| Glukokinase | |
|---|---|
| Identifikatorer | |
| Kode KF | 2.7.1.2 |
| CAS nummer | 9001-36-9 |
| Enzymdatabaser | |
| IntEnz | IntEnz visning |
| BRENDA | BRENDA indgang |
| ExPASy | NiceZyme udsigt |
| MetaCyc | metabolisk vej |
| KEGG | KEGG indgang |
| PRIAM | profil |
| FBF strukturer | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Gen-ontologi | AmiGO • EGO |
| Søg | |
| PMC | artikler |
| PubMed | artikler |
| NCBI | NCBI proteiner |
| CAS | 9001-36-9 |
Glukokinase ( EF-kode 2.7.1.2 ) er et enzym , der fremmer phosphoryleringen af glucose til glucose-6-phosphat . Glukokinase findes i cellerne i leveren og bugspytkirtlen hos mennesker og de fleste andre hvirveldyr . I hvert af disse organer spiller det en vigtig rolle i reguleringen af kulhydratmetabolismen , og fungerer som en glukosesensor, der forårsager skift i metabolisme eller cellefunktion som reaktion på stigninger eller fald i glukoseniveauer, såsom efter et måltid eller under faste . Genmutationer _dette enzym kan forårsage usædvanlige former for diabetes eller hypoglykæmi .
Glukokinase (GK) er et hexokinase- isoenzym , der er homologt beslægtet med mindst tre andre hexokinaser [1] . Alle hexokinaser kan mediere phosphoryleringen af glucose til glucose-6-phosphat (G6P), som er det første trin i både glykogensyntese og glykolyse . Imidlertid er glucokinase kodet af et separat gen , og dets karakteristiske kinetiske egenskaber gør det muligt for det at udføre et andet sæt funktioner. Glukokinase har en lavere affinitet for glucose end andre hexokinaser, og dens aktivitet er lokaliseret i flere celletyper, hvilket gør de tre andre hexokinaser til vigtigere faktorer i forberedelsen af glucose til glykolyse og glykogensyntese i de fleste væv og organer. På grund af denne reducerede affinitet varierer glucokinaseaktiviteten under normale fysiologiske forhold væsentligt med glucosekoncentrationen [2] .
Alternative navne for dette enzym: human hexokinase IV, hexokinase D og ATP:D-hexose 6-phosphotransferase, EC 2.7.1.1 (tidligere 2.7.1.2). Det almindelige navn glucokinase kommer fra dets relative specificitet for glucose under fysiologiske forhold.
Nogle biokemikere hævder, at navnet glucokinase bør kasseres som vildledende, da dette enzym kan phosphorylere andre hexoser under de rette betingelser, og bakterier har fjernt beslægtede enzymer med mere absolut specificitet for glucose, der bedre fortjener navnet og EC 2.7. 1.2 Arkiveret 19. oktober 2003 på Wayback Machine [2] [3] . Imidlertid forbliver navnet glukokinase det foretrukne navn i sammenhæng med medicin og pattedyrs fysiologi .
En anden pattedyrsglucosekinase, ADP-specifik glucokinase , blev opdaget i 2004 [4] Dette gen er anderledes og ligner det for primitive organismer. Det er afhængig af ADP snarere end ATP (hvilket tyder på, at det kan fungere mere effektivt ved hypoxi ), og dets metaboliske rolle og betydning mangler at blive belyst.
Det vigtigste fysiologiske substrat for glucokinase er glucose , og det vigtigste produkt er glucose-6-phosphat . Et andet nødvendigt substrat, hvorfra fosfat opnås, er adenosintriphosphat (ATP), som, når fosfat fjernes, omdannes til adenosindiphosphat (ADP).
Reaktion katalyseret af glukokinase:
ATP deltager i reaktionen i form af et kompleks med magnesium (Mg) som en cofaktor . Derudover kan glukokinase, ligesom andre hexokinaser, under visse betingelser inducere phosphorylering af andre hexoser (6-carbon sukkerarter ) og lignende molekyler. Den overordnede glukokinasereaktion er således mere præcist beskrevet som: [3]
Hexose + MgATP 2- → Hexose-PO 2- 3 + MgATP - + H +Hexosesubstrater omfatter mannose , fructose og glucosamin , men glucokinase-affiniteten for dem kræver koncentrationer, der ikke findes i celler, for signifikant aktivitet [5] .
To vigtige kinetiske egenskaber adskiller glucokinase fra andre hexokinaser, hvilket gør det muligt at spille en særlig rolle som glucosesensor.
Disse to funktioner tillader glukokinase at regulere den "forsyningsdrevne" metaboliske vej. Det vil sige, at reaktionshastigheden afhænger af udbuddet af glukose, og ikke af efterspørgslen efter slutprodukter.
En anden karakteristisk egenskab ved glucokinase er dens moderate kooperativitet med glucose med en Hill - koefficient ( nH ) på omkring 1,7 [7] . Glucokinase har kun ét bindingssted for glucose og er det eneste monomere regulatoriske enzym, der vides at udvise substratkooperativitet. Kooperativitetens natur postuleres at omfatte en "langsom overgang" mellem to forskellige tilstande af enzymet ved forskellige aktivitetshastigheder. Hvis den dominerende tilstand afhænger af koncentrationen af glucose, vil den frembringe en tilsyneladende kooperativitet svarende til den observerede [8] .
På grund af denne kooperativitet følger den kinetiske interaktion mellem glucokinase og glucose ikke den klassiske Michaelis-Menten-kinetik . I stedet for K m for glukose er det mere præcist at beskrive halvmætningsniveauet S 0,5 , som er den koncentration, hvor enzymet er 50 % mættet og aktivt.
S 0,5 og nH ekstrapoleres til " bøjepunktet " af kurven, der beskriver enzymaktivitet som en funktion af glucosekoncentration på ca. 4 mmol/L. [9] Med andre ord, ved en glucosekoncentration på omkring 72 m/dl, hvilket er tæt på den nedre grænse af normalområdet, er glucokinaseaktiviteten mest følsom over for små ændringer i glucosekoncentrationen.
Kinetisk binding til et andet substrat, MgATP, kan beskrives ved klassisk Michaelis-Menten kinetik med en affinitet på ca. 0,3-0,4 mmol/L, et godt stykke under den typiske intracellulære koncentration på 2,5 mmol/L. Det faktum, at der næsten altid er et overskud af tilgængeligt ATP betyder, at ATP-koncentrationen sjældent påvirker glucokinaseaktiviteten.
Den maksimale specifikke aktivitet ( k cat , også kendt som omsætningshastighed) af glucokinase, når den er mættet med begge substrater, er 62/s. [6]
pH -optimum for human glucokinase er først for nylig blevet identificeret og er uventet højt på 8,5-8,7 [10] .
En "minimal matematisk model" blev udviklet baseret på ovenstående kinetiske information for at forudsige beta-celle glucosephosphoryleringshastigheden (BGPR) af normal ("vildtype") glucokinase og dens kendte mutationer. BGPR for vildtype glucokinase er omkring 28% ved en glucosekoncentration på 5 mmol/L, hvilket indikerer, at enzymet arbejder med 28% kapacitet ved den normale glucosetærskel for at udløse insulinfrigivelse.
Sulfhydrylgrupper af flere cysteiner omgiver glucosebindingsstedet. Alle undtagen Cys-230 er nødvendige til den katalytiske proces, der danner flere disulfidbroer under interaktion med substrater og regulatorer. I det mindste i beta-celler er forholdet mellem aktive og inaktive glukokinasemolekyler i det mindste delvist bestemt af balancen mellem oxidation af sulfhydrylgrupper eller reduktion af disulfidbroer.
Disse sulfhydrylgrupper er meget følsomme over for cellernes oxidative status, hvilket gør glucokinase til en af de komponenter, der er mest sårbare over for oxidativt stress, især i betaceller.
| Glukokinase | |
|---|---|
| Strukturen af ATP-afhængig glukokinase "Escherichia coli" [11] . | |
| Identifikatorer | |
| Pfam | PF02685 |
| Pfam klan | CL0108 |
| SCOP | 1q18 |
| SUPERFAMILIE | 1q18 |
| Tilgængelige proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| FBF | RCSB FBF ; PDBe ; PDBj |
| PDBsum | 3D model |
Glukokinase er et monomert protein bestående af 465 aminosyrer og en molekylvægt på ca. 50 kDa . Der er mindst to kløfter på overfladen, en for det aktive sted, der binder glucose og MgATP, og den anden for en formodet allosterisk aktivator , der endnu ikke er blevet identificeret [12] [13] .
Dette er omkring halvdelen af andre pattedyrs hexokinaser, som bevarer en vis grad af dimer struktur. Det ATP-bindende domæne deles med hexokinaser, bakterielle glukokinaser og andre proteiner, og den overordnede struktur kaldes actinfolden .
Human glukokinase kodes af GCK -genet på kromosom 7 . Dette enkelte autosomale gen har 10 exoner [14] [15] . Glukokinasegener i andre dyr er homologe med humant GCK [6] [16] .
Et karakteristisk træk ved genet er, at det begynder med to promotorregioner [ 17] . Det første exon fra 5'-enden indeholder to vævsspecifikke promotorregioner. Transskription kan starte fra enhver promotor (afhængigt af vævet), så det samme gen kan producere lidt forskellige molekyler i leveren og i andre væv. De to isoformer af glucokinase adskiller sig kun med 13-15 aminosyrer ved N-terminalen af molekylet, hvilket kun giver en minimal forskel i strukturen. De to isoformer har de samme kinetiske og funktionelle egenskaber [2] .
Den første promotor fra 5'-enden, kaldet "opstrøms" eller neuroendokrine promotor, er aktiv i pancreas-øceller, nervevæv og enterocytter ( celler i tyndtarmen ), og producerer den "neuroendokrine isoform" af glucokinase [17] . Den anden promotor, "nedstrøms" eller leverpromotoren, er aktiv i hepatocytter og styrer produktionen af "leverisoformer" [18] . De to promotorer har ringe eller ingen sekvenshomologi og er adskilt af en 30 kb sekvens , som endnu ikke har vist sig at forårsage nogen funktionelle forskelle mellem isoformerne [2] . De to promotorer er funktionelt gensidigt udelukkende og reguleres af forskellige sæt af regulatoriske faktorer, således at glukokinaseekspression kan reguleres separat i forskellige vævstyper [2] . Disse to promotorer svarer til to brede kategorier af glukokinasefunktion: i leveren fungerer glukokinase som en gateway for "massebehandling" af tilgængelig glucose, mens den i neuroendokrine celler fungerer som en sensor, der udløser cellulære reaktioner, der påvirker kroppen: bred kulhydrat stofskifte.
Glukokinase er blevet fundet i visse celler i fire typer pattedyrvæv: lever , bugspytkirtel , tyndtarm og hjerne . De spiller alle en afgørende rolle i at reagere på en stigning eller et fald i blodsukkerniveauet .
Leverglucokinase forekommer bredt, men ikke allestedsnærværende, hos hvirveldyr. Genstrukturen og aminosyresekvensen er meget konserveret i de fleste pattedyr (f.eks. er rotte- og humanglukokinase mere end 80 % homologe). Der er dog nogle usædvanlige undtagelser: for eksempel er den ikke blevet fundet hos katte og flagermus , selvom den findes hos nogle krybdyr , fugle , padder og fisk . Hvorvidt en lignende virkning af glucokinase forekommer i bugspytkirtlen og andre organer er endnu ikke blevet fastslået. Det er blevet foreslået, at tilstedeværelsen af glucokinase i leveren afspejler den lethed, hvormed kulhydrater kan inkorporeres i dyrenes kost .
