Et klinisk forsøg er et videnskabeligt studie , der involverer mennesker, som udføres for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af et nyt lægemiddel eller for at udvide indikationerne for brugen af et allerede kendt lægemiddel. Klinisk forskning kan også undersøge effektiviteten og sikkerheden af nye invasive (herunder kirurgiske) og ikke-invasive behandlinger og diagnostik.
Kliniske forsøg rundt om i verden er en integreret fase af lægemiddeludvikling, som går forud for dets registrering og udbredte medicinske anvendelse. I kliniske forsøg undersøges et nyt lægemiddel for at få data om dets effektivitet og sikkerhed. På baggrund af disse data beslutter den autoriserede sundhedsmyndighed, om lægemidlet skal registreres eller afvises. Et lægemiddel, der ikke har bestået kliniske forsøg, kan ikke registreres og markedsføres [1] [2] [3] .
Når man udvikler et nyt lægemiddel, er det umuligt at undvære kliniske forsøg, da ekstrapolering af resultaterne af undersøgelser i dyr og biologiske modeller til mennesker kun er mulig i en generel form, og nogle gange er det overhovedet umuligt. For eksempel er farmakokinetikken (hvordan et lægemiddel kommer ind i blodbanen, fordeles ind og ud af kroppen) hos mennesker anderledes end hos primater . Analysen af prækliniske undersøgelser er dog meget vigtig for at vurdere sandsynligheden for udvikling og arten af bivirkninger, beregne startdosis for at studere lægemidlets egenskaber hos mennesker [4] .
Kliniske forsøg kan kun påbegyndes, efter at der er opnået opmuntrende resultater i løbet af prækliniske undersøgelser (undersøgelser af biologiske modeller og forsøgsdyr), samt godkendelse af den etiske komité og en positiv afgørelse fra den autoriserede sundhedsmyndighed i det land, hvor undersøgelsen er planlagt [1] [2 ] [3] .
Indledningsvis undersøges et eksperimentelt lægemiddel i et lille antal patienter og/eller raske frivillige. Efterhånden som data om dets sikkerhed og effektivitet akkumuleres, stiger antallet af patienter involveret i undersøgelsen, og selve lægemidlet sammenlignes med lægemidler, der allerede er kendt og udbredt i medicinsk praksis.
En undersøgelse, hvor forskeren ved, hvem der tilhører testgruppen og hvem der tilhører kontrolgruppen, men deltagerne i grupperne ikke ved det, kaldes simple blind . Hvis hverken gruppemedlemmerne eller forskeren kender til opdelingen i grupper, men kun den eksterne controller, kaldes en sådan undersøgelse dobbeltblind .
Ifølge American Association of Drug Developers and Manufacturers(PhRMA), ud af 10.000 lægemiddelkandidater, der tages af amerikanske medicinalfirmaer til udvikling, går kun 250 ind i fasen af prækliniske undersøgelser. Af disse kommer kun 5 til fasen af kliniske undersøgelser. Kun én af kandidaterne bliver et lægemiddel - går bredt ind lægepraksis [5] .
Kun 11% af stofskiftelægemidler , 14% af CNS- lægemidler, 15% af hjertelægemidler, 20% af respiratoriske lægemidler, 27% af onkologiske lægemidler og 40% af antibiotika, der indgår i kliniske forsøg, er opnået i den amerikanske markedsføringstilladelse [6] .
I 2009 registrerede US Food and Drug Administration (FDA) 34 innovative lægemidler, i 2008 - 31, i 2007 - 23 [7] .
Mellem 1979 og 2005 steg omkostningerne ved udvikling af lægemidler fra 100 millioner USD til 1,3 milliarder USD [8] [9] .
Nu tager udviklingen af et innovativt lægemiddel i gennemsnit 10-12 år og koster 0,8-1,2 milliarder amerikanske dollars [10] .
I løbet af det sidste årti er procedurerne og designet af kliniske forsøg blevet meget mere komplekse. Fra 1999 til 2005 steg antallet af procedurer - analyser, undersøgelser osv. - inden for et enkelt klinisk forsøg fra 96 til 158 (+65%). Samtidig faldt tilmeldingsraten (antallet af patienter, der opfyldte de stadigt strengere udvælgelseskriterier og blev inkluderet i undersøgelsen) fra 75 % til 59 % (-21 %), og antallet af patienter, der gennemførte undersøgelsen faldt fra 69 % til 48 % (-30 %). Varigheden af kliniske forsøg steg fra 460 til 680 dage (+70%) [11] .
På verdensplan blev 17.057 kliniske forsøg påbegyndt i 2009 [12] .
Inden en undersøgelse påbegyndes, bestemmer sponsorfirmaet, hvad der vil blive undersøgt i denne undersøgelse. Typisk er målet med et klinisk forsøg at besvare et medicinsk spørgsmål, såsom "hjælper lægemiddel A patienter med koronar hjertesygdom ?".
Resultaterne opnået i et begrænset udsnit af patienter, der deltog i kliniske forsøg, kan overføres til hele populationen af patienter med koronar hjertesygdom på grund af særlige statistiske metoder [4] . Specialister inden for biomedicinsk statistik er altid involveret i planlægningen af et klinisk forsøg . De udvikler metoder til at indsamle og analysere information for at gøre undersøgelsens resultater repræsentative . En række eksplorative undersøgelser udføres normalt, før fuldskala kliniske forsøg påbegyndes. De er nødvendige for korrekt planlægning af efterfølgende undersøgelser. Beslutningen om, hvorvidt et studielægemiddel skal sammenlignes med ét lægemiddel, flere lægemidler eller placebo , og hvilke grupper af patienter der skal inkluderes i undersøgelsen, tages under hensyntagen til anbefalingerne fra eksperter - videnskabsmænd, der også studerer denne sygdom som specialister inden for klinisk forskning [4] .
Kliniske forsøg kan udføres på ét forskningscenter i ét land, eller de kan være multicenter og finde sted samtidigt i mange lande.
I løbet af undersøgelsen rekrutterer efterforskerne patienter i henhold til forudbestemte karakteristika (udvælgelseskriterier) og indsamler oplysninger om deres helbred under deltagelse i undersøgelsen (laboratorieresultater, oplysninger om lægemiddelkoncentration i blodet, tilstedeværelse eller fravær af ændringer i sundhedstilstanden og osv.). Herefter sender forskerne den indsamlede information til datacentret, hvor den analyseres og opsummeres statistisk.
Dataanalyse er den sidste fase af en klinisk undersøgelse, idet den besvarer de stillede spørgsmål, bekræfter eller ikke bekræfter gyldigheden af statistiske hypoteser , og nogle gange tillader formuleringen af nye.
Eksempler på kliniske forskningsmål:
De fleste undersøgelser sammenligner to lægemidler, og nogle undersøgelser sammenligner tre eller flere lægemidler.
Formålet, målene, design, metodologi , statistiske aspekter og tilrettelæggelse af undersøgelsen er beskrevet i et dokument kaldet den kliniske forsøgsprotokol [13] . Protokollen er en slags trin-for-trin instruktion for læger, der udfører undersøgelsen. Forskningslæger er forpligtet til strengt at følge protokollen. Dette fungerer som en garanti for, at undersøgelsen i alle centre udføres korrekt. Multicenter kliniske forsøg udføres altid i henhold til en enkelt protokol. Manglende overholdelse af protokollen kan medføre udelukkelse af forskeren eller forskningscentret fra forskningsprogrammet.
Kliniske forsøg er finansieret af en sponsor – en medicinalvirksomhed, en videnskabelig institution, en statslig instans osv. I dag er medicinalvirksomhedssponsorerede kliniske forsøg ofte outsourcet til kontraktforskningsorganisationer.
Verdens første kliniske undersøgelse på videnskabeligt grundlag blev udført af overlægen på Gosport Naval Hospital, James Lind . I midten af det XVIII århundrede beviste han, at grønt og citrusfrugter kan forhindre udviklingen af skørbug [14] [15] .
I lang tid var kliniske forsøg, herunder deres etiske aspekter, ikke reguleret ved lov. Allerede i midten af det 20. århundrede blev der udført mange uetiske undersøgelser, som dengang med rette blev kaldt umenneskelige eksperimenter på mennesker. De bedst kendte eksperimenter var i den nazistiske dødslejr Dachau og den japanske detachement 731 [16] .
I 1932 påbegyndte det amerikanske sundhedsministerium en undersøgelse i Tuskegee, Alabama, af det naturlige forløb af ubehandlet syfilis hos 399 afroamerikanere (denne undersøgelse er kendt som Tuskegee Syphilis Study ) [17] . Patienterne fik ikke at vide, at de havde syfilis, og de fik heller ikke at vide, at de deltog i undersøgelsen. Undersøgelsesdeltagerne fik at vide, at de ville blive behandlet for "dårligt blod" ("dårligt blod" lokalbefolkningen forklarede syfilis, anæmi og endda bare træthed). I første omgang blev det antaget, at undersøgelsen ville foregå i to faser: i det første, hvis varighed ville være 6-9 måneder, ville forskerne observere sygdomsforløbet uden at blande sig, i det andet ville patienter modtage behandling ( med Salvarsan , kviksølvsalve ). Disse lægemidler var ikke særlig effektive og havde også alvorlige bivirkninger, men der var ingen andre på det tidspunkt.
Men efter nogen tid trak Rosenwald Charitable Foundation, som lovede at finansiere undersøgelsen, sit tilbud tilbage. Der var ingen midler til indkøb af lægemidler, der skulle behandle patienter. Så besluttede forskerne at lave en undersøgelse, der ligner den, der blev udført i 1928 i Norge. I løbet af denne undersøgelse indsamlede videnskabsmænd information om forløbet af ubehandlet syfilis hos flere hundrede patienter. Dette var en retrospektiv undersøgelse - videnskabsmænd indsamlede oplysninger om patienter diagnosticeret med syfilis, som ikke havde modtaget behandling i nogen tid. Forskere ved Tuskegee besluttede at udføre den samme undersøgelse, men prospektive, det vil sige bevidst lade patienter uden behandling og kun observere udviklingen af sygdommen [18] .
I 1947 blev effektiviteten af penicillin i behandlingen af syfilis afsløret, læger i hele landet behandlede syfilis med succes. Tuskegee-undersøgelsen blev dog ikke afsluttet, og der blev ikke foretaget ændringer i protokollen [18] .
Selvom undersøgelsen ikke var etisk fra starten, forværredes forholdene gradvist. Især for at tvinge patienterne til at komme til en spinal tap - en smertefuld og usikker diagnostisk procedure - fik de tilsendt breve, hvori de sagde, at dette var "sidste chance for at modtage særlig gratis behandling." For at deltagerne kunne give samtykke til en obduktion af deres kroppe efter døden, blev de lovet at betale for udgifterne til begravelsen [18] . Da offentlige programmer for gratis behandling af syfilispatienter blev lanceret i hele landet, tillod forskerne ikke patienter at deltage i dem [18] .
Undersøgelsen fortsatte indtil 1972 – den blev derefter stoppet på grund af et medielæk (oprindeligt blev det antaget, at undersøgelsen ville være afsluttet, når alle dets deltagere var døde og obduktioner var blevet udført). Mange patienter var på dette tidspunkt døde af syfilis, mange af komplikationer forårsaget af det.
Indtil midten af det 20. århundrede var rettighederne for deltagere i kliniske forsøg således ikke beskyttet på nogen måde. Patienterne var ofte uvidende om, at de var deltagere i undersøgelser. Deres sikkerhed blev ofte tilsidesat. Normen for strengt frivillig deltagelse i kliniske forsøg blev først nedfældet i Nürnberg-koden i 1947, derefter i Helsinki-erklæringen fra World Medical Association (WMA) i 1964. Helsinki-erklæringen dannede grundlaget for alle efterfølgende anbefalinger og regler, der definerer lægers menneskerettigheder og etiske forpligtelser i kliniske forsøg.
Den juridiske barriere i form af foreløbig kontrol før frigivelsen af lægemidler på lægemiddelmarkedet eksisterede først i 1938. Patienter betalte med deres liv og helbred for manglen på et moderne system til at udføre kliniske forsøg. Den første Pure Food and Drug Act blev vedtaget i 1906. Den definerede substandard og forfalskede "patenterede" lægemidler og forbød deres produktion, salg og transport, men loven fastsatte ikke krav til lægemidlers effektivitet og sikkerhed.
Sulfa-lægemidler blev indført i klinisk praksis i 1935 og blev det første effektive middel i kampen mod infektioner. I 1937 besluttede ME Massengill at frigive en flydende form af stoffet til børn. Sulfanilamid er dårligt opløseligt i almindelige opløsningsmidler, så forskellige stoffer blev testet for dets opløsning, hvoraf diethylenglycol viste sig at være den mest egnede - et giftigt opløsningsmiddel, der især indgår i frostvæske . Der er ikke udført prækliniske og kliniske undersøgelser. I oktober 1937 modtog FDA en rapport om døden af 8 børn og 1 voksen patient efter at have taget stoffet. Produktionsvirksomheden udsendte 1.100 telegrammer, radio- og avisadvarsler blev udsendt, og alle 239 FDA-inspektører og det lokale politi blev vækket. En søgning efter købere blev organiseret efter adresser på recepter. På kortest mulig tid blev stoffet trukket tilbage fra salg, men det, der allerede var solgt, kostede 107 mennesker livet, hvoraf de fleste var børn [4] .
I 1938, i USA, under pres fra FDA, som reaktion på en række dødsfald fra brugen af sulfanilamid, blev Federal Food, Drug, and Cosmetic Act vedtaget, som gav FDA ret til at overvåge sikkerheden af mad, kosmetik og medicin. Producenterne skulle nu udføre lægemiddelsikkerhedsundersøgelser og indsende data til FDA til gennemgang for at opnå markedsføringsgodkendelse.
Den nye lov udvidede også FDA's beføjelser og ansvar til at kontrollere lægemiddelmærkning. Med "mærkning" mente loven "alle etiketter og andre skriftlige, trykte eller grafiske materialer på ethvert produkt, på enhver af dets emballage og indpakning eller ledsagende et sådant produkt." FDA har dømt til at udvide definitionen af "ledsager et sådant produkt" til enhver trykt information, der ikke er fysisk knyttet til produktet og sendes separat. "Medfølgende" materialer såsom brochurer, kopier af videnskabelige publikationer, årsrapporter, udsagn om lægemidlers egenskaber er blevet betragtet som "ledsage", og fejlmærkning er følgelig den bevidste udeladelse af vigtige fakta relateret til udsagn eller oplysninger om lægemidlers sikkerhed og effektivitet. FDA begyndte således at regulere påstande om effektivitet og udøve sin forudgående kontrol, selv før disse ansvarsområder blev tildelt FDA ved lov [19] .
Imidlertid tjente thalidomid- katastrofen , der brød ud i 1959-1961 , som drivkraften til udviklingen af omfattende regler for udførelsen af kliniske forsøg . Lægemidlet, som ikke har gennemgået tilstrækkelige prækliniske og kliniske undersøgelser, begyndte at blive solgt i Europa som et beroligende middel for at lette indsovningen og som et lægemiddel mod morgenkvalme, anbefalet til brug af gravide kvinder. I USA var thalidomid ikke registreret, men producenten sendte gratis prøver til læger for at distribuere til patienter. Først i Tyskland og derefter i 40 andre lande begyndte man at registrere tilfælde af phocomelia ("sællemmer") - en medfødt udviklingsanomali, hvor defekter i rørknogler noteres, og der dannes normale eller rudimentære hænder og fødder, placeret tæt på kroppen, som i sæler.
Fra 1956 til 1962 blev mere end 10.000 børn verden over født med thalidomid-relaterede misdannelser. Spontan phocomelia udvikler sig ekstremt sjældent, og de fleste klinikere før 1959 mødte ikke sådanne tilfælde. Retrospektive undersøgelser har fundet en sammenhæng mellem brugen af thalidomid under graviditet og fødslen af børn med misdannelser, men disse data virkede ikke tilstrækkeligt overbevisende. Derefter blev prospektive observationer i prænatale klinikker af gravide kvinder, der tog thalidomid, organiseret, hvilket bekræftede, at det nye lægemiddel forårsagede den værste tragedie i moderne lægemiddelterapis historie [4] .
Thalidomid er blevet brugt til at behandle en række blodkræftformer, herunder myelomatose , såvel som nogle alvorlige former for spedalskhed , siden 1998. For at forebygge ulykker er der udviklet et komplekst sikkerheds- og uddannelsessystem, herunder streng kontrol med de ordinerende læger og de patienter, der modtager lægemidlet. Patienter skal især bruge den mest effektive prævention og har forbud mod at donere blod og sæd.
Efter tragedien med thalidomid blev det indlysende, at cirkulationen af lægemidler skulle udføres under statskontrol, og grundlaget for registrering af et lægemiddel kan kun være resultaterne opnået i løbet af fuldgyldige og objektive undersøgelser og ikke de subjektive individuelle specialisters udtalelser.
Som følge heraf blev et lovforslag i 1962 vedtaget i USA af Estes Kefauver, senator fra Tennessee, og Oren Harris, repræsentant fra Arkansas. Det blev til Kefauver-Harris Amendment til Food, Drug, and Cosmetic Act af 1962, også kendt som Drug Efficacy Amendment. Ændringen krævede, at producenterne skulle fremlægge dokumentation til FDA for lægemiddeleffektivitet og sikkerhed, samt nøjagtige oplysninger om bivirkninger, før de ansøgte om godkendelse. Derudover var det denne lov, der først indførte kravet om at indhente patientens informerede samtykke til at deltage i et klinisk forsøg. Siden 1962 har ingen producent været i stand til at registrere et lægemiddel uden et detaljeret registreringsdossier med data fra prækliniske og kliniske undersøgelser.
Fordi flere tusinde lægemidler var blevet godkendt før loven trådte i kraft alene på baggrund af sikkerhedsbeviser, iværksatte FDA en retrospektiv evaluering af effektiviteten af tidligere godkendte lægemidler (Drug Efficacy Study Implementation—DESI). I 1984 havde FDA evalueret 3.443 lægemidler, hvoraf 2.225 viste sig at være effektive, 1.051 var ineffektive, og 167 blev udsat [19] .
I 1960'erne blev der vedtaget love i mange europæiske lande, der indførte obligatorisk statskontrol med salg af medicin.
Gradvist, baseret på de allerede eksisterende nationale krav til lægemidlers kvalitet og principperne i Helsinki-erklæringen fra World Medical Association (WMA), blev reglerne for udførelse af kliniske forsøg i europæiske lande dannet og legaliseret.
Efter nogen tid blev behovet for at konvergere kravene til udførelse af kliniske forsøg indset. I april 1990 blev der afholdt et møde mellem repræsentanter for USA, Japan og Det Europæiske Økonomiske Fællesskab i Bruxelles. Formålet med dette møde, som senere blev kendt som den 1. internationale konference om harmonisering af tekniske krav til registrering af lægemidler til mennesker , ICH-1, var et forsøg på at udvikle generelle regler for udførelse af kliniske forsøg [20] . Lignende møder blev derefter afholdt i Orlando, USA i 1993 (ICH-2) og Yokohama, Japan i 1995 (ICH-3). Den 1. maj 1996 afsluttede en international ekspertgruppe arbejdet med et enkelt dokument. Brevet, som blev distribueret på vegne af ekspertgruppen, indeholdt teksten til dokumentet "International Harmonized Tripartite Rules" Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, forkortet som ICH GCP) og opfordrede deltagerne i harmoniseringsproces for at give den lovkraft [21] .
I 1997 blev ICH GCP operationelt i USA, EU og Japan [20] .
I 1998 vedtog Rusland OST 42-51199 "Regler for udførelse af kliniske forsøg af høj kvalitet i Den Russiske Føderation", som var baseret på ICH GCP [22] .
I 2005 blev en tekst identisk med ICH GCP vedtaget i Rusland som den nationale standard GOST R 52379-2005 Good Clinical Practice [ 23] .
Ved at følge denne standard er de opnåede resultater pålidelige , og patienter udsættes ikke for urimelige risici, deres rettigheder og fortrolighed af personlige oplysninger respekteres. "Overholdelse af denne standard tjener som en garanti for samfundet, at forskningspersoners rettigheder, sikkerhed og velvære er beskyttet i overensstemmelse med principperne i WMA-erklæringen fra Helsinki, og at data fra kliniske forsøg er pålidelige" [24] .
Den første måde at klassificere kliniske forsøg på er ved tilstedeværelsen af interferens i den sædvanlige taktik for patientbehandling, det vil sige i standardprocedurerne for undersøgelse og behandling af en patient.
Et observationsstudie er et klinisk studie, hvor forskeren indsamler data ved blot at observere hændelser i deres naturlige forløb uden aktivt at blande sig i dem.
I modsætning hertil involverer en kontrolleret infektionsundersøgelse bevidst inficering af raske frivillige.
Ikke-interventionsundersøgelse (“ikke-interventionsundersøgelse”) er en undersøgelse, hvor et lægemiddel ordineres på sædvanlig måde i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen. Spørgsmålet om at "tildele" en patient til en specifik behandlingsstrategi er ikke afgjort på forhånd i undersøgelsesprotokollen. Dette spørgsmål afgøres i overensstemmelse med gældende praksis, og ordinationen af lægemidlet er klart adskilt fra beslutningen om at inkludere patienten i undersøgelsen. Der anvendes ingen andre diagnostiske eller overvågningsprocedurer for patienter, og epidemiologiske metoder anvendes til at analysere de indsamlede data [25] .
Interventionsforskning er en undersøgelse af nye, uregistrerede lægemidler, immunbiologiske midler, medicinsk udstyr eller en undersøgelse, hvor lægemidler, immunbiologiske midler, medicinsk udstyr ordineres eller anvendes på en anden måde end de betingelser, der er angivet i den registrerede brugsanvisning (hvad enten det er en ny indikation, en ny lægemiddeldosis, en ny indgivelsesvej, en ny indgivelsesvej eller en ny kategori af patienter).
Kriteriet for en anden klassifikationsmetode er formålet med undersøgelsen. Denne klassificeringsmetode blev foreslået af US National Institutes of Health (NIH) og skelner mellem seks forskellige typer af kliniske forsøg [26] :
Undersøgelsesdesign - undersøgelsens overordnede plan, en beskrivelse af hvordan undersøgelsen vil blive gennemført [27] .
De vigtigste typer af observationsstudier er kohorte- og case-kontrolstudier og andre [4] .
Der findes andre typer af observationsprojekter - for eksempel tværgående observationsstudie (one-shot epidemiologisk undersøgelse) mv.
Referencedesignet for kliniske forsøg er randomiserede, kontrollerede, dobbeltblindede forsøg [4] .
Randomiseringsproceduren betyder, at patienter tilfældigt tildeles behandlingsgrupper og har samme chance for at modtage undersøgelses- eller kontrollægemidlet. Det behandlingsforløb, der er ordineret til patienten, har normalt en effekt, uanset om han får det aktive lægemiddel eller ej. Placeboeffekten skal tages i betragtning. To hovedkontrolteknologier bruges i dag - placebokontrol og aktiv kontrol. Placebokontrol betyder, at patienter i kontrolgruppen får placebo - et produkt, der ikke indeholder et aktivt stof, som fuldstændig efterligner undersøgelsesmidlet i form, farve, smag, lugt. Hvis en aktiv behandlingsmetode anvendes til kontrol, sammenlignes det undersøgte lægemiddel med den behandling, der allerede er kendt og udbredt i dag (den såkaldte "guldstandard") [4] .
At give patienter i kontrolgruppen placebo giver anledning til nogle etiske betænkeligheder, da det kan begrænse deres ret til at modtage den bedste behandling, der er tilgængelig i øjeblikket. Placebo muligheder er begrænsede. Helsinki-erklæringen fra World Medical Association (WMA) specificerer, at placebo kun anvendes i to tilfælde:
Psykologiske eller såkaldt subjektive faktorer har stor betydning i kliniske forsøg. For eksempel kan en patients viden om, at de modtager terapi med et aktivt lægemiddel, påvirke vurderingen af terapiens sikkerhed og effekt. En forskningslæge, der er overbevist om fordelene ved et af de sammenlignede lægemidler, kan uforvarende fortolke forbedringer i patienternes helbred til dens fordel eller forsøge at ordinere en patient med en mere alvorlig sygdom den behandling, som han anser for mere effektiv. For at minimere indflydelsen af subjektive faktorer anvendes en blind forskningsmetode.
Et studie, hvor patienten ikke ved, og forskeren ved, hvilken behandling patienten får, kaldes simple blind. Hvis hverken patienten eller forskeren kender til den ordinerede behandling, kaldes en sådan undersøgelse dobbeltblind.
Blinde undersøgelser minimerer muligheden for bevidste forvrængninger, og utilsigtede - at fordele mellem grupper i lige store proportioner [4] .
Protokol - et dokument, der beskriver formålet, målene, skemaet, metoden, statistiske aspekter og tilrettelæggelsen af undersøgelsen [13] . Ethvert klinisk forsøg begynder med udviklingen af en protokol. Det er det vigtigste dokument i et klinisk forsøg.
Efter at have studeret protokollen vurderer de autoriserede sundhedsmyndigheder og etiske udvalg tilstrækkeligheden af de fastsatte videnskabelige opgaver og metodiske tilgange, effektiviteten af foranstaltninger til at beskytte undersøgelsesdeltagernes rettigheder og beslutter muligheden for at gennemføre et klinisk forsøg. Under undersøgelsen fungerer protokollen som en vejledning for efterforskerne. Det giver dig mulighed for at forene arbejdet i forskningscentre rundt om i verden. Efter afslutningen af undersøgelsen er protokollen grundlaget for statistisk analyse og det dokument, på grundlag af hvilket undersøgelsen kontrolleres af revisorer og inspektører fra de autoriserede sundhedsmyndigheder.
Protokollen for en stor undersøgelse kan udvikles over flere år, og ikke kun medarbejdere i sponsorvirksomheden, men også eksterne konsulenter deltager i arbejdet med det.
Formatet og indholdet af en klinisk forsøgsprotokol sponsoreret af en medicinalvirksomhed i USA, Japan og Europa er standardiseret og skal overholde bestemmelserne i ICH GCP. Regulatorer i Canada og Australien følger også ICHs retningslinjer i deres arbejde.
Informeret samtykke er en proces, der giver en patient eller rask frivillig mulighed for frit at bekræfte deres ønske om at deltage i et klinisk forsøg. Informeret samtykke er også et dokument, der er underskrevet af deltagerne i undersøgelsen (patient og forskningslæge). Forskningslægen informerer patienten om alle aspekter af det kliniske forsøg, der kan påvirke beslutningen om at deltage i forsøget (fordele, risici, tidsomkostninger, mulige bivirkninger osv.). Derfor kaldes et sådant samtykke informeret. Efter at alle aspekter af deltagelse i et klinisk forsøg er forklaret til en potentiel forskningsdeltager, giver investigator patienten skriftlig information, der beskriver detaljerne i undersøgelsen (varighed, procedurer, risici, potentielle fordele osv.). Endnu en gang omhyggeligt studere dokumentet, beslutter deltageren, om han skal underskrive samtykket eller ej.
En forskningsdeltager kan til enhver tid trække sig fra undersøgelsen uden at angive grunde [28] .
Ved planlægning af et klinisk forsøg bestemmer sponsorfirmaet med hjælp fra biomedicinske statistikere, hvor mange patienter der skal tilmeldes forsøget for at opnå et statistisk signifikant resultat, der viser forskellen i effektiviteten af de sammenlignede behandlinger. Antallet af patienter bestemmes inden studiets start, og omkostningerne ved undersøgelsen afhænger af det. På baggrund af omkostningerne beslutter sponsorvirksomheden undersøgelsens hensigtsmæssighed.
