Angiotensin-konverterende enzym 2

Angiotensin-konverterende enzym 2
Tilgængelige strukturer
FBFOrtholog søgning: PDBe RCSB
Identifikatorer
Symboler ACE2 , ACEH, angiotensin I-konverterende enzym 2, ACE 2
Eksterne ID'er OMIM: 300335 MGI: 1917258 HomoloGene: 41448 GeneCards: 59272
RNA-ekspressionsprofil


Mere information
ortologer
Slags Human Mus
Entrez

59272

70008

Ensemble

ENSG00000130234

ENSMUSG00000015405

UniProt

Q9BYF1

Q8R0I0

RefSeq (mRNA)

NM_021804
NM_001371415

NM_001130513
NM_027286

RefSeq (protein)

NP_068576
NP_001358344

NP_001123985
NP_081562

Locus (UCSC) Chr X: 15,56 – 15,6 Mb Chr X: 162,92 – 162,97 Mb
PubMed- søgning [2] [3]
Rediger (menneske)Rediger (mus)

Angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2, ACE2; EC : 3.4.17.23) [1]  er et membranprotein , exopeptidase , der katalyserer omdannelsen af ​​angiotensin I til angiotensin 1-9 [2] og angiotensin II til angiotensin 1-7 [3 ] ] [4] .

Human ACE2 er receptoren og celleindgangspunktet for nogle coronavirus [1] [5] .

Struktur

Angiotensin-konverterende enzym 2 er et zinkholdigt metalloenzym. Den er sammensat af 805 aminosyrer og har en molekylvægt på 92,5 kDa. Indeholder 7 N - glycosyleringssteder. Den udskilte form dannes på grund af proteolytisk spaltning af ADAM17- proteasen såvel som af TMPRSS2- , TMPRSS11D- og HPN/ TMPRSS1- serinproteaserne [6] .

Katalytisk aktivitet

ACE2 katalyserer følgende reaktion:

Vævsudtryk

ACE2 udtrykkes i de fleste væv. Proteinet findes hovedsageligt på membranerne af type II pneumocytter , enterocytter i tyndtarmen , endotelceller i arterier og vener og glatte muskelceller i de fleste organer. Derudover er mRNA for ACE2 blevet fundet i celler i hjernebarken , striatum , hypothalamus og hjernestammen [7] . Tilstedeværelsen af ​​ACE2 på hjerneneuroner og glia gør disse celler modtagelige for infektion med SARS-CoV-2 virus , hvilket kan føre til tab af lugt og udvikling af neurologiske mangler observeret i COVID-19 sygdom [8] . Tab af lugt og tab af smag er observeret hos mange patienter med COVID-19 og betragtes som et symptomatisk træk ved sygdommen [9] . US Academy of Otolaryngology anser disse lidelser for at være vigtige symptomer på COVID-19 [10] .

Funktioner

ACE2 er en carboxypeptidase, der omdanner angiotensin I til angiotensin 1-9, et nonapeptid med ukendt funktion, og angiotensin II til angiotensin 1-7, som har vasodilatorisk aktivitet [2] [11] [12] . Det kan hydrolysere apelin-13 og dynorphin-13 med høj effektivitet [12] . På grund af omdannelsen af ​​angiotensin II kan spille en vigtig rolle i hjertefunktionen [2] [11] . Deltager i transporten af ​​aminosyrer, interagerer med SL6A19-transportøren i tarmen og regulerer dens transport, ekspression på celleoverfladen og dens katalytiske aktivitet [13] [14] .

I patologi

Det har vist sig, at ACE2 har en affinitet for S - glykoproteinerne fra nogle coronavirus , herunder SARS-CoV [15] og SARS-CoV-2 [16] [17] [18] vira, og er således indgangspunktet for virus ind i cellen. Desuden antages det, at SARS-CoV-2-infektion ved at undertrykke ACE2 kan føre til toksisk overskydende akkumulering af angiotensin II og bradykinin [19] , som forårsager akut respiratorisk distress syndrome , lungeødem og myokarditis [20] [21] .

Mekanismen for forløbet af COVID-19

En gruppe forskere henledte, mens de studerede mekanismerne for forløbet af en coronavirus-sygdom, opmærksomheden på hormonsystemets arbejde til regulering af blodtrykket ( RAAS ). Da coronavirus binder sig til angiotensinreceptoren på celleoverfladen og øger syntesen af ​​ACE2, der kommer ind i cellen med dette molekyle, forårsager dette en signifikant stigning i koncentrationen af ​​bradykinin ( bradykinin storm ) og kritiske komplikationer, især hos hypertensive patienter, der tager medicin med bradykinin til at regulere blodtrykket [22] :

  1. utilstrækkelig vasodilatation = svaghed, træthed, hjerterytmeforstyrrelser;
  2. øget vaskulær permeabilitet, hvilket fører til øget migration af immunceller og øget inflammation, samt risiko for ødem [23] ;
  3. øget syntese af hyaluronsyre (inklusive i lungerne), som sammen med vævsvæske danner en hydrogel i lumen af ​​alveolerne, hvilket forårsager vejrtrækningsproblemer og ineffektivitet af mekanisk ventilation ;
  4. potentiel stigning i koncentrationen af ​​vævsplasminogenaktivator , med en øget risiko for blødning;
  5. potentiel stigning i permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren , hvilket forårsager neurologiske symptomer.

Undersøgelsen bemærker, at bivirkningerne af ACE-hæmmere er tab af lugt, tør hoste og træthed, bemærket ved coronavirusinfektion [22] .

Akademiker V.V. Zverev og kolleger (P.O. Shatunova, A.S. Bykov, O.A. Svitich) fandt efter at have analyseret intermolekylære interaktioner, at SARS-CoV-2 er mere virulent på grund af et fald i fri energi ved binding til ACE2 (ACE2), som transporterer virussen ind i værtscelle. En detaljeret undersøgelse af dette enzym, som er en receptor på overfladen af ​​forskellige væv i den menneskelige krop og normalt er ansvarlig for omdannelsen af ​​angiotensin II til angiotensin (1-7), førte forskerne til den konklusion, at en lovende terapeutisk retning for coronavirus-infektion kan have en effekt på renin-angiotensin-systemet. Faktum er, at ACE2-receptoren er ikke-vævsspecifik: den er vidt udbredt i hjertet, nyrerne, tyndtarmen, testiklerne, skjoldbruskkirtlen og fedtvæv. Det regulerer ikke kun blodtrykket, men undertrykker også inflammation, hovedsageligt i lungevævet , deltager i transporten af ​​aminosyrer og understøtter den vitale aktivitet af tarmmikrobiomet. Forskere har opnået foreløbige data om effektiviteten af ​​brugen af ​​ACE2-hæmmere og -blokkere til behandling af patienter med coronavirusinfektion [24] .

Forskere understreger, at dødeligheden af ​​COVID-19 stiger i grupper af ældre mennesker (over 70 år) og personer med kroniske sygdomme (hypertension, diabetes mellitus, kardiovaskulære lidelser), der tager medicin, der hæmmer ACE-receptorer. Da ACE2, placeret på alveolære epitelceller, fungerer som en cotransporter for SARS-CoV-2 ind i humane lungeceller, er undersøgelsen af ​​denne receptor nøglen til at forstå mekanismen for udvikling af COVID-19 [24] .

ACE, vacciner og covid-behandling

Akademiker V.V. Zverev , der forklarede virkningsmekanismen for coronavirus-vacciner og sagde, at de i teorien skulle hjælpe mod alle stammer, henledte opmærksomheden på risikoen for at blokere ACE2 som følge af dannelsen af ​​vaccinestimulerede antistoffer mod den del af virussen, der binder til ACE2-receptoren, da de samme antistoffer kan interagere med det samme humane protein. "Og denne receptor er slet ikke for virussen. Det eksisterer for et meget vigtigt cellulært enzym, som er involveret i normaliseringen af ​​trykket,” understregede akademikeren. Han bemærkede også, at børn har meget få ACE2-receptorer, så de bliver praktisk talt ikke syge og behøver slet ikke at blive vaccineret: ”Sådanne børn, der dør, kan slet ikke vaccineres med noget eller noget. Det er børn med en alvorlig "kronik", med nedsat helbred. Sådanne børn bør beskyttes og behandles ordentligt” [25] .

En gruppe forskere ledet af akademiker Zverev undersøgte rollen af ​​ACE2 i en række patologiske og fysiologiske tilstande og fandt ud af, at en mangel på dette protein kan forårsage alvorlige luftvejssygdomme og akutte patologiske luftvejstilstande, og ikke kun med coronavirus-infektion. Tilstedeværelsen af ​​ACE2 i testiklerne og testikelkarrene forklarer mænds større modtagelighed for COVID-19. En stigning i risikoen for dødelighed for mænd sammenlignet med kvinder og for ældre relativt unge mennesker er forbundet med alder og funktionelle træk ved mekanismerne for medfødt og adaptiv immunitet og SARS-CoV-2's evne til at forårsage en cytokinstorm og immunopatologiske lidelser hos patienter med coronavirusinfektion [24] .

Tværtimod, i laboratoriemus med massivt lungeødem, hypoxi , hyalinose og inflammatoriske celleinfiltrater , med introduktionen af ​​rekombinant ACE2, blev lungevævet genoprettet. ACE2 har også en positiv effekt på ikke-respiratoriske organer: det øger hjertets kontraktilitet, forhindrer nyrebetændelse, deltager i absorptionen af ​​aminosyrer gennem tyndtarmen, regulerer udskillelsen af ​​antimikrobielle peptider, der påvirker sammensætningen af ​​tarmmikrobiomet . Koncentrationen af ​​ACE2 kan stige efter iskæmisk slagtilfælde, som er en kompensatorisk respons for at eliminere overskydende Ang1-7 [24] .

Rekombinant ACE2

Et humant rekombinant opløseligt angiotensin-konverterende enzym 2 (hrsACE2) er blevet skabt, som under navnet APN01 allerede gennemgår anden fase af kliniske forsøg med evnen til at behandle lungebetændelse forårsaget af SARS-CoV-2 coronavirus . Det antages, at APN01, der efterligner humant ACE2, kan modvirke sygdommen på to måder. For det første binder virussen til opløseligt ACE2/APN01 i stedet for ACE2 på celleoverfladen, hvilket betyder, at virussen ikke længere kan inficere celler. For det andet reducerer APN01, der fungerer som ACE2, skadelige inflammatoriske reaktioner i lungerne og andre organer og beskytter dem mod skader [26] [27]

Se også

Noter

  1. ↑ 1 2 Gen: ACE2, angiotensin I-konverterende enzym 2 . Nationalt Center for Bioteknologisk Information (NCBI) . US National Library of Medicine (28. februar 2020). Hentet 10. maj 2020. Arkiveret fra originalen 24. december 2014.
  2. ↑ 1 2 3 Donoghue M., Hsieh F., Baronas E., Godbout K., Gosselin M., Stagliