU A2 , GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2 GLU A3 , GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3 GLU A4 , GluR4 GluRD, GluR-D |
| Kainat-receptor | GLUK | GluK1 GluK2 GluK3 GluK4 GluK5 |
GRIK1 GRIK2 GRIK3 GRIK4 GRIK5 |
GLU K5 , GluR5, GluR-5, EAA3 GLU K6 , GluR6, GluR-6, EAA4 GLU K7 , GluR7, GluR-7, EAA5 GLU K1 , KA1, KA-1, EAA1 GLU K2 , KA2, KA-2, EAA2 |
| NMDA-receptor | GluN | GluN1 NRL1A NRL1B |
GRIN1 GRINL1A GRINL1B |
GLU N1 , NMDA-R1, NR1, GluRξ1 |
| GluN2A GluN2B GluN2C GluN2D |
GRIN2A GRIN2B GRIN2C GRIN2D |
GLU N2A , NMDA-R2A, NR2A, GluRε1 GLU N2B , NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2 GLU N2C , NMDA-R2C, NR2C, GluRε3 GLU N2D , NMDA-R2D, NR24 | ||
| GluN3A GluN3B |
GRIN3A GRIN3B |
GLU N3A , NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU 3B , NMDA-R3B | ||
| 'Orphan' (forældreløs receptor) | (glud) | GluD1 GluD2 |
GRID1 GRID2 |
GluRδ1 GluRδ2 |
α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre-receptoren (også kendt som AMPA-receptoren eller quisqualat-receptoren) er en ikke-NMDA-type ionotropisk transmembran glutamatreceptor, der medierer hurtig synaptisk transmission i centralnervesystemet system (CNS) . ). AMPA-receptorer findes i mange dele af hjernen og er de mest almindeligt forekommende receptorer i nervesystemet. Tetrameren af AMPA-receptoren GluA2 (GluR-2) var den første af glutamatreceptorionkanalerne, der blev krystalliseret [15] .
LiganderN-methyl-D-aspartat-receptor ( NMDA-receptor ) - en af typerne af ionotrop glutamat-receptor, er en spændingsafhængig ligand-ion-kanal, der aktiveres ved samtidig binding af glutamat og koagonist (de er D - serin- eller glycinmolekyler ) [16] . Undersøgelser viser, at NMDA-receptoren er involveret i reguleringen af synaptisk plasticitet og hukommelse [17] [18] .
Når NMDA-receptoren aktiveres ved samtidig binding af to koagonister, åbner kationkanalen sig, hvilket tillader Na + - og Ca2 +-ioner at komme ind i cellen, og der sker igen en stigning i cellens transmembranpotentiale . NMDA-receptoren er således en excitatorisk receptor. Ved hvilepotentialer sker bindingen af divalente Mg 2+ eller Zn 2+ ioner ved receptorens ekstracellulære bindingssteder, hvilket resulterer i blokering af strømmen af ioner, der strømmer gennem NMDA-receptorens ionkanal. Men når neuroner depolariseres, for eksempel ved intens aktivering af kolokaliserede postsynaptiske AMPA-receptorer, svækkes den spændingsafhængige Mg2 + -blok delvist, hvilket tillader en stigning i tilstrømningen af ioner gennem de aktiverede NMDA-receptorer. Den resulterende tilstrømning af Ca 2+ -ioner kan udløse forskellige intracellulære signaleringskaskader, der i sidste ende kan ændre neuronal funktion gennem aktivering af forskellige kinaser og fosfataser [19] .
LiganderKainatreceptorer eller kainsyrereceptorer (KAR'er), er ionotrope receptorer, der kan aktiveres ved virkningen af neurotransmitteren glutamatmolekyler. De blev oprindeligt identificeret som en specifik type receptor gennem deres selektive aktivering af agonisten kainate , et lægemiddel isoleret fra cellerne i rødalgen Digenea simplex . De er traditionelt klassificeret som en ikke-NMDA-type receptor sammen med AMPA-receptoren. KAR'er er ikke godt forstået på grund af mindre fordeling i hjernen end AMPA- og NMDA-receptorer eller andre ionotrope glutamatreceptorer. Postsynaptiske kainatreceptorer er involveret i excitatorisk neurotransmission . Præsynaptiske kainatreceptorer er involveret i inhiberende neurotransmission ved at modulere frigivelsen af den hæmmende neurotransmitter GABA gennem en præsynaptisk mekanisme (præsynaptisk hæmning).
Kainatreceptoren består af fire underenheder svarende til AMPA- og NMDA-receptorerne. I alt kendes 5 typer af disse underenheder: GluR5, GluR6, GluR7, KA1 og KA2 [21] .
Ionkanalen dannet af kainat-receptorer er permeabel for natrium- og kaliumioner. Konduktansen af kainatreceptorkanaler i én kanal svarer til den for AMPA-kanaler, ca. 20 picosiemens (2*10 -11 Sm). Imidlertid er stigningen og faldet af postsynaptiske potentialer genereret af kainatreceptoren langsommere end for AMPA-receptoren. Calciumpermeabiliteten er normalt meget lav, men varierer afhængigt af M2-segmentets karakteristika [22] .
LiganderAgonister:
Antagonister:
GABA-receptorer er en gruppe af cellulære receptorer, hvis endogene agonist er γ-aminosmørsyre (GABA), den vigtigste hæmmende neurotransmitter i hvirveldyrs nervesystem, og som udtrykkes i interneuronerne i hjernebarken hos dyr og mennesker. Der er 3 typer GABA-receptorer, hvoraf to er ionotrope - GABAA og GABAC , og en metabotropisk - GABA B. Hurtigt reagerende GABA-receptorer er medlemmer af familien af ligand-gatede ionkanaler med en cysteinsløjfe [23] [24] [25] .
GABAA - receptorer er ligand-gatede anionkanaler. GABA (gamma-aminosmørsyre), en endogen ligand for denne type receptor, er den vigtigste hæmmende neurotransmitter i centralnervesystemet. Når den aktiveres, medierer den strømmen af chloridioner Cl - ind i neuronet , mens der sker hyperpolarisering af cellemembranen. GABA A -receptorer findes i alle organismer, der har et nervesystem. På grund af deres brede udbredelse i pattedyrets nervesystem spiller de en rolle i næsten alle funktioner udført af hjernen [26] .
Forskellige ligander kan specifikt binde til GABAA - receptorer, aktivere eller hæmme Cl - chlorid-kanalen .
Ligander:
GABAA - receptoren -rho (tidligere kendt som GABAC - receptoren ) er en underklasse af GABAA - receptorer, der udelukkende består af rho (ρ)-underenheder. GABAA - receptoren er ligesom andre GABAA - receptorer udtrykt i mange områder af hjernen, men i modsætning til andre GABAA - receptorer er denne receptor særligt højt udtrykt i nethinden [ 27] .
Blandt det store antal superfamilier af serotoninreceptorer hører kun én til superfamilien af cis-loop ligand-gatede ionkanaler - 5-HT 3 og adskiller sig derfor strukturelt og funktionelt fra alle andre 5-HT receptorer (5-hydroxytryptamin eller serotonin) , som er receptorer G-protein koblet ( GPCR ) [28] [29] [30] . 5 -HT3 er en selektiv kationkanal, den giver depolarisering og excitation af neuroner i det centrale og perifere nervesystem [28] . Som med andre ligand-gatede ionkanaler består 5-HT 3 receptoren af fem underenheder placeret omkring en central ionledende pore, der er permeabel for natrium (Na + ), kalium (K + ) og calcium (Ca 2+ ) ioner . Binding af neurotransmitteren 5-hydroxytryptamin (serotonin) til 5-HT3- receptoren åbner kanalen, hvilket igen fører til en excitatorisk respons i neuroner ( aktionspotentiale ). 5-HT3- receptorer har lav anionpermeabilitet [28] . I strukturen er de mest homologe med nikotiniske acetylcholin-receptorer.
Når receptoren aktiveres af agonister, åbnes kationkanalen, hvilket fører til følgende effekter:
ATP-afhængige ionkanaler åbner sig som reaktion på bindingen af ATP -nukleotidmolekyler [35] . De er dannet af trimerer med to transmembrane helixer pr. underenhed og begge terminaler (C og N-termini) placeret på den intracellulære side. Denne type ionotrope receptorer inkluderer familien af P2X-purinreceptorer. P2X-receptorer er til stede i en række forskellige organismer, herunder mennesker, hvirveldyr (pattedyr, fugle, padder, fisk osv.), hvirvelløse dyr (trematoder) og protozoer (amoebe) [36] .
| Type | klasse | Navn på proteiner i henhold til IUFAR-anbefalingen [12] | Gene | Tidligere navn |
|---|---|---|---|---|
| P2X receptor | N/A | P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7 |
P2RX1 P2RX2 P2RX3 P2RX4 P2RX5 P2RX6 P2RX7 |
P2X 1 P2X 2 P2X 3 P2X 4 P2X 5 P2X 6 P2X 7 |
Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat (PIP 2 ) binder til og aktiverer direkte interne ensrettede kaliumkanaler ( Kir eller IRK) [37] . PIP 2 er et cellemembranlipid , og dets rolle som en ionkanalligand repræsenterer en ny rolle for dette molekyle [38] [39] . Kaliumkanaler for intern rektifikation er også blevet fundet i planter [40] og bakterier [41] .
Ligand-gatede ionkanaler er sandsynligvis det primære virkningssted for bedøvelsesmidler og ethanol , selvom endelige beviser for denne effekt mangler at blive etableret [42] [43] . Især anæstetika virker på GABA- og NMDA-receptorer i koncentrationer svarende til dem, der anvendes i klinisk anæstesi [44] .
Memantine er godkendt af USFDA og European Medicines Agency til behandling af moderat til svær Alzheimers sygdom [45] og har i øjeblikket en begrænset anbefaling fra UK National Institutes of Health and Care til patienter, der ikke har modtaget andre behandlingsmuligheder [46] .
Agomelatin , en type lægemiddel, der virker på den dobbelte melatonerge-serotonerge vej, har vist sig at være effektiv i behandlingen af angstdepression i kliniske forsøg [47] [48] , og forskning tyder også på effektivitet i behandlingen af atypiske og melankolske typer af depression [49] .
Skabelon:CCBYSASource