Antallet af patienter, der skal til for at opnå et statistisk signifikant resultat, afhænger af sygdommen, undersøgte parametre, design osv. For eksempel for at vise effektiviteten af et nyt lægemiddel i behandlingen af uhelbredelig metastatisk nyrekræft i et placebokontrolleret studie, langt færre patienter er nødvendige end i et placebokontrolleret studie af meget helbredelig kræft i æggestokkene. Faktum er, at hvis patienten kan komme sig uden behandling, vil spontane tilfælde af forbedring "tilsløre" effekten af terapien. For at udskille præcis den del af patienterne, der blev hjulpet af lægemidlet, er det nødvendigt at rekruttere et stort antal patienter og adskille dem fra dem, der kom sig takket være standardbehandling. Hvis helbredet for patienter uden behandling straks forringes kraftigt, så vil effekten af terapi være synlig i en lille gruppe - helbredet for dem, der modtager effektiv behandling, forværres ikke med det samme.
Karakteristikken ved en undersøgelse, der afslører klinisk vigtige forskelle mellem forsøgsproduktet og komparatorproduktet (f.eks. i effektivitet), hvis nogen faktisk eksisterer, kaldes testens styrke. Jo større udsnit af patienter, desto større kraft har testen [29] .
For pålideligt at vise en lille forskel, skal flere patienter rekrutteres. Men ved at øge antallet af patienter er det muligt statistisk at bevise tilstedeværelsen af så små forskelle, at de ikke længere har klinisk betydning. Derfor skelnes der mellem statistisk og klinisk signifikans.
Kravene til antallet og kapaciteten af kliniske forsøg varierer fra land til land. For eksempel vil det amerikanske FDA og det europæiske EMA afvise registrering af et lægemiddel, hvis effektivitet og sikkerhed ikke er blevet bekræftet i to uafhængige fase III kliniske forsøg, der involverer fra flere tusinde til 20 tusinde patienter og varer fra 2 til 15 år (afhængigt af inden for medicin). I Rusland er der ingen sådanne krav, hvorfor lægemidler, der kun har bestået en undersøgelse på et lille antal patienter, er tilladt til salg, for eksempel er lægemidlet Fortelizin registreret i Rusland baseret på resultaterne af et klinisk forsøg med 54 patienter [30] .
Prækliniske undersøgelser omfatter in vitro undersøgelser (laboratorieundersøgelser i reagensglas) og in vivo undersøgelser (undersøgelser på laboratoriedyr), hvor forskellige doser af et teststof undersøges for at opnå foreløbige data om undersøgelsens farmakologiske egenskaber, toksicitet , farmakokinetik og metabolisme medicin. Prækliniske undersøgelser hjælper medicinalvirksomheder med at forstå, om et stof er værd at undersøge nærmere. Humane undersøgelser kan igangsættes, hvis evidens fra prækliniske undersøgelser indikerer, at lægemidlet kan bruges til at behandle sygdommen, hvis lægemidlet er tilstrækkeligt sikkert, og undersøgelserne ikke udsætter mennesker for unødig risiko.
Lægemiddeludviklingsprocessen beskrives ofte som en sekvens af fire faser af kliniske forsøg. Hver fase er et separat klinisk forsøg, registrering af et lægemiddel kan kræve flere studier inden for samme fase. Hvis lægemidlet består forsøgene i de første tre faser, modtager det en markedsføringstilladelse. Fase IV-studier er studier efter registrering.
| Oversigt over faser af kliniske forsøg | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Fase | primære mål | Dosis | Hvem udføres | Typisk deltagerantal | Succesrate [31] | Noter |
| Præklinisk | Ikke-human testning for effektivitet, toksicitet og farmakokinetisk information | ikke begrænset | forsker | ikke anvendelig ( kun in vitro- eller dyreforsøg) | ||
| Fase 0 | Farmakokinetiske parametre: oral biotilgængelighed, eliminationshalveringstid | meget lille, mindre end terapeutisk | klinisk forsker | 10 personer | ofte sprunget over til fordel for fase I | |
| Fase I | Test på raske frivillige for at vurdere sikkerheden; involverer brug af forskellige doser af lægemidlet | ofte mindre end terapeutisk, med stigende dosis | klinisk forsker | 20-100 raske frivillige | ca. 70 % | afgøre, om en styrketest er sikker |
| Fase II | Patienttest for at evaluere effekt og bivirkninger | terapeutisk dosis | klinisk forsker | 100-300 patienter med den tilsvarende sygdom | ca. 33 % | bestemmelse af enhver effekt; der forventes ingen terapeutisk effekt på dette stadium |
| Fase III | Patienttest for effekt- og sikkerhedstest | terapeutisk dosis | klinisk forsker og personlig læge | 300-3000 patienter med den tilsvarende sygdom | 25-30 % | bestemmelse af den terapeutiske virkning; en vis effekt forventes på dette stadium |
| Fase IV | Forskning efter start af brug | terapeutisk dosis | personlig læge | mennesker, der ser en personlig læge | Ingen | overvågning af langtidseffekter |
Fase I undersøgelser involverer typisk 20 til 100 raske frivillige. Nogle gange gør lægemidlets høje toksicitet (for eksempel til behandling af kræft og AIDS ) det uetisk at udføre sådanne undersøgelser på raske frivillige. Derefter udføres de med deltagelse af patienter, der lider af den tilsvarende sygdom. Typisk udføres fase I studier i specialiserede institutioner, der har det nødvendige udstyr og specialuddannet personale. Fase I forsøg kan være åbne og kan også bruge baseline kontroller. Derudover kan de være randomiserede og blindede. Målet med fase I undersøgelser er at etablere tolerabilitet, farmakokinetiske og farmakodynamiske parametre og nogle gange at give en foreløbig sikkerhedsvurdering [32] .
I fase I undersøges indikatorer som absorption , fordeling, metabolisme, udskillelse samt den foretrukne påføringsform og et sikkert doseringsniveau. Fase I varer normalt fra et par uger til 1 år.
Der betales vederlag for deltagelse i undersøgelsen.
Der er forskellige typer af fase I undersøgelser:
Efter at have evalueret farmakokinetikken og farmakodynamikken samt den foreløbige sikkerhed af forsøgsproduktet under fase I studier, indleder sponsorvirksomheden fase II studier i en større population (100-500 personer).
Fase II studier kan udformes på en række forskellige måder, herunder kontrollerede studier og baseline studier. Opfølgningsundersøgelser udføres normalt som randomiserede kontrollerede forsøg for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af et lægemiddel i en given indikation. Fase II studier udføres normalt på en lille homogen (homogen) population af patienter, udvalgt efter strenge kriterier.
Et vigtigt mål med disse undersøgelser er at bestemme dosisniveauet og doseringsregimet for fase III undersøgelser. De doser, patienterne modtager i fase II-forsøg, er normalt (men ikke altid) lavere end de højeste doser, der administreres til deltagerne under fase I. En yderligere udfordring i fase II-forsøg er at evaluere mulige endepunkter, det terapeutiske regime (inklusive samtidig medicin) og identifikation af en målgruppe (f.eks. mild versus svær) til yderligere undersøgelser i fase II eller III.
Nogle gange er fase II opdelt i fase IIA og fase IIB.
Nogle fase I- og II-studier kombineres, så både lægemidlets effektivitet og sikkerhed testes.
I fase II er en kontrolgruppe obligatorisk, som ikke adskiller sig i sammensætning og antal patienter fra gruppen, der modtager studielægemidlet. Patienter i de to grupper bør matches med hensyn til køn, alder og tidligere baggrundsbehandling. Samtidig sammenlignes det nye lægemiddels effekt og tolerabilitet enten med et placebo eller med et andet aktivt lægemiddel, som er "guldstandarden" i behandlingen af denne sygdom [32] .
Fase III-forsøg er randomiserede, kontrollerede multicenterforsøg med store patientpopulationer (300-3000 eller flere, afhængigt af sygdom og land). Disse undersøgelser er designet til at bekræfte den sikkerhed og effektivitet, der tidligere er vurderet i fase II for en specifik indikation i en specifik population. Fase III-studier kan også undersøge dosis-respons-effekten af et lægemiddel eller lægemiddel, når det anvendes i en bredere befolkning, hos patienter med sygdom af varierende sværhedsgrad eller i kombination med andre lægemidler.
Nogle gange fortsætter fase III forsøg, når registreringer allerede er indgivet til den relevante regulerende myndighed. Typisk gør producenten dette for ikke at fratage patienter behandling i tilfælde af, at et nyt lægemiddel har vist bedre effekt end eksisterende, især når det kommer til at reducere dødeligheden. I dette tilfælde fortsætter patienter med at modtage det livreddende lægemiddel, indtil det er registreret og markedsført [33] . Der kan være andre grunde til at fortsætte forskningen - for eksempel sponsorvirksomhedens ønske om at udvide indikationerne for brugen af lægemidlet (det vil sige at vise, at lægemidlet ikke kun virker for registrerede indikationer, men også for andre indikationer eller i andre grupper af patienter, samt for at indhente yderligere information om sikkerhed). Undersøgelser af denne art klassificeres undertiden som fase IIIB.
Efter at have bekræftet lægemidlets effektivitet og sikkerhed i løbet af fase III-undersøgelser, danner virksomheden det såkaldte registreringsdossier for lægemidlet, som beskriver metoden og resultaterne af prækliniske og kliniske undersøgelser af lægemidlet, produktionsegenskaber, dets sammensætning , udløbsdato. Helheden af disse oplysninger er det såkaldte "registreringsdossier", som indsendes til den autoriserede sundhedsmyndighed, der udfører registreringen (hvert land har sit eget) [32] .
På udviklede markeder anses en anbefaling til udbredt klinisk brug for at være berettiget, hvis følgende betingelser er opfyldt:
Hvor meget af de lægemidler, der er testet i tredje fase, der kommer på markedet, afhænger af kravene fra landets registreringsmyndighed og af medicinområdet. Den laveste procentdel er inden for onkologi. De strengeste regler er i USA, hvor FDA tillader, at der ikke sælges mere end 25-30 % af lægemidlerne. I de senere år har andelen af lægemidler, der har bestået forsøg, været faldende - dette skyldes skærpede krav til bevis for deres effektivitet og sikkerhed [34] .
Fase IV er også kendt som post-marketing research. Det er undersøgelser, der er udført efter registreringen af lægemidlet i overensstemmelse med de godkendte indikationer. Det er undersøgelser, som ikke var nødvendige for registrering af lægemidlet, men som er nødvendige for at optimere anvendelsen. Kravet om at udføre disse undersøgelser kan komme fra både regulerende myndigheder og sponsorvirksomheden. Formålet med disse undersøgelser kan fx være at erobre nye markeder for lægemidlet (for eksempel hvis lægemidlet ikke er undersøgt for interaktioner med andre lægemidler). En vigtig opgave i fase IV er at indsamle yderligere information om lægemidlets sikkerhed på en tilstrækkelig stor population i lang tid.
Blandt målene for fase IV kan også være evalueringen af sådanne behandlingsparametre som behandlingstidspunktet, interaktioner med andre lægemidler eller fødevarer, en sammenlignende analyse af standardbehandlingsforløb, en analyse af brugen hos patienter i forskellige aldersgrupper, økonomisk indikatorer for behandling og langsigtede behandlingsresultater (fald eller stigning i dødelighed blandt patienter, der tager dette lægemiddel i lang tid) [32] .
Ud over fase IV interventionsundersøgelser (hvor lægemidlet anvendes i henhold til den registrerede indikation, men skemaet for undersøgelse og patientbehandling er bestemt af undersøgelsesprotokollen og kan afvige fra rutinepraksis), efter godkendelse af brugen af lægemiddel i landet, kan der udføres observationelle (ikke-interventionelle) undersøgelser efter registrering. Sådanne undersøgelser indsamler information om, hvordan lægemidlet bruges af læger i deres daglige kliniske praksis, hvilket gør det muligt at bedømme lægemidlets effektivitet og sikkerhed under "virkelige" forhold.
Hvis der konstateres sjældne, men farlige bivirkninger under fase IV-studier eller observationsstudier efter registrering, kan lægemidlet trækkes tilbage fra markedet, dets anvendelse kan også være begrænset.
Faseopdeling er en almindelig, men omtrentlig måde at klassificere kliniske forsøg på, fordi det samme forsøg kan udføres i forskellige faser. For eksempel, selvom farmakologiske undersøgelser normalt udføres under fase I, påbegyndes mange af dem i hver af de tre faser, men omtales stadig nogle gange som fase I-studier for en korrektion af hele forskningsplanen. For eksempel kan resultaterne af en bekræftende terapeutisk undersøgelse kræve yderligere humane farmakologiske undersøgelser.
Derfor er det mest foretrukne klassifikationskriterium formålet med undersøgelsen [35] .
| Undersøgelsestype | Formålet med undersøgelsen |
|---|---|
| Farmakologisk | Evaluere tolerabilitet, etablere/beskrive farmakokinetik og farmakodynamik, undersøge metabolisme og interaktioner med andre lægemidler, evaluere aktivitet |
| Terapeutisk søgning | Undersøg brug for specifikke indikationer, fastlæg dosering til opfølgende undersøgelser, indsaml data for at bestemme design, endepunkter og metodologi for en terapeutisk bekræftende undersøgelse |
| Terapeutisk bekræftelse | Bevis/bekræft effekt, etablere en sikkerhedsprofil, tilvejebringe data til at vurdere risiko-benefit-forholdet for lægemiddelregistrering, etablere dosis-respons-forhold |
| Terapeutisk anvendelsesundersøgelse | Klargør risiko-benefit-forholdet generelt og i visse populationer og/eller tilstande, identificer sjældne bivirkninger, klargør doseringsanbefalinger |
| Terapeutisk anvendelsesundersøgelse | ||||
|---|---|---|---|---|
| Terapeutisk bekræftelse | ||||
| Terapeutisk søgning | ||||
| Farmakologisk | ||||
| Fase I | Fase II | Fase III | Fase IV |
Denne tabel viser det tætte, men flydende forhold mellem faser og typer af forskning. Mørkegrå områder er typer undersøgelser, der normalt udføres i en bestemt fase af en klinisk undersøgelse. Lysegrå områder er typer undersøgelser, der kan udføres i en bestemt fase af en klinisk undersøgelse, men dette er ikke almindelig praksis.
Kliniske forsøg er ikke den eneste del af den nye lægemiddeludviklingsproces. Lovende stoffer skal først opdages, karakteriseres, testes i laboratorier ( in vivo og in vitro ), før en virksomhed kan påbegynde kliniske forsøg. For eksempel når et lægemiddel til behandling af onkologiske sygdomme den kliniske forskning kun 6 år i gennemsnit efter, at et nyt molekyle er blevet identificeret og dets undersøgelse er begyndt. Men det længste stadie i lægemiddeludvikling er kliniske forsøg [36] . I gennemsnit tager det 8 år fra det øjeblik, hvor kliniske forsøg med et onkologisk lægemiddel begynder til det øjeblik, hvor lægemidlet modtager godkendelse fra den autoriserede sundhedsmyndighed . For lægemidler fra andre terapeutiske grupper er vilkårene omtrent de samme.
Der er flere grunde til, at kliniske forsøg varer i årevis:
Den væsentligste barriere for rekruttering til kliniske forsøg er manglen på patienter. Mulighederne for deltagelse i et klinisk forsøg for en befolkning, der lider af en bestemt sygdom, er begrænset af inklusions- og eksklusionskriterier. Det betyder, at ikke engang alle patienter, der ønsker at deltage, vil kunne deltage. For eksempel kan undersøgelser af nogle lægemidler kræve usædvanlige kombinationer af sygdomskarakteristika. Det er svært at finde egnede patienter og indhente deres samtykke, især når patienten ikke har direkte gavn af deltagelse i undersøgelsen (grundene hertil kan være, at deltagelse i kliniske forsøg II-IV ikke betales, lægemidlet ikke er bevist at være effektiv, kan patienten få placebo). Moderne virtuelle teknologier hjælper i vid udstrækning med at overvinde denne barriere. Virtuelle teknologier kan fremskynde rekrutteringen af patienter betydeligt, dette blev bevist af RELIEVE IBS-D undersøgelsen gennemført i Storbritannien [37] .
For kræftpatienter kan mindre end 5 % af deres samlede antal deltage i forskning. Ifølge American Association of Drug Developers and Manufacturers blev omkring 800 kræftlægemidler testet i USA i 2009, ikke alle disse lægemidler har vist sig at være effektive og sikre, men mange af dem blev højst sandsynligt forsinket på grund af den hurtige patientindskrivning er meget lav [36] .
Kliniske forsøg med lægemidler beregnet til behandling af sæsonbetingede sygdomme og syndromer (for eksempel sæsonbestemte allergier , influenza , SARS osv.) kan kun udføres på bestemte tidspunkter af året (for eksempel i foråret, hvis vi taler om sæsonbestemte allergier) [38] [39] .
En uafhængig etisk komité skal beskytte alle forskningsdeltageres rettigheder, sikkerhed og velvære. Det er et uafhængigt organ (et ekspertråd eller et ekspertudvalg, der opererer på organisationsniveau, regionalt, nationalt, internationalt niveau), som består af medicinske fagfolk samt personer, der ikke er relateret til medicin. Etiske udvalg bør være uafhængige af efterforskeren, sponsoren og enhver anden utilbørlig påvirkning. Inden en undersøgelse påbegyndes, skal undersøgelsesprotokollen indsendes til gennemgang, anbefalinger og godkendelse til den etiske komité [28] .
Den etiske komité bør overvåge igangværende forskning. Efterforskeren er forpligtet til at give udvalget de oplysninger, der er nødvendige for overvågningen, især oplysninger om alvorlige utilsigtede hændelser. Ingen ændringer i undersøgelsesprotokollen må foretages uden gennemgang og godkendelse af den etiske komité [28] .
Den etiske komité bør vurdere egnetheden af forskerens videnskabelige kvalifikationer til den foreslåede forskning samt proceduren og størrelsen af betalinger til forskningsdeltagere for at sikre, at der ikke er urimelig interesse eller tvang fra forskningsdeltagere [28] .
Hver patient skal, inden den inddrages i undersøgelsen, modtage tilstrækkelig information om formålet, målene, metoderne, forventede fordele og potentielle risici, de gener, der kan opstå ved deltagelse i undersøgelsen, eventuelle andre væsentlige aspekter af undersøgelsen, samt kilderne til dets finansiering, eventuelle interessekonflikter, forskerens tilknytning til specifikke organisationer. Desuden skal patienten informeres om, at han til enhver tid kan nægte at deltage i undersøgelsen eller trække sit samtykke tilbage uden begrundelse. Først efter at have sikret sig, at den potentielle deltager har forstået de oplysninger, han har fået, bør forskeren indhente sit frivillige informerede samtykke til at deltage i undersøgelsen [28] .
En af de etiske udvalgs hovedfunktioner er at sikre, at patienterne er fuldt ud informeret på en tilgængelig måde om de risici og fordele, som deltagelse i en undersøgelse kan medføre for dem. Den etiske komité kan kræve, at der gives yderligere information til patienterne, hvis det efter dens opfattelse vil forbedre beskyttelsesniveauet for deres rettigheder, sikkerhed og velvære [28] .
Etiske udvalg bør være særligt opmærksomme på undersøgelser, der involverer sårbare kategorier af patienter - mindreårige, handicappede personer , patienter i nødsituationer og andre personer, der kan blive udsat for pres [13] .
Sponsoren skal involvere kvalificerede personer (biostatistikere, kliniske farmakologer osv.) på alle stadier af undersøgelsen og udpege passende medicinsk kvalificeret personale, som altid bør være tilgængelig til at løse forskningsrelaterede medicinske problemer [13] .
Forud for påbegyndelsen af et klinisk forsøg skal sponsoren indsende alle de nødvendige dokumenter til de kompetente myndigheder med henblik på deres overvejelse og opnåelse af tilladelse til at udføre undersøgelsen [13] .
Inden der underskrives en kontrakt med en investigator, skal sponsoren give investigatoren investigatorens protokol og brochure og give tilstrækkelig tid til gennemgang af oplysningerne, så investigatoren kan træffe en informeret beslutning om deltagelse i en bestemt undersøgelse. Sponsoren er ansvarlig for løbende at evaluere produktets sikkerhed og for at give alle efterforskere og sundhedsmyndigheder alle data, der er relevante for patientsikkerheden. Sponsoren skal indsamle oplysninger om uønskede hændelser fundet i alle centre og informere efterforskerne om tilstedeværelsen/fraværet af en årsagssammenhæng mellem disse hændelser og lægemiddelindtagelse. Der er en opfattelse af, at dette er et risikoområde - sponsoren kan være tilbøjelig til at fortolke dataene til fordel for undersøgelseslægemidlet [13] .
Sponsoren er ansvarlig for at udarbejde information til patienten, som skal indeholde den størst mulige information om de potentielle risici og mulige fordele ved at deltage i et klinisk forsøg. Denne information bør præsenteres i en form, der er forståelig for patienten [13] .
Sponsoren er forpligtet til at overvåge og auditere undersøgelsessteder for at sikre, at patienternes rettigheder og velfærd er beskyttet [13] .
Men i virkeligheden har forskningssponsorer ofte en interesse i at skjule oplysninger om bivirkninger. For eksempel gennemgik videnskabsmænd i 2007 alle de offentliggjorte undersøgelser af statiner, kolesterolsænkende lægemidler. Ud af de 192 gennemgåede undersøgelser har Pharm. industri, var 20 gange mere tilbøjelige til at offentliggøre positive resultater for undersøgte lægemidler sammenlignet med uafhængige undersøgelser [40] .
Lægens primære bekymring er patientens helbred, og hvis investigator mener, at deltagelse i et klinisk forsøg kan skade patienten, bør han straks trække patienten ud af undersøgelsen. Forskningslægen modtager dog et honorar for hver patient, der er involveret i undersøgelsen, og kan derfor være motiveret til at beholde ham i undersøgelsen [13] .
Forskningslæger skal nøje overholde protokollen og overvåge andre medlemmer af forskerholdets handlinger under udførelsen af undersøgelsen [13] .
Investigatoren og medlemmer af forskerteamet er ansvarlige for at kommunikere til patienterne om risici og potentielle fordele ved at deltage i en undersøgelse (dvs. indhente gyldigt informeret samtykke fra patienter) [13] .
Undersøgende læger skal straks rapportere alle alvorlige bivirkninger til sponsoren. De skal også rapportere til sponsoren alle uønskede hændelser og laboratorieabnormiteter, som er identificeret af protokollen som kritiske for sikkerhedsvurderingen. Undersøgende læger bør rapportere forløbet af et klinisk forsøg til en uafhængig etisk komité [13] .
Hvis der planlægges et klinisk forsøg med henblik på at undersøge et nyt lægemiddel eller et kendt lægemiddel for nye indikationer, skal den kompetente offentlige sundhedsmyndighed i det land, hvor sponsorvirksomheden planlægger at markedsføre lægemidlet, kontrollere undersøgelsesmaterialet, før det tillades, at undersøgelsen udføres eller registreres. stoffet. Hvis sponsorvirksomheden fjerner negative oplysninger fra den generelle rapport eller skjuler nogle af de identificerede bivirkninger for at præsentere lægemidlet i et mere gunstigt lys, kan den autoriserede sundhedsmyndighed træffe en forkert beslutning.
Europæiske og amerikanske tilsynsmyndigheder - FDA og EMA - udfører inspektioner af forskningscentre før, under og efter et klinisk forsøg for at kontrollere, hvor godt alle procedurer blev fulgt. Samtidig tjekker de forskningscentre ikke kun i USA og EU, men også i andre lande, hvor den forskning, de kontrollerer, er placeret. FDA-inspektioner i Rusland er således blevet udført på regelmæssig basis siden 1995 [41] .
Kliniske forsøg kan bestilles (sponsoreret) af regeringen, sundhedsministeriet, medicinske institutioner, forskningsinstitutter, medicinalvirksomheder, individuelle forskningslæger.
Omkostningerne ved et klinisk forsøg afhænger af mange faktorer, især antallet af undersøgelsessteder, antallet af involverede patienter, omkostningerne ved den aktive komparator osv.
Omkostningerne ved et klinisk fase III- eller IV-studie for en medicinalvirksomhed kan omfatte, men er ikke begrænset til:
Til arbejde i undersøgelsen modtager de medicinske institutioner, hvor undersøgelserne udføres, og forskningslægerne tilskud fra sponsor. For at kunne foretage betalinger til læger og institutioner indgår sponsor inden undersøgelsens start passende aftaler med dem i overensstemmelse med lovens krav.
Sunde Fase I-frivillige modtager en monetær belønning, da deltagelse i undersøgelsen pr. definition ikke kan gavne dem. Deltagelse i bioækvivalensundersøgelser er også betalt (når de sammenligner, hvordan det undersøgte lægemiddel absorberes, distribueres og udskilles fra kroppen og et allerede registreret lignende lægemiddel). I andre undersøgelser ydes der normalt ikke penge til patienter, da ønsket om at deltage i et klinisk forsøg af etiske årsager ikke bør belønnes økonomisk. Undersøgelsesprotokollen kan give mulighed for refusion af udgifter forbundet med deltagelse i undersøgelsen, for eksempel refusion af transportomkostninger (billetpris til forskningscentret).
I USA og Europa annoncerer medicinalvirksomheder nogle gange i pressen for at rekruttere patienter til forskning. I Rusland har denne form for at informere patienter endnu ikke slået rod. Oftest lærer patienter i vores land om tilmelding til en undersøgelse fra deres behandlende læge.
Du kan få information om igangværende kliniske forsøg rundt om i verden på informationsressourcen ClinicalTrials.gov (eng.) , og om forsøg udført i Rusland - på hjemmesiden for det russiske sundhedsministerium [42] , som vedligeholder en konstant opdateret liste over godkendte kliniske forsøg. Også oplysninger om igangværende kliniske forsøg kan ses på webstederne for russiske medicinske organisationer (hospitaler, forskningsinstitutter), for eksempel forskningsinstituttet. Sklifosovsky [43] .
Før de accepterer at deltage i et klinisk forsøg, bør patienter eller raske frivillige diskutere dette med den behandlende læge, familiemedlemmer. Oplysningerne til patienten, som undersøgelsesdeltagerne får i hænderne, skal angive telefonnummeret på forskeren, som patienten til enhver tid kan kontakte for at stille spørgsmål, der bekymrer ham og indhente yderligere oplysninger, samt koordinaterne af den uafhængige etiske komité, som patienten også har ret til at kontakte for afklaring. Efter at have underskrevet det informerede samtykke gennemgår patienter og raske frivillige en screeningsundersøgelse, hvis formål er at finde ud af, om patienten opfylder kriterierne for optagelse i undersøgelsen.
Forskellige tests kan have forskellige krav, men normalt inkluderer screening EKG , blodtryksmåling , blod- og urinprøver, lægemiddel- og medicintest, højde- og vægtmålinger, graviditetstest (for kvinder) [44] .
International Clinical Research Day fejres den 20. maj. Denne ferie blev første gang fejret i 2005 efter forslag fra European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN), en non-profit organisation, hvis mål er at fremme international klinisk forskning i Europa. International Day of Clinical Research blev etableret for at øge offentlighedens bevidsthed om vigtigheden af klinisk forskning og for at fejre den første dokumenterede undersøgelse, som blev startet i 1747 ombord på Salisbury af den skotske flådelæge James Lind. James Lind sammenlignede virkningerne af seks forskellige produkter på 12 sejlere med skørbug . Alle sømænd havde de samme symptomer - blødende tandkød, udslæt, svaghed. De blev placeret i en del af skibet, deres grundlæggende kost var den samme. Lind mente, at forrådnelse af kroppen var årsagen til skørbug, og at den kunne stoppes ved hjælp af syrer. Derfor besluttede han at indføre sur mad i sømændenes kost. Han opdelte sømændene i 6 grupper på 2 personer hver: sømænd i den første gruppe fik cider, i den anden - fortyndet svovlsyre, i den tredje - havvand, i den fjerde - eddike, i den femte - en blanding af krydderier, i den sjette - to appelsiner og citron. Behandlingen af patienter behandlet med appelsiner og citroner måtte stoppes efter 6 dage, fordi frugten var løbet tør. 6 dage var dog nok til, at den ene sømand kom sig helt og kunne vende tilbage til arbejdet, og den andens helbred blev så meget bedre, at han var i stand til at tage sig af resten af patienterne. Resultaterne af eksperimentet publicerede James Lind i 1753 i værket "Treatment of scurvy", hvor han foreslog brugen af citrusfrugter til forebyggelse af sygdommen.