Wilsons sygdom - Konovalov

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 5. januar 2020; checks kræver 13 redigeringer .
Wilsons sygdom

Strukturen af ​​ATP7B -proteinet , i hvis gen mutationer findes hos patienter
ICD-11 5C64,00
ICD-10 E 83,0
MKB-10-KM E83.01 og E83.0
ICD-9 275,1
OMIM 277900
SygdommeDB 14152
Medline Plus 000785
eMedicin med/2413  neuro/570 ped/2441
MeSH D006527
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Wilson-Westphal-Konovalov sygdom (hepatocerebral dystrofi, hepatolentikulær degeneration, Westphal-Wilson sygdom) er en medfødt forstyrrelse af kobbermetabolismen, der fører til alvorlige læsioner i centralnervesystemet og indre organer. Diagnosticeret hos 5-10% af patienterne med skrumpelever i førskole- og skolealderen. Sygdommen overføres på en autosomal recessiv måde. ATP7B - genet , hvis mutationer forårsager sygdommen, er placeret på det 13. kromosom (region 13q14-q21).

Historie

Den engelske neurolog Samuel Wilson ( eng.  S. Wilson - en mere normativ transmission af Wilson) (1878 - 1937) beskrev i 1912 ændringer i hjernen, der er typiske for hepato-cerebral dystoni, etablerede den konstante tilstedeværelse af skrumpelever og gav en beskrivelse af klinikken for en ny sygdom, som han kaldte progressiv lentikulær degeneration (lat. lenticularis lenticularis).

Som hovedsymptomerne på sygdommen blev der noteret forskellige ufrivillige bevægelser af lemmer og krop, muskelstivhed, der førte til stivhed, dysfagi og dysartri , affektive udbrud og nogle gange psykiske lidelser, men der var ingen tegn på skade på pyramidekanalen. Endnu tidligere beskrev K. Westphal ( 1883 ) og A. Strümpel ( 1898 ) en sygdom, der blev kaldt "pseudosklerose" på grund af dens kliniske lighed med multipel sklerose. Sygdommen var karakteriseret ved udbredte, fejende, rytmiske ufrivillige bevægelser, øget muskeltonus, amimia , dysartri og alvorlige psykiske lidelser op til en intellektuel lidelse som demens .

Senere viste det sig, at progressiv lentikulær degeneration og pseudosklerose er forskellige former for den samme sygdom, som Gall (1921) kaldte hepatolentikulær degeneration. Ændringer i hjernen med det er dog aldrig begrænset til de lentikulære kerner og er ofte endnu mere udtalte i andre dele af hjernen.

I 1960 foreslog den sovjetiske neuropatolog N.V. Konovalov navnet "hepatocerebral dystrofi", udvidede betydeligt forståelsen af ​​patofysiologien, patogenesen og klinikken af ​​denne sygdom og identificerede 4 former for skade på nervesystemet og en abdominal. [en]

Epidemiologi

Det forekommer i gennemsnit i befolkningen med en frekvens på 3:100.000. Forekomsten er højere blandt nationaliteter, hvor slægtskabsægteskab er almindeligt. Både mænd og kvinder påvirkes lige meget gennemsnitlig debutalder 11-25 år. For manifestationen af ​​sygdommen er eksogene virkninger, der påvirker leveren, vigtige - forgiftning og infektion .

Genetik

Genet, mutationer, som fører til Wilson-Konovalovs sygdom ( ATP7B ), er placeret på den lange arm af det 13. kromosom (13q14.3). Genet koder for en P-type ATPase , der transporterer kobber ind i galden og inkorporerer det i ceruloplasmin [2] . I 10 % af tilfældene opdages mutationen ikke [3] .

Selvom næsten 300 ATP7B- mutationer er blevet beskrevet , skyldes Wilsons sygdom i de fleste populationer et lille antal populationsspecifikke mutationer. For vestlige populationer er H1069Q-mutationen (erstatning af histidin med glutamin i position 1069 af proteinet) til stede i 37-63% af tilfældene, mens denne mutation i Kina er meget sjælden og R778L (erstatning af arginin med leucin ved position 778) er mere almindelig. Relativt lidt er kendt om effekten af ​​mutationer på sygdomsforløbet, selvom nogle undersøgelser har antydet, at H1069Q-mutationen tyder på en senere indtræden af ​​neurologiske symptomer [2] [4] .

Normale variationer i PRNP -genet kan ændre sygdomsforløbet ved at øge alderen for sygdommens debut og påvirke typen af ​​symptomer, der udvikler sig. Dette gen koder for et prionprotein, der er aktivt i hjernen og andre væv og menes også at være involveret i kobbertransport [5] .