De fleste pattedyrsglukokinase er lokaliseret i leveren, og glucokinase giver ca. 95 % af hexokinaseaktiviteten i hepatocytter. Fosforylering af glucose til glucose-6-phosphat med glucokinase er det første trin i både glykogensyntese og glykolyse i leveren.
Når nok glukose er tilgængelig, fortsætter glykogensyntesen i periferien af hepatocytterne, indtil cellerne er fyldt med glykogen. Det overskydende glukose omdannes derefter i stigende grad til triglycerider til eksport og opbevaring i fedtvæv . Glukokinaseaktiviteten i cytoplasmaet stiger og falder med tilgængelig glucose.
Glucose-6-phosphat , et produkt af glucokinase, er hovedsubstratet for glykogensyntese, og glucokinase har et tæt funktionelt og regulerende forhold til glykogensyntese. Ved maksimal aktivitet synes glukokinase og glykogensyntase at være lokaliseret i de samme perifere områder af hepatocytcytoplasmaet, hvor glykogensyntese finder sted. Tilførslen af glucose-6-phosphat påvirker hastigheden af glykogensyntese ikke kun som et hovedsubstrat, men også gennem direkte stimulering af glykogensyntase og inhibering af glykogenfosforylase .
Glukokinaseaktivitet kan hurtigt stige eller falde som reaktion på ændringer i glukoseforsyningen, normalt som følge af fødeindtagelse og faste. Regulering sker på flere niveauer og ved flere hastigheder og er påvirket af mange faktorer, der primært påvirker to generelle mekanismer:
Insulin, der virker gennem det sterolregulerende element bindende protein −1c (SREBP1c), anses for at være den vigtigste direkte aktivator af glucokinase-gentransskription i hepatocytter. SREBP1c er en grundlæggende helix-loop-helix-lynlås (bHLHZ) transaktivator. Transaktivatorer af denne klasse binder sig til "E-box"-sekvensen af generne fra en række regulatoriske enzymer. Leverpromotoren i den første exon af glucokinasegenet inkluderer en sådan E-boks, som tilsyneladende er hovedelementet i genets insulinrespons i hepatocytter. Det var tidligere antaget, at SREBP1c skal være til stede for transkription af glucokinase i hepatocytter, men det er for nylig blevet vist, at glucokinase transkription forekommer normalt i SREBP1c knockout mus. SREBP1c stiger som reaktion på en kost med højt kulhydratindhold, hvilket menes at være en direkte konsekvens af den hyppige stigning i insulinniveauet. Øget transkription kan påvises mindre end en time efter eksponering af hepatocytter for forhøjede niveauer af insulin.
Fructose-2,6-bisphosphat ( F2,6BP2 ) stimulerer også GC-transkription, tilsyneladende via Akt2 snarere end SREBP1c. Om denne effekt er en af nedstrømseffekterne af insulinreceptoraktivering eller uafhængig af insulinvirkning vides ikke. F2,6P2- niveauer spiller andre forstærkende roller i glykolyse i hepatocytter. 2 spiller andre forstærkende roller i glykolyse i hepatocytter. Andre transaktionsfaktorer, der er blevet foreslået at spille en rolle i reguleringen af levercelletransskription omfatter:
Insulin er langt det vigtigste af de hormoner, der direkte eller indirekte påvirker ekspressionen og aktiviteten af glucokinase i leveren. Insulin ser ud til at påvirke både transkription og glukokinaseaktivitet på en række forskellige direkte og indirekte måder. Mens en stigning i portalglucoseniveauer øger glucokinaseaktiviteten, forstærker en samtidig stigning i insulinniveauer denne effekt ved at inducere glucokinasesyntese. Transskription af glukokinase begynder at stige inden for en time efter en stigning i insulinniveauet. Transskription af glukokinase bliver praktisk talt uopdagelig under langvarig faste, alvorlig kulhydratmangel eller ubehandlet insulin-mangel diabetes.
De mekanismer, hvorved insulin inducerer glucokinase, kan omfatte både de vigtigste intracellulære veje for insulinvirkning og den ekstracellulære signalregulerede kinase (ERK 1/2) kaskade og phosphoinositide 3-kinase (PI3-K) kaskaden. Sidstnævnte kan fungere gennem FOXO1-transaktivatoren.
Men som det ville forventes givet dets antagonistiske virkning på glykogensyntese, hæmmer glucagon og dets intracellulære second messenger cAMP transkription og glucokinaseaktivitet selv i nærvær af insulin.
Andre hormoner, såsom triiodothyronin (T3 ) og glukokortikoider , har under visse omstændigheder en permissiv eller stimulerende virkning på glukokinase. Biotin og retinsyre øger GCK mRNA-transkription såvel som GK-aktivitet. Fedtsyrer i betydelige mængder øger GK-aktiviteten i leveren, mens langkædet acyl-CoA hæmmer det.
Glukokinase kan hurtigt aktiveres og inaktiveres i hepatocytter af et nyt regulatorisk protein (Glukokinase Regulatory Protein - GCRP ), der opretholder en inaktiv reserve af HA, der hurtigt kan blive tilgængelig som reaktion på forhøjet portvene glucose [21] .
HCRP translokerer mellem kerne og cytoplasma af hepatocytter og kan bindes til mikrofilamentcytoskelettet . Det danner reversible 1:1 komplekser med HA og kan flytte det fra cytoplasmaet til kernen. Det virker som en kompetitiv inhibitor af glucose, så enzymaktiviteten reduceres næsten til nul ved HA-binding: HCRP-komplekser sekvestreres i kernen, mens glucose- og fructoseniveauerne er lave. Nuklear sekvestrering kan tjene til at beskytte HA mod nedbrydning af cytoplasmatiske proteaser . HA kan hurtigt frigives fra HCRP som reaktion på forhøjede glucoseniveauer. I modsætning til HA i betaceller er HA i hepatocytter ikke forbundet med mitokondrier.
Fructose i små (mikromolære) mængder (efter phosphorylering med ketohexokinase til fructose-1-phosphat (F1P)) fremskynder frigivelsen af HA fra HCRP. Denne følsomhed over for tilstedeværelsen af en lille mængde fructose gør det muligt for HCRP, HA og ketohexokinase at fungere som et "fructose-sensorsystem", der signalerer, at et blandet kulhydratmåltid er ved at blive fordøjet og fremskynder glukoseudnyttelsen. Fructose-6-phosphat (F6P) øger imidlertid HA-binding via HCRP. F6P reducerer phosphorylering af GC-glucose under glykogenolyse eller gluconeogenese F1P og F6P binder til det samme sted på GCRP. Det antages, at de producerer 2 forskellige konformationer af HCRP, den ene er i stand til at binde HA og den anden ikke.
Selvom størstedelen af glukokinase i kroppen findes i leveren, spiller mindre mængder i beta- og alfacellerne i bugspytkirtlen, nogle neuroner i hypothalamus og visse celler (enterocytter) i tarmen en stadig vigtigere rolle i reguleringen af kulhydratmetabolismen. I forbindelse med glukokinasefunktion omtales disse celletyper samlet som neuroendokrine væv, og de deler aspekter af glukokinaseregulering og funktion, især en almindelig neuroendokrin promotor. Af de neuroendokrine celler er pancreas-ø-beta-celler de mest undersøgte og undersøgte. Det er sandsynligt, at mange af de regulatoriske sammenhænge, der findes i betaceller, også vil eksistere i andre neuroendokrine væv med glucokinase.
Signal for insulinI ø -betaceller fungerer glucokinaseaktivitet som den vigtigste regulator af insulinsekretion som reaktion på forhøjede blodsukkerniveauer. Efterhånden som G6P indtages, udløser den stigende mængde ATP en række processer, der fører til frigivelse af insulin. En af de umiddelbare konsekvenser af øget cellulær respiration er øgede niveauer af NADH og NADPH (samlet omtalt som NAD(P)H). Dette skift i beta-cellernes redoxstatus fører til øgede niveauer af intracellulært calcium , lukning af K- ATP -kanaler , depolarisering af cellemembranen, fusion af insulinsekretoriske granula med membranen og frigivelse af insulin til blodet.
Det er som signal for frigivelsen af insulin, at glucokinase har størst indflydelse på blodsukkerniveauet og den overordnede retning af kulhydratmetabolismen. Glukose påvirker til gengæld både den umiddelbare aktivitet og mængden af glukokinase, der produceres af betaceller.
Regulering i betacellerGlucose øger straks aktiviteten af glukokinase på grund af virkningen af kooperativitet.
Den anden vigtige hurtige regulator af glukokinaseaktivitet i betaceller sker gennem en direkte protein-protein-interaktion mellem glucokinase og et "bifunktionelt enzym" ( phosphofructokinase-2 /fructose-2,6-bisphosphatase), som også spiller en rolle i reguleringen af glykolyse. Denne fysiske association stabiliserer glucokinase i en katalytisk gunstig konformation (noget modsat effekten af GCRB-binding), hvilket øger dens aktivitet.
På kun 15 minutter kan glukose stimulere GCK -transkription og glucokinasesyntese via insulin. Insulin produceres af betaceller, men noget af det virker på B-type insulinreceptorer på betaceller, hvilket giver en autokrin stigning i positiv feedback glukokinaseaktivitet. Yderligere amplifikation sker under indvirkning af insulin (gennem A-type receptorer) for at stimulere dets egen transkription.
Transskription af GCK -genet initieres gennem en "opstrøms" eller neuroendokrin promotor. Denne promotor har, i modsætning til leverpromotoren, elementer, der er homologe med andre promotorer af insulin-inducerede gener. Mulige transaktionsfaktorer inkluderer Pdx-1 og PPARγ. Pdx-1 er en homeodomæne transkriptionsfaktor involveret i pancreas differentiering. PPARγ er en nuklear receptor, der reagerer på glitazonlægemidler ved at øge insulinfølsomheden.
Forholdet til insulinsekretoriske granulatDet meste, men ikke alt, af glukokinasen, der findes i beta-cellernes cytoplasma, er forbundet med insulinsekretoriske granula og mitokondrier. Den "bundne" andel falder hurtigt som reaktion på øget sekretion af glucose og insulin. Det er blevet foreslået, at bindingen tjener et lignende formål som det hepatiske regulatoriske protein glucokinase, for at beskytte glucokinase mod nedbrydning, så det hurtigt bliver tilgængeligt, når glucoseniveauet stiger. Effekten er at øge glucokinases respons på glucose hurtigere end transkription kan gøre [22] .
Undertrykkelse af glukagon i alfacellerDet er også blevet foreslået, at glucokinase spiller en rolle i glucosefølsomheden af alfa-celler i bugspytkirtlen , men beviset er mindre konsistent, og nogle efterforskere har ikke fundet tegn på glucokinaseaktivitet i disse celler. Alfa-celler findes i bugspytkirtel-øer blandet med beta-celler og andre celler. Mens betaceller reagerer på forhøjede glucoseniveauer ved at udskille insulin, reagerer alfaceller ved at reducere glukagonsekretion. Når blodsukkerkoncentrationen falder til hypoglykæmiske niveauer, frigiver alfaceller glukagon. Glukagon er et proteinhormon, der blokerer insulins virkning på hepatocytter, hvilket forårsager glykogenolyse, glukoneogenese og reducerer glukokinaseaktivitet i hepatocytter. I hvor høj grad glucagon glucosesuppression er en direkte effekt af glucose via glucokinase i alfaceller eller en indirekte effekt medieret af insulin eller andre signaler fra betaceller er endnu ikke fastlagt.
Mens alle neuroner bruger glukose til brændstof, ændrer nogle glukosefølsomme neuroner deres affyringshastighed som reaktion på en stigning eller et fald i glukoseniveauet. Disse glukosesansende neuroner er primært koncentreret i den ventromediale kerne og den bueformede kerne af hypothalamus , som regulerer mange aspekter af glukosehomeostase (især reaktionen på hypoglykæmi), brændstofforbrug, mæthed og appetit og vægtvedligeholdelse. Disse neuroner er mest følsomme over for ændringer i glucose i intervallet 0,5-3,5 mmol/L glucoseniveau.
Glukokinase er fundet i hjernen hovedsageligt i de samme områder, som indeholder glucose-sansende neuroner, herunder begge kerner i hypothalamus. Hæmning af glucokinase eliminerer reaktionen fra den ventromediale kerne på fødeindtagelse. Imidlertid er hjerneglukoseniveauer lavere end i plasma, typisk 0,5-3,5. mmol/l. Selvom dette interval svarer til følsomheden af glucose-sensing neuroner, er det under den optimale bøjningsfølsomhed for glucokinase. Forslaget baseret på indicier er, at neuronal glucokinase på en eller anden måde påvirkes af plasmaglucoseniveauer selv i neuroner.
Selvom glukokinase har vist sig at være til stede i visse celler (enterocytter) i tyndtarmen og maven, er dets funktion og regulering ikke blevet undersøgt. Det er blevet foreslået, at glucokinase også her tjener som en glucosesensor, der tillader disse celler at give en af de tidligste metaboliske reaktioner på indkommende kulhydrater. Det antages, at disse celler er involveret i inkretins funktioner.
Da insulin er en af, hvis ikke den vigtigste, regulatorer af glukokinasesyntese, reducerer diabetes mellitus af alle typer glucokinasesyntese og aktivitet gennem en række mekanismer. Glukokinaseaktivitet er følsom over for oxidativt stress af celler, især betaceller.
Ca. 200 mutationer i det humane glucokinase GCK -gen er blevet identificeret , som kan ændre effektiviteten af glucosebinding og phosphorylering, øge eller mindske følsomheden af beta-celle-insulinsekretion som reaktion på glucose og forårsage klinisk signifikant hyperglykæmi eller hypoglykæmi .
GCK- mutationer reducerer den funktionelle effektivitet af glukokinasemolekylet. Heterozygositet for alleler med reduceret enzymaktivitet resulterer i en højere tærskel for insulinfrigivelse og vedvarende mild hyperglykæmi. Denne tilstand kaldes type 2-diabetes hos unge i voksenalderen ( MODY2 ). Den seneste gennemgang af GCK- mutation observeret hos patienter rapporterede 791 mutationer, hvoraf 489 menes at forårsage MODY-diabetes og derfor reducere den funktionelle effektivitet af glukokinasemolekylet [23] .
Homozygositet for GCK- alleller med nedsat funktion kan forårsage alvorlig medfødt insulinmangel, der fører til vedvarende neonatal diabetes .
Nogle mutationer har vist sig at øge insulinsekretionen. Heterozygositet for at øge funktionelle mutationer sænker glukosetærsklen, der udløser insulinfrigivelse. Dette skaber forskellige former for hypoglykæmi, herunder forbigående eller vedvarende medfødt hyperinsulinisme , eller fastende eller reaktiv hypoglykæmi , der forekommer i en ældre alder. Den seneste gennemgang af GCK- mutationer , der er blevet observeret hos patienter, erklærede, at 17 GCK- mutationer forårsager hyperinsulinemisk hypoglykæmi [23] .
Homozygositet af mutationer til forbedring af funktion blev ikke påvist.
Adskillige medicinalfirmaer undersøger molekyler, der aktiverer glukokinase i håb om, at det vil være nyttigt i behandlingen af type 1 [24] og type 2 diabetes [25] [26] [27] .
| Metabolisme : kulhydratmetabolisme : glykolyse / gluconeogenese enzymer | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| glykolyse |
| ||||||||
| Kun glukoneogenese |
| ||||||||
| Regulering |
| ||||||||