| Wiskott-Aldrich syndrom | |
|---|---|
| ICD-11 | 3B62.0Y |
| ICD-10 | D82.0 _ |
| MKB-10-KM | D82.0 |
| ICD-9 | 279,12 |
| MKB-9-KM | 279,12 [1] [2] |
| OMIM | 301000 |
| SygdommeDB | 14176 |
| eMedicin | med/1162 ped/2443 derm/702 |
| MeSH | D014923 |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Wiskott- Aldrich syndrom (WAS ) er en sjælden X - bundet recessiv sygdom karakteriseret ved eksem , trombocytopeni (med et fald i antallet og størrelsen af blodplader), immundefekt og blodig diarré (forårsaget af trombocytopeni). Synonymt med eksem-trombocytopeni-immundefektsyndrom ifølge Aldrichs oprindelige beskrivelse i 1954 .
I 1937 beskrev den tyske børnelæge Alfred Wiskott tre brødre med lavt blodpladetal (trombocytopeni), blodig diarré, eksem og tilbagevendende øreinfektioner, mens deres fire søstre var raske . Wiskott beskrev det som Werlhofs sygdom [3] .
I 1954 viste den amerikanske børnelæge Robert Anderson Aldrich i en familie af hollandsk-amerikanere, at dette syndrom er nedarvet som et X-bundet recessivt træk [4] .
Kombinationen af Wiskott-Aldrich syndrom med X-bundet trombocytopeni forekommer hos 4-10 ud af 1 million levendefødte børn. Den geografiske faktor er ligegyldig.
Næsten udelukkende mænd er ramt. Tilfælde af sygdommen hos kvinder, selvom de er beskrevet i litteraturen, er meget sjældne og er forbundet med undertrykkelse af aktiviteten af et af X-kromosomerne [5] [6] .
Kvinder fungerer i langt de fleste tilfælde kun som heterozygote bærere og bliver næsten aldrig selv syge, men for kvinder med medfødt trombocytopeni kan evalueringen af WASP-genet være en vigtig diagnostisk undersøgelse [7] .
WAS-genet, mutationer, som fører til udviklingen af denne sygdom, er lokaliseret på X-kromosomets korte arm . Forekomsten af en mutation i genet, der er ansvarlig for syntesen af WASp-proteinet, fører til fremkomsten af en defekt form af proteinet eller dets fuldstændige fravær, hvilket fører til udvikling af immunitet og hæmostaseforstyrrelser.
Mere end 350 mutationer i WAS-genet er kendt for at føre til immundefekt og trombocytopeni [8] [9] .
Typen af mutation i WAS-genet korrelerer signifikant med sygdommens sværhedsgrad: De, der fører til produktionen af et afkortet protein, er ledsaget af betydeligt mere alvorlige symptomer end dem, der koder for en normal længde af WASp-proteinet. Autoimmune sygdomme og maligniteter kan forekomme med begge typer mutationer, men patienter med et trunkeret WAS-gen har øget risiko [10] .
Som enhver anden X-bundet recessiv sygdom, arves Wiskott-Aldrich Syndrom som følger.
En bærerkvinde i hver graviditet har 25 % chance for at føde en sund bærerdatter (som hende selv), 25 % chance for at føde en rask datter uden at bære mutantgenet, 25 % chance for at føde en ramt søn, og en 25% chance for at føde en sund søn. Det betyder også, at hver datter har 50 % chance for at blive bærer, og hver søn har 50 % chance for at få sygdommen [8] .
Cirka 1/3 af patienterne med nydiagnosticeret SVR forårsager, at sygdommen er en ny mutation, der opstod under befrugtningen af ægget , dvs. ikke arvet fra moderen [11] .
Med WAS reduceres mængden af WAS-protein (WASP) eller produceres slet ikke. De unikke funktioner af WASP er endnu ikke fuldt ud forstået, men det har vist sig at spille en nøglerolle i actinproteinpolymerisering og cytoskeletdannelse. I sidstnævnte proces (i dannelsen af cytoskelettet - mikrofibriller, filopodia, fagocytiske vakuoler osv.) er proteinet myosin direkte involveret , hvis koncentration er signifikant reduceret i blodpladerne hos patienter med WAS. WASP udtrykkes kun i celler i det hæmatopoietiske system. WASP er kritisk for signaltransduktion fra celleoverfladereceptorer til cytoskelettet, som er dynamisk reguleret af det. Dette fører til defekter i dannelsen af alle cellulære strukturer, hvis dannelse afhænger af den cytoskeletale omorganisering af actinfilamenter og som et resultat af en krænkelse af mange af funktionerne i celler, der normalt udtrykker WASP, nemlig leukocytter og blodplader.
Den fulde funktion af actincytoskelettet er ekstremt vigtig allerede på stadiet af blodpladeproduktion af megakaryocytter i knoglemarven , såvel som for implementeringen af deres klæbemiddel, aggregering og andre funktioner. Trombocytopeni og et fald i blodpladestørrelse (mindre end 1,5 µm i diameter ved en norm på 2,3 µm) er et konstant symptom i denne patologi.
Hovedårsagerne til dette erAntallet af blodplader varierer fra 30×10 9 /l til 140×10 9 /l, men falder periodisk til 10-30×10 9 /l. I knoglemarvens punktform bestemmes fraværet af megakaryocytter eller tilstedeværelsen af deres degenerative former. I de fleste tilfælde øges hæmoragisk syndrom på baggrund af infektioner. Patienten kan også udvikle kronisk posthæmoragisk anæmi og en forstørret milt ( splenomegali ).
Immunsystemet hos WAS-patienter producerer meget få B- og T-lymfocytter, som er nødvendige for at beskytte kroppen mod infektion. Kemotaksen af WASP-deficiente leukocytter er væsentligt svækket , lymfocytternes proliferative respons reduceres, dannelsen af immunsynapser af T-lymfocytter forstyrres, den cytolytiske aktivitet af naturlige dræbere svækkes betydeligt , IgG-medieret fagocytose forværres også og i overensstemmelse hermed , er præsentationen af antigener svækket. Af denne grund lider patienter med WAS af gentagne bakterielle, svampe- og virusinfektioner. [12]
Wiskott-Aldrich syndrom påvirker drenge og manifesteres af følgende symptomer: atopisk dermatitis , hæmoragisk syndrom ( et fald i antallet af blodplader , hæmoglobin, erytrocytter) og en kombineret mangel på B- og T-lymfocytter , hvilket fører til tilbagevendende infektionsprocesser (hyppige akutte luftvejsinfektioner , bronkopulmonale infektioner, ENT-infektioner i organer, hud, slimhinder, urinveje og mave-tarmkanalen). Fordi blodpladetallet er lavt, kan det første symptom være blødning, såsom blodig diarré. Ændringer i serumimmunoglobulinniveauer - lavt IgM, højt IgA, meget højt IgE, IgG-niveau kan være normalt, lavt eller højt [13] . Mangel på B- og T-lymfocytter gør børn modtagelige for sygdomme forårsaget af bakterier, vira og svampe. Luftvejsinfektioner er almindelige. Børn, der lever over 10 år, udvikler mindst én autoimmun sygdom ; op til en tredjedel af patienterne lider af onkologiske sygdomme , primært lymfomer og leukæmier [14] .
I 1994 [15] blev Wiskott-Aldrichs syndrom forbundet med mutationer i et gen på X-kromosomets korte arm , produktet af dette gen blev navngivet af englænderne. Wiskott-Aldrich syndrom protein ( Wiskott -Aldrich syndrom protein ). Senere blev det opdaget, at X-bundet trombocytopeni skyldes en mutation i WAS-genet. Derudover er en sjælden sygdom, X-bundet neutropeni, forbundet med en specifik mutation i WAS-genet.
WASp kodes af WAS-genet, som indeholder 502 aminosyrerester ; det er hovedsageligt udtrykt i hæmatopoietiske celler (disse celler produceres af den røde knoglemarv og udvikler sig derefter til blodceller). Den nøjagtige funktion af WASp-proteinet er endnu ikke kendt, men signaltransduktion og vedligeholdelse af cytoskelettet er blevet foreslået (i SIR er syntesen af proteinet, der er nødvendigt for actinpolymerisation i celler og dannelsen af cytoskelettet, svækket).
Immundefekt er forårsaget af et fald i produktionen af antistoffer, T-lymfocytter er også beskadiget (det vil sige, at immundefekt er kombineret). Dette fører til øget modtagelighed for infektionssygdomme, især i øjne og ØNH-organer.
Der er en mildere form for SVR kaldet X-bundet trombocytopeni (XLT). Ved undersøgelse af drenge med denne sygdom, som ikke har andre tegn på WAS, blev mere end 60 mutationer i WAS-genet identificeret, svarende til dem i det klassiske Wiskott-Aldrich-syndrom. Af ukendte [8] årsager er XLT karakteriseret ved et mildere forløb uden udtalte tegn på immundefekt [16] . [17] [18]
Fordi patienter med Wiskott-Aldrich syndrom har lavt antal blodplader og blodplader ødelægges i milten, hjælper splenektomi ofte med at reducere symptomerne på hæmoragisk syndrom, men helbreder ikke andre lidelser, der er karakteristiske for WAS.
Knoglemarvstransplantation er effektiv , men transplantation kompliceres af vanskeligheden ved at vælge donor, mulig hypofunktion af transplantatet, risikoen for afstødning (graft-versus-host-sygdom) og hyppige post-transplantationskomplikationer i form af virale, bakterielle og svampeinfektioner.
Eksem kontrolleres med topiske eller systemiske steroider og generel omhyggelig hudpleje [19] .
Ved massiv blødning er blodtransfusion indiceret (patienter med et dybt fald i T-celleimmunitet vises kun bestrålede Le-filtrerede blodprodukter).
Det er muligt at udføre erstatningsbehandling med erytrocytmasse og trombokoncentrat .
Antibiotika ( cephalosporiner , aminoglykosider , semisyntetiske penicilliner , sulfonamider ) bruges til behandling og ofte til forebyggelse af sygdomme med bakteriel ætiologi .
For mange patienter er langvarig brug af svampedræbende lægemidler indiceret til profylaktiske formål.
For at øge antallet af blodplader anvendes trombopoietin -receptoragonister [19] : romiplostim og eltrombopag .
Transfusion af intravenøse immunglobuliner er tilrådeligt.
Undersøgelser er begyndt på korrektion af Wiskott-Aldrich syndrom ved genterapi ved hjælp af lentivirus [20] [21] . Den grundlæggende mulighed for vellykket genterapi af hæmatopoietiske stamceller hos patienter med Wiskott-Aldrich syndrom er blevet bevist [22] . I øjeblikket fortsætter forskere med at udvikle optimerede genterapivektorer [10] [23] . I juli 2013 rapporterede det italienske San Raffaele Telethon Institut for Genterapi (HSR-TIGET), at tre børn med Wiskott-Aldrich syndrom viste en signifikant forbedring 20-30 måneder efter brugen af et genetisk modificeret lentivirus [24] . Nylige genterapiforsøg har vist opmuntrende resultater [25] for patienter, der ikke kan finde en passende stamcelledonor (knoglemarv) [19] .
Denne strategi kan både give klinisk fordel og føre til ekspansion og malign transformation af hæmatopoietiske kloner med overførbare vektorinserts nær onkogener, hvilket vil øge risikoen for leukæmi [24] .
Prognosen er meget afhængig af, hvilken mutation i WAS-genet, der forårsagede sygdommen [8] [9] [10] . Generelt, uden brug af knoglemarvstransplantation, er prognosen ugunstig. Med brug af transplantation - opmuntrende.
Efterhånden som antibiotikabehandling , transfusion af blodkomponenter og knoglemarvsstamcelletransplantation blev mere udbredt, steg den mediane overlevelse fra 8 måneder hos patienter født før 1935 til 6 år hos patienter født efter 1964. Ifølge moderne data er den gennemsnitlige forventede levetid fra 8 til 11 år. Hvis knoglemarvsstamcelletransplantation ikke er blevet brugt, er der større sandsynlighed for, at unge patienter bløder ihjel, børn er mere tilbøjelige til at dø af infektioner, og børn og unge er mere tilbøjelige til at dø af ondartede neoplasmer. Lymfomer forekommer hos 26 % af patienter i alderen 20 år og ældre. Den samlede risiko for ondartet kræft er mere end 100 gange højere end gennemsnittet for befolkningen og stiger endnu mere med alderen [26] .
Transplantation af knoglemarvsstamceller, hvis det var muligt at overvinde graft-versus-host-reaktionen, fører til normalisering af blodparametre og gør prognosen gunstig. Overlevelse efter stamceller fortsætter med at forbedres.
Prognosen er jo mere gunstig, jo mindre tid der er gået mellem diagnosticering og transplantation af hæmatopoietiske stamceller, hvis den udføres i en alder af patienten op til 5-6 år og før forekomsten af betydelige komplikationer.
Selvom SVR fortsat er en alvorlig sygdom med mulige livstruende komplikationer, overlever mange mandlige patienter ind i teenageårene eller endda voksenalderen, lever produktive liv og har deres egne familier. De ældste knoglemarvstransplanterede modtagere er nu i trediverne og ser ud til at være kommet sig uden at udvikle ondartede tumorer eller autoimmun sygdom [11] .
På grund af den høje mulighed for infektion under eksacerbationens varighed er det nødvendigt at placere patienter med Wiskott-Aldrich syndrom i boksning . Af samme grunde er patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom kontraindiceret i et børnehold. Vaccinationer med levende vacciner er også kontraindiceret (der er mulighed for, at virusets vaccinestamme kan forårsage sygdom) og præparater indeholdende polysaccharid-antigener (det er ikke klart, om de nødvendige antistoffer vil blive udviklet).