Sygdommen har en autosomal recessiv arvemåde. Det vil sige, at patienten skal modtage det defekte gen fra begge forældre (se figur). Mennesker med kun ét muteret gen (heterozygoter) kaldes bærere. De kan udvikle milde forstyrrelser i kobbermetabolismen [6] .

Patogenese

Kobber udfører mange funktioner i kroppen. Det virker hovedsageligt som en cofaktor for flere enzymer såsom ceruloplasmin, cytochrom c-oxidase , dopamin beta-hydroxylase, superoxiddismutase og tyrosinase [4] .

Kobber absorberes fra mave-tarmkanalen . Transportproteinet på cellerne i tyndtarmen CMT1 (eng. Copper Membrane Transporter 1 ) flytter kobber ind i cellerne. En del af kobberet binder sig til metallothionein , mens den anden del flytter til Golgi-netværket ved hjælp af transportproteinet ATOX1. I Golgi -apparatet frigiver enzymet ATP7A (eng. kobbertransporterende ATPase 1 ) dette element gennem portvenen til leveren som reaktion på en stigning i kobberkoncentrationen . I leverceller binder ATP7B-proteinet kobber til ceruloplasmin og frigiver det til blodet og fjerner også overskydende kobber fra udskilt galde. Begge funktioner af ATP7B er svækket ved Wilsons sygdom. Kobber ophobes i levervæv; ceruloplasmin udskilles fortsat, men mangler kobber (apoceruloplasmin) og nedbrydes hurtigt i blodbanen [4] .

Når der er mere kobber i leveren end dens bindende proteiner, opstår deres oxidative skader på grund af Fenton-reaktionen . Dette fører til betændelse i leveren , dens fibrose og i sidste ende til skrumpelever . Også kobber frigives fra leveren til blodbanen, som ikke er forbundet med ceruloplasmin. Dette frie kobber aflejres i hele kroppen, især i nyrerne, øjnene og hjernen.

Hovedrollen i patogenesen spilles af en krænkelse af kobbermetabolisme, dens ophobning i nervesystemet ( basalganglier er især påvirket ), nyre-, levervæv og hornhinde samt toksisk skade på disse organer af kobber. Krænkelse af metabolisme udtrykkes i en krænkelse af syntese og et fald i koncentrationen af ​​ceruloplasmin i blodet. Ceruloplasmin er involveret i processen med at fjerne kobber fra kroppen. Stor-nodulær eller blandet skrumpelever dannes i leveren . I nyrerne er de proksimale tubuli de første, der bliver påvirket. I hjernen påvirkes de basale ganglier, lillehjernens dentate nucleus og substantia nigra i højere grad . Kobberaflejring i Descemets membran i øjet fører til dannelsen af ​​Kaiser-Fleischer-ringen .

Patologisk anatomi

I hjernen med hepatocerebral dystrofi blødgøres den lentikulære kerne , især skallen, med dannelsen af ​​små cyster. Andre formationer påvirkes også: caudate nucleus , dybe lag af cortex, cerebellum , især dentate nuclei, hypotuberous nuclei; i andre dele af hjernen er ændringer mindre udtalte.

Alle ændringer er opdelt i angiotoksisk og cytotoksisk. De første kommer til udtryk i atoni af kar, især små, og ændringer i deres vægge. Som et resultat opstår stasis, udbredt perivaskulært ødem med anoxi af nervevævet og dets død; hyppige blødninger og spor af dem i form af ophobninger af hæmosiderin.

Den cytotoksiske komponent består i udbredte dystrofiske ændringer i nervecellernes makroglia, som ofte ender med deres død. Karakteristisk er udseendet af Alzheimers glia , som er dannet af almindelige astrocytter. Ofte er der ændrede nerveceller, meget lig Alzheimers glia; lignende celler findes også i leveren og nyrerne. Disse cellulære ændringer er baseret på den samme faktor - den samme type krænkelse af cellulær metabolisme, sandsynligvis udveksling af nukleinsyrer.

Jo senere sygdommen begynder, jo langsommere forløber den, jo mere diffuse er forandringerne i hjernen, og jo mere dominerer den cytotoksiske komponent frem for den angiotoksiske. Leveren på grund af atrofisk skrumpelever er reduceret og ujævn; områder af normalt væv veksler med områder med nekrotisk, degenererende og øer med regenerering; rigelig neoplasma af kar fører til udseendet af anastomoser mellem grenene af portalen og inferior vena cava.

Klinisk billede og forløb

Hepato-cerebral dystrofi begynder i barndommen eller i ung alder og har et kronisk progressivt forløb. I mange tilfælde er udseendet af symptomer på skade på nervesystemet forudgået af viscerale lidelser i form af en krænkelse af leveren og mave-tarmlidelser (gulsot, smerter i højre hypokondrium, dyspepsi). Nogle gange udvikles et udtalt hepatolienalt syndrom . Fra siden af ​​nervesystemet kommer ekstrapyramidale symptomer til syne i form af muskelstivhed , hyperkinesis og psykiske lidelser. Pyramidale symptomer kan være til stede, men er oftere fraværende. Følsomheden er normalt ikke nedsat.

Et typisk symptom på sygdommen er Kaiser-Fleischer-ringe  - aflejringer af et kobberholdigt grønbrunt pigment langs hornhindens periferi, mere udtalt i de senere stadier. Nogle gange er der gullig-brun pigmentering af huden på stammen og ansigtet. Hyppige hæmoragiske fænomener (blødende tandkød, næseblod, positiv tourniquet-test), marmorering af huden , akrocyanose . Kapillaroskopi afslører atoni af kapillærer og overbelastning af blodgennemstrømningen. Ledsmerter, voldsom sved, osteoporose , knogleskørhed er noteret. Leverpatologi påvises klinisk hos cirka 30 % af patienterne, og i nogle tilfælde kan den kun påvises ved funktionelle tests, for eksempel en test med en belastning af galactose, en Quink test, en Bergman-Elbott test, en bromsulfophthalein test; mængden af ​​bilirubin i blodet og urobilin i urinen er normalt øget; Sedimentære reaktioner af Takata-Ara og Gray ændres, leukopeni , trombocytopeni , hypokrom anæmi er almindelige .

Der er 5 former for hepato-cerebral dystrofi:[ afklare ]

Den højeste dødelighed (50%) er noteret i leverform med massiv nekrose og hæmolyse hos børn under 6 år. Patienters død af neurologiske lidelser i mangel af behandling sker efter 5-14 år. Hovedårsagen til dette er interkurrente sygdomme eller gastrointestinal blødning, portal hypertension .

Diagnostik

Diagnosegrundlaget er sygdomsbilledet. Diagnosen af ​​sygdommen er bekræftet:

Til diagnose brug:

Behandling

Patogenetisk behandling er rettet mod at fjerne kobber fra kroppen. Til dette anvendes kompleksdannende forbindelser : thioler , penicillamin . Behandling med penicillamin ledsages af en mærkbar forbedring af patienternes tilstand eller fører endda til fuldstændig eliminering af symptomer.

Levertransplantation

Levertransplantation er en effektiv behandling af Wilson-Konovalovs sygdom, men den bruges kun i udvalgte tilfælde, hvilket er forbundet med risikoen for denne procedure. Som regel udføres det hos personer med akut  leversvigt , ikke modtagelige for lægemiddelbehandling, eller personer med fremskreden kronisk leversvigt.

I kultur

Noter

  1. ↑ 1 2 Eremina E. Yu. Wilson-Konovalovs sygdom // Bulletin for moderne klinisk medicin .. - 2011. - V. 4, nr. 1.
  2. ↑ 1 2 Ala A., Walker AP, Ashkan K., Dooley JS, Schilsky ML Wilsons sygdom  //  The Lancet . — Elsevier , 2007. — Vol. 369 , nr. 9559 . - S. 397-408 . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60196-2 . — PMID 17276780 .
  3. ↑ Merle U., Schaefer M., Ferenci P., Stremmel W. Klinisk præsentation, diagnose og langsigtet resultat af Wilsons sygdom: et kohortestudie  //  Gut : journal. - 2007. - Bd. 56 , nr. 1 . - S. 115-120 . - doi : 10.1136/gut.2005.087262 . — PMID 16709660 .
  4. ↑ 1 2 3 de Bie P., Muller P., Wijmenga C., Klomp LW Molecular pathogenese of Wilson and Menkes sygdom: korrelation af mutationer med molekylære defekter og sygdomsfænotyper  //  Journal of Medical Genetics : journal. - 2007. - November ( bind 44 , nr. 11 ). - s. 673-688 . - doi : 10.1136/jmg.2007.052746 . — PMID 17717039 .
  5. ↑ Grubenbecher S., Stüve O., Hefter H., Korth C. Prionproteingenkodon 129 modulerer det kliniske forløb af neurologisk Wilsons  sygdom //  NeuroReport : journal. - 2006. - Bd. 17 , nr. 5 . - S. 549-552 . - doi : 10.1097/01.wnr.0000209006.48105.90 . — PMID 16543824 .
  6. ↑ Roberts EA, Schilsky ML En praksisvejledning om Wilsons sygdom  //  Hepatologi. - Wiley-Liss , 2003. - Vol. 37 , nr. 6 . - S. 1475-1492 . - doi : 10.1053/jhep.2003.50252 . — PMID 12774027 .  (utilgængeligt link)

Litteratur

Se også

Links

  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier