GABAC - receptor er en ionotrop y-aminosmørsyrereceptor forbundet med en chloridkanal . Når receptoren aktiveres af GABA -molekyler , begynder transporten af kloridioner ind i det intracellulære rum, hvilket fører til hæmning af nerveimpulsen.
GABAC - receptoren tilhører nikotinoid-underfamilien af ligand-gatede ionkanaler (LZIK). LZIK overfører nerveimpulser ved hjælp af direkte transport af K + , Na + , Ca 2+ , Cl − ioner gennem membranen . Ioner transporteres gennem en kanal, hvis åbning reguleres af forskellige neurotransmittere såsom acetylcholin , glycin , serotonin eller GABA . Ud over GABAC - receptoren omfatter nikotinoid-underfamilien også den nikotiniske acetylcholin-receptor (nAChR), serotonin 5-HT3- receptoren , GABAA - receptoren og den strykninfølsomme glycinreceptor . Det er også vigtigt at nævne det acetylcholin-bindende protein , som er fraværende hos mennesker. Dette transportprotein er en strukturel homolog af de ligandbindende domæner af alle receptorer i nikotinoid-underfamilien. Andre underfamilier af LZIK-familien omfatter glutamatreceptorer og ATP -receptorer .
Forskellige receptorer af nikotinoid-underfamilien LZIK er strukturelt ens. De er pentamerer samlet fra relaterede underenheder. Det er muligt, at disse underenheder er evolutionært beslægtede. Hver underenhed består af et stort ekstracellulært N-terminalt domæne, fire transmembrane domæner (M1-4) og en variabel intracellulær loop mellem det tredje og fjerde transmembrane domæne. Kæden er foldet på en sådan måde, at kanalens porevæg dannes af det andet M2 transmembrane domæne. Således bestemmer den samlede ladning af sidekæderne af M2-domæneaminosyrerne, der vender mod kanalen, om kanalen vil tillade kationer eller anioner at passere igennem . Den intracellulære loop tjener til at forankre receptoren til cytoskelettet og er også målet for nogle modulatorer af denne underklasse af receptorer. Det ekstracellulære domæne indeholder ligandbindingsstedet. GABAC - receptorer består af ρ-underenheder. På grundlag af fylogenetiske forhold skelnes der mellem tre undertyper (ρ 1-3 ). Generne af alle tre undertyper er blevet fundet i det humane genom, men kun ρ 1 og ρ 2 er blevet klonet og udtrykt in vitro . Et karakteristisk træk ved ρ-underenhederne er deres evne til at danne homomere receptorer, når de udtrykkes in vitro , mens denne evne i GABAA - receptorunderenhederne (α, β, γ, δ, ε) udtrykkes i lille grad. Derudover kan ρ 1 - og ρ 2 - underenheder i fællesskab danne pseudoheteropentamere af forskellige sammensætninger. Der er information om dannelsen af komplekser mellem γ 2 og ρ 2 underenheder. Men til dato er de mest undersøgte blandt GABAC - receptorer homopentamere receptorer af ρ1- undertypen . Meget mindre information er tilgængelig vedrørende farmakologien af ρ2 - receptorer. Der er kun få data om GABAC - receptorer af andre undertyper.
Den vigtigste forskel mellem GABAA- og GABAC - receptorer er, at mens GABAA - receptoren hurtigt aktiveres og desensibiliseres lige så hurtigt, aktiveres GABAC - receptoren langsomt, men er meget mindre tilbøjelig til desensibilisering . Samtidig sker aktivering af GABAC - receptoren ved signifikant lavere koncentrationer af GABA end i tilfældet med GABAA - receptoren. Forbundet hermed er forskelle i receptorernes farmakologiske profil.
GABAC - receptorer udtrykkes i forskellige områder af hjernen . De findes i nethinden , synsveje, thalamus , hippocampus og flere andre områder af hjernen. GABAC - receptorer er lokaliseret i de dybe lag af nethinden og medierer interaktionen af tilstødende lysfølsomme celler. På grund af dette er de især ansvarlige for at øge klarheden af det visuelle billedes grænser. Med selektiv blokering af GABAC - receptorer øges excitabiliteten af retinale celler placeret ved siden af dem, der er direkte udsat for lyssignalet. På grund af dette bliver billederne mere vage, synets klarhed falder. Imidlertid er forholdet mellem denne effekt og eventuelle sygdomme i det visuelle apparat ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt. Den åbenlyse årsag til dette er manglen på værktøjer til denne undersøgelse - meget selektive ligander af GABAC - receptorer, da GABAA - receptorer også er rigeligt udtrykt i nethinden, såvel som receptorer i det glutamaterge system, som har en modsat effekt af GABA-receptorer. GABAC - receptorer, placeret i thalamus, hippocampus og andre områder af hjernen, er ansvarlige for processer relateret til regulering af søvn og hukommelse .
Det vigtigste forskningsværktøj i dette tilfælde er den selektive receptorantagonist 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-ylmethylphosphinsyre (TPMPA). Det administreres ved injektion direkte i hjernens fjerde ventrikel, da dette stof ikke trænger godt ind i blod-hjerne-barrieren , hvilket tvinger forskerne til at lede efter mere lipofile analoger af dette stof, og opgive sig til deres lave selektivitet.
Et eksempel på et sådant stof er CGP36742, en GABAB- og GABAC - receptorantagonist . Når man studerede effekten af TPMPA på hukommelsen, blev der fundet mærkbare forbedringer i hukommelse og indlæring hos rotter og høns - et fald i indlæringstid og mere pålidelig memorering af det lærte. Eksponering for CGP36742 reducerer aldersrelaterede hukommelsessvigt hos rotter og forbedrer kognition hos aber. Denne effekt er ikke forbundet med GABAB - receptorer, da andre antagonister af disse receptorer ikke har en sådan effekt. Når man studerede effekten af TPMPA på søvnen, viste det sig, at brugen af dette stof øger varigheden af vågenhed hos rotter, mens varigheden af både slow-wave og REM søvn reduceres. Derudover hæmmer TPMPA ammoniak-induceret apoptose af hippocampale neuroner og regulerer hormonfrigivelse i tyktarmen.
Antagonister af GABAC - receptoren forbedrer hjernens kognitive evner og stimulerer hukommelsen . Hovedproblemet i studiet af GABAC-receptorer og især GABAC - receptoren er fraværet af ligander, der kombinerer selektivitet med hensyn til en bestemt receptorundertype og høj aktivitet.
1. Chebib M., Johnston GAR GABA-aktiverede ligand-gatede ionkanaler: Medicinsk kemi og molekylærbiologi. // J. Med. Chem. 2000. V. 43. Nr. 8. P. 1427-1447.
Oplysninger om gener, der koder for receptorunderenheder: