| Basiliximab | |
|---|---|
| Basiliximab | |
| Kemisk forbindelse | |
| Brutto formel | C 6378 H 9844 N 1698 O 1997 S 48 |
| Molar masse | 143801,3 g/mol |
| CAS | 152923-56-3 |
| medicin bank | BTD00073 |
| Forbindelse | |
| monoklonalt antistof | |
| Kilde organisme | Kimærisk / mand |
| Mål | CD25 |
| Klassifikation | |
| ATX | L04AC02 |
| Farmakokinetik | |
| Halvt liv | 7,2 dage |
| Doseringsformer | |
| lyofilisat til opløsning til intravenøs administration | |
| Andre navne | |
| Simulect | |
Basiliximab er et potent, selektivt, specifikt immunsuppressivt lægemiddel . Det er et kimært monoklonalt antistof med egenskaberne af muse- og humane antistoffer ( IgG1k ), hvis virkning er rettet mod alfakæden af interleukin -2 -receptoren ( CD25 -antigen ), udtrykt på overfladen af T-lymfocytter som reaktion på stimulering med antigener .
Siden 2012 har det været inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler .
Basiliximab binder sig specifikt og med høj affinitet (Kp 0,1 nm) til CD25 -antigenet på aktiverede T-lymfocytter , der udtrykker interleukin-2-receptoren med høj affinitet , og forhindrer dermed bindingen af interleukin - 2, som fungerer som et signal for T-cellen spredning . Fuldstændig og kontinuerlig blokade af interleukin-2-receptoren opretholdes, så længe serumkoncentrationen af basiliximab overstiger 0,2 μg/ml. Når koncentrationsværdien falder under den specificerede værdi, vender ekspressionsniveauet af CD25-antigenet tilbage til dets oprindelige værdier inden for 1-2 uger. Simulect forårsager ikke cytokinfrigivelse eller myelosuppression .
Effektiviteten af basiliximab til at forhindre transplantatafstødning hos patienter med en første transplanteret nyre er blevet vist i dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser. Resultater fra to 12-måneders multicenterundersøgelser, der sammenlignede basiliximab versus placebo , viste, at basiliximab kombineret med baseline immunsuppressiv behandling med cyclosporin (i form af en mikroemulsion) og glukokortikoider reducerede forekomsten af akut transplantatafstødning signifikant så meget som 6 måneder efter transplantation (31 % vs. 45 %, p<0,001), og efter 12 måneder (33 % vs. 48 %, p<0,001). Med hensyn til transplantatoverlevelse 6 og 12 måneder efter transplantation var der ingen signifikante forskelle mellem basiliximab og placebo (antallet af tilfælde af transplantattab efter 12 måneder var 32 (9%) i gruppen af patienter, der fik Simulect, og 37 ( 10%) - i placebogruppen ). Hyppigheden af akut graftafstødning var signifikant lavere hos patienter, der fik basiliximab på baggrund af tre-komponent basal immunsuppressiv behandling.
Resultaterne af to multicenter, dobbeltblindede studier, der sammenligner Simulect og placebo, anvendt på baggrund af et tre-komponent immunsuppressivt regime ( cyclosporin + glukokortikoider + azathioprin eller mycophenolatmofetil ), indikerer, at basiliximab signifikant reducerer forekomsten af akut afstødning 6 måneder efter transplantation (21% vs. 35%, p=0,005, Fishers nøjagtige metode , for azathioprin-undergruppen; eller 15% vs. 27%, p=0,046, KM-metoden, for mycophenolatmofetil-undergruppen). Incidensen af grafttab efter 6 måneder var 6 % i basiliximab-gruppen og 10 % i placebogruppen. Begge grupper havde sammenlignelige bivirkningsprofiler. Basiliximab blev sammenlignet med et polyklonalt anti-ymfocyt- immunoglobulin (ATG/ALG)
præparat i et randomiseret, åbent, aktivt kontrolleret studie, der varede 12 måneder . Patienter i begge grupper modtog også grundlæggende immunsuppressiv behandling med glukokortikoider, mycophenolatmofetil og mikroemulsionscyclosporin (i basiliximab-gruppen blev cyclosporin administreret tidligt, mens administrationen af det i ATG/ALG-gruppen blev forsinket). 12 måneder efter transplantation var frekvensen af biopsi -påvist afstødning 19 % i basiliximab-gruppen og 20 % i ATG/ALG-gruppen.
I en undersøgelse udført med børn med en første nyretransplantation blev basiliximab ordineret i baggrunden af et to-komponent regime (cyclosporin + glukokortikoider ). Hyppigheden af akut afstødning var 14,6 % 6 måneder efter transplantation og 24,3 % 12 måneder efter transplantation. Profilen af bivirkninger registreret i denne undersøgelse afveg ikke signifikant fra dem, der blev observeret i den generelle pædiatriske nyretransplantationspopulation, såvel som dem, der blev rapporteret i kontrollerede kliniske forsøg udført med voksne nyretransplanterede patienter. Ud af 339 patienter behandlet med basiliximab og undersøgt for tilstedeværelsen af anti-idiotypiske antistoffer, blev deres dannelse påvist hos 4 patienter (1,2%). Ud af de 172 patienter, som fik basiliximab under det kliniske studie, blev der observeret et HAMA-respons (det vil sige et immunrespons på lægemidlets aktive stof) hos 2 ud af 138 patienter, som ikke fik muromonab-CD3 , og hos 4 ud af 34 patienter. patienter, der fik samtidig
muromonab -CD3. Aktuelt tilgængelige kliniske data udelukker ikke muligheden for at bruge muromonab-CD3, såvel som andre lægemidler af muse-antilymfocyt-antistoffer, hos patienter, som fik basiliximab.
Farmakokinetiske undersøgelser med enkelt og multipel administration af lægemidlet blev udført hos patienter, der gennemgik nyretransplantation. Samlede doser varierede fra 15 mg til 150 mg.
Efter en intravenøs 30-minutters infusion af lægemidlet basiliximab i en dosis på 20 mg, er Cmax for basiliximab i serum 7,1 ± 5,1 mg/l. Værdierne af Cmax og AUC stiger proportionalt med stigningen i en enkelt dosis (op til en værdi på 60 mg, som var den maksimale undersøgte værdi).
Vd ved opnåelse af ligevægtstilstanden er 8,6 ± 4,1 liter. Fordeling til forskellige områder af kroppen er endnu ikke fuldt ud forstået. In vitro eksperimenter med humant væv har vist, at basiliximab kun binder sig til lymfocytter og makrofager / monocytter .
Den endelige T ½ er 7,2±3,2 dage. Den samlede clearance er 41±19 ml/t.
Hos voksne patienter var der ingen klinisk signifikant effekt af kropsvægt eller køn på farmakokinetiske parametre såsom Vd og clearance . Det er også vist, at T 1/2 ikke afhænger af alder (i intervallet 20-69 år), køn og race . Hos voksne patienter
, der gennemgår levertransplantation , var de farmakokinetiske parametre som følger: ligevægt Vd 7,5±2,5 l, T 1/2 4,1±2,1 dage, clearance 75±24 ml/time. Clearanceværdien var påvirket af tabet af lægemidlet med ascitesvæske under dræning af bughulen og postoperativ blødning . I denne kategori af patienter blev højere clearance-værdier afbalanceret af en lavere tærskelværdi for lægemiddelkoncentrationen i serum (0,1 μg/ml), ved hvilken receptormætning fandt sted. Derfor var varigheden af IL-2Ra blokade ved denne dosis af basiliximab den samme som hos voksne patienter efter nyretransplantation .
Farmakokinetikken af basiliximab hos børn blev undersøgt hos 39 børn med en første nyretransplantation. Hos børn i alderen 1 til 11 år (n=25), som havde en kropsvægt på 9 til 37 kg og et kropsoverfladeareal på 0,44 til 1,2 m², var ligevægten Vd 4,8±2,1 l, T 1/2 9,5 ±4,5 dage, total clearance 17±6 ml/t. Værdierne af Vd og clearance hos børn er cirka 50 % lavere end hos voksne. I denne aldersgruppe var der ingen klinisk signifikant effekt af alder, kropsvægt og kropsoverfladeareal på farmakokinetiske parametre. Hos unge (alder fra 12 til 16 år, n=14) svarede de farmakokinetiske parametre til dem hos voksne patienter og udgjorde: ligevægt Vd 7,8±5,1 l, T 1/2 9,1±3,9 dage, clearance 31±19 ml /h. Forholdet mellem lægemiddelkoncentration i serum og receptormætning blev vurderet hos 13 børn og svarede til det hos voksne.
Forebyggelse af akut transplantatafstødning hos patienter (voksne og børn) med en transplanteret nyre [1] . Lægemidlet bruges under betingelse af efterfølgende immunsuppressiv terapi med calcineurinhæmmere , mycofentolatmofetil (eller natriummycophenolat ) og glukokortikoider (det er acceptabelt at bruge regimer, der bruger andre immunsuppressive midler , i henhold til protokollen vedtaget på transplantationscentret).
I 1998 godkendte US Food and Drug Administration Basiliximab, som blev fremstillet af Novartis [2] [3] .
Simulect anvendes i 2 injektioner. Den første injektion udføres 2 timer før transplantation. Introduktionen af basiliximab er kun mulig, hvis der er absolut sikkerhed for, at transplantationen vil blive udført, og patienten vil blive ordineret grundlæggende immunsuppressiv terapi. Den anden injektion af basiliximab udføres 4 dage efter operationen. Den anden dosis skal tilbageholdes i tilfælde af tab af transplantat (afstødning) eller i tilfælde af overfølsomhedsreaktioner over for den første dosis basiliximab.
For voksne er den anbefalede samlede dosis 40 mg (to 20 mg injektioner).
For børn, der vejer mindre end 35 kg, er den anbefalede samlede dosis 20 mg (to 10 mg injektioner).
Til børn, der vejer 35 kg eller mere, ordineres basiliximab i en samlet dosis på 40 mg (to injektioner på hver 20 mg).
Der er kun begrænsede data om brugen af basiliximab til behandling af ældre, men der er ingen tegn på behovet for at ændre doseringsregimet sammenlignet med yngre voksne.
For at klargøre opløsningen tilsættes 5 ml vand til injektion fra den medfølgende ampul til hætteglasset med basiliximab-pulver, og ryst derefter hætteglasset forsigtigt for at opløse pulveret . Den tilberedte opløsning er isotonisk, gennemsigtig, farveløs, indeholder ikke synlige indeslutninger, kan let opaliserende .
Opløsningen skal bruges umiddelbart efter tilberedning, men det er muligt at opbevare ved stuetemperatur i højst 4 timer eller ved en temperatur på 2-8 ° C i højst en dag. Hvis opløsningen ikke er blevet brugt i denne periode, skal den destrueres.
En opløsning af basiliximab indgives intravenøst via strøm eller dryp over 20-30 minutter (efter foreløbig fortynding i 50 ml eller mere af 0,9 % natriumchloridopløsning eller 5 % glucoseopløsning ).
Da der ikke er data om forligeligheden af basiliximab med andre intravenøse midler, bør det ikke blandes med andre lægemidler og bør altid administreres ved hjælp af et separat system.
De bivirkninger, der er anført nedenfor, er baseret på data fra fire randomiserede , dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser af nyretransplanterede patienter. Når man vurderer den mulige sammenhæng mellem en bivirkning og brugen af basiliximab, bør man også tage hensyn til samtidig immunsuppressiv behandling , som blev ordineret til patienter som en del af standardregimer: i to undersøgelser, cyclosporin i form af en mikroemulsion og glukokortikoider ( 346 og 380 patienter); i en undersøgelse mikroemulsion cyclosporin, azathioprin og glukokortikoider (340 patienter); og i en undersøgelse mikroemulsion cyclosporin, mycophenolatmofetil og glukokortikoider (123 patienter). Derudover blev basiliximab i en kontrolleret undersøgelse med nyretransplanterede patienter (135 patienter) sammenlignet med et polyklonalt antilymfocytisk antistof (ATG/ALG) præparat på baggrund af grundlæggende immunsuppressiv terapi (cyclosporin + mycophenolatmofetil + glukokortikoider). Data om sikkerheden ved brug af Simulect til børn blev opnået i et åbent farmakokinetisk og farmakodynamisk studie hos patienter med en transplanteret nyre (41 patienter).
Administration af basiliximab fører ikke til en stigning i hyppigheden af bivirkninger, som normalt observeres hos patienter, der har gennemgået organtransplantation, og som er forårsaget af den underliggende sygdom og samtidig brug af immunsuppressive og andre lægemidler. I fire placebokontrollerede undersøgelser afveg spektret af bivirkninger observeret hos 590 patienter behandlet med anbefalede doser af basiliximab ikke fra spektret af bivirkninger hos 595 patienter, der fik placebo. Hyppigheden af alvorlige bivirkninger ved ordination af basiliximab ændrede sig heller ikke (sammenlignet med placebogruppen). Den overordnede frekvens af uønskede hændelser vurderet af investigatorer til at være forbundet med basiliximab afveg ikke signifikant mellem basiliximab-grupperne (7,1%-40%) og placebogrupperne (7,6%-39%). I et aktivt kontrolleret sammenlignende studie med polyklonale anti-lymfocyt-antistoffer (ATG/ALG) var bivirkninger forbundet med brugen af lægemidlet signifikant mindre almindelige i basiliximab-gruppen (11,4 %) end i ATG/ALG-gruppen (41,5 %) .
De mest almindelige (>20%) i begge sammenlignede grupper (Simulect vs. placebo eller Simulect vs. ATG/ALG, på baggrund af to- eller tre-komponent immunsuppressiv terapi) var obstipation , urinvejsinfektioner; smertefornemmelser af forskellig lokalisering, hovedsagelig på grund af kirurgisk indgreb; kvalme , perifert ødem , hypertension , anæmi , hovedpine , hyperkaliæmi , hyperkolesterolæmi , komplikationer i området af operationssåret, vægtøgning, øget serumkreatinin , hypofosfatæmi , diarré , infektionssygdomme i de øvre luftveje .
I begge vægtgrupper af patienter (legemsvægt under 35 kg og kropsvægt 35 kg og derover), på baggrund af to-komponent immunsuppressiv terapi, urinvejsinfektioner, hypertrichosis , rhinitis , feber , hypertension , infektionssygdomme i de øvre luftveje kanalen blev oftest (> 20%) registreret., virale infektioner , sepsis , forstoppelse .
I alle udførte undersøgelser var den samlede forekomst af maligne neoplasmer ens i grupper af patienter behandlet med basiliximab og grupper behandlet med nogen af komparatorerne. For eksempel forekom lymfomer/lymphoproliferative lidelser i basiliximab-gruppen med en hastighed på 0,1 % (1/701); i placebogruppen - 0,3 % (2/595) og 0 % i ATG/ALG-gruppen. Incidensen af andre maligne sygdomme var 1 % (7/701) i basiliximab-gruppen; 1,2 % (7/595) i placebogruppen og 4,6 % (3/65) i ATG/ALG-gruppen.
Den overordnede forekomst og spektrum af infektionssygdomme hos patienter, der modtog baseline immunsuppressiv behandling (to- eller tre-komponent), var ens i grupperne, der fik basiliximab (75,9 %) og dem, der fik placebo (75,6 %) eller ATG/ALG (75,6 %). Alvorlige infektionssygdomme forekom med omtrent samme hyppighed i gruppen af patienter, der fik basiliximab, og i gruppen af patienter, der fik komparatorlægemidlet (henholdsvis 26,1 % og 24,8 %). Hyppigheden af cytomegalovirusinfektion var ens i begge grupper (14,6 % og 17,3 %).
Hyppigheden af dødsfald og dødsårsager i basiliximab-gruppen og i placebo- eller ATG/ALG-grupperne var også ens (henholdsvis 2,9 % og 2,6 %). Den mest almindelige dødsårsag var infektioner (basiliximab-gruppen, 1,3 %; placebo- eller ATG/ALG-gruppen, 1,4 %).
Post-marketing data indikerer meget sjældne (hyppighed mindre end 1/1000) tilfælde af overfølsomhed/allergiske reaktioner såsom hududslæt, nældefeber , nysen, stridor , bronkospasme , lungeødem , hjertesvigt , respirationssvigt , kapillærlækagesyndrom .
Intet cytokinfrigivelsessyndrom blev observeret under eller efter injektion, hvilket eliminerer behovet for profylaktisk steroidbrug .
Overfølsomhed over for basiliximab eller andre ingredienser i lægemidlet.
Der er ikke udført undersøgelser af gravide kvinder og ammende mødre. Simulect bør ikke anvendes under graviditet , medmindre den potentielle fordel for moderen opvejer den potentielle risiko for fosteret.
Tilstrækkelig prævention anbefales til kvinder i den fødedygtige alder for at forhindre graviditet under administration af lægemidlet og i 4 måneder efter den sidste dosis. Der er ingen data om basiliximabs indtrængen i modermælken . Fordi basiliximab er et immunglobulin G ( IgG1k ), kan det krydse den humane placenta , og det kan også udskilles i modermælken. Ammende mødre behandlet med basiliximab bør ikke amme i 8 uger efter sidste dosis.
Simulect bør kun ordineres af læger med erfaring i brugen af immunsuppressiv terapi efter organtransplantation. Medicinske institutioner, der planlægger brugen af basiliximab, bør have udstyr og lægemidler til behandling og genoplivning (inklusive tilfælde af overfølsomhedsreaktioner), samt uddannet personale. Der har været tilfælde (mindre end ét tilfælde pr. 1000 patienter) med udvikling af overfølsomhedsreaktioner over for både den første og anden administration af basiliximab. Disse reaktioner udviklede sig hurtigt (inden for 24 timer), var alvorlig - nældefeber, kløe, nysen, arteriel hypotension , takykardi , åndenød , bronkospasme, lungeødem og akut respirationssvigt. Hvis der udvikles overfølsomhedsreaktioner, er yderligere brug af basiliximab kontraindiceret.
Transplanterede patienter i basal immunsuppressiv behandling har en øget risiko for at udvikle lymfoproliferative sygdomme og opportunistiske infektioner . Selvom basiliximab er et immunsuppressivt lægemiddel, er der hidtil ikke rapporteret om lymfoproliferativ sygdom eller opportunistiske infektioner hos patienter behandlet med basiliximab.
Det er usandsynligt, at basiliximab kan svække evnen til at køre bil og betjene maskiner.
I kliniske undersøgelser blev basiliximab administreret til patienter i enkeltdoser på op til 60 mg eller i opdelte doser op til en samlet dosis på 150 mg over 24 dage uden observerede akutte bivirkninger.
Da basiliximab er et immunglobulin, forventes ingen metaboliske interaktioner mellem lægemidler. Brugen af nogle lægemidler, der traditionelt er ordineret til transplantation (systemiske antivirale, antibakterielle, svampedræbende midler, analgetika , antihypertensive midler, herunder betablokkere , calciumantagonister og diuretika ) foruden mikroemulsion cyclosporin, glukokortikoider, azathioprin og mycophendonotolat fører til mofetil. en stigning i hyppigheden af bivirkninger.
I de første 3 måneder efter transplantationen var der tilfælde af akut transplantatafstødning (hos 14 % af patienterne i Simulect-gruppen og hos 27 % af patienterne i placebogruppen), som blev behandlet med antistofpræparater (f.eks. OCT 3 eller ATG/ALG). Samtidig blev der ikke påvist nogen stigning i infektionssygdomme eller andre bivirkninger i basiliximab-gruppen (sammenlignet med placebogruppen).
Undersøgelsen af Simulect anvendt på baggrund af et tre-komponent immunsuppressivt terapiregime (cyclosporin i form af en mikroemulsion, glukokortikoider og azathioprin eller mycophenolatmofetil) blev udført i tre kliniske undersøgelser. Ved tilføjelse af azathioprin til dobbeltbehandling (cyclosporin + glukokortikoider), var der et fald i den totale clearance af basiliximab med et gennemsnit på 22 %. Når mycophenolatmofetil blev tilføjet til dobbeltbehandling, var reduktionen i basiliximab-clearance i gennemsnit 51 %. Ved brug af basiliximab på baggrund af et trekomponentbehandlingsregime, som omfattede azathioprin eller mycophenolatmofetil, var der ingen stigning i infektionssygdomme eller andre bivirkninger (sammenlignet med placebogruppen).
Der er rapporter om flere tilfælde af udvikling af HAMA-reaktioner (patientens immunrespons på lægemidlets aktive stof, som er et monoklonalt antistof med egenskaber som muse- og humane antistoffer), registreret i en klinisk undersøgelse, der omfattede 172 patienter. Hyppigheden var 2 tilfælde pr. 138 patienter, der ikke fik muromonab-CD3, og 4 tilfælde pr. 34 patienter, som samtidig fik muromonab-CD3. Disse hændelser er ikke forudsigelige for basiliximabs tolerabilitet. Brugen af basiliximab udelukker ikke efterfølgende behandling med lægemidler, der indeholder muse-antilymfocyt-antistoffer.
Transport og opbevaring udføres ved en temperatur på 2° til 8°C. Holdbarheden er 3 år, når den opbevares i den originale emballage ved en temperatur på 2° til 8°C.
Efter opløsning kan lægemidlet opbevares i 24 timer ved en temperatur på 2 ° til 8 ° C eller 4 timer ved stuetemperatur.
Lægemidlet udleveres på recept .
| Immunsuppressiva | |
|---|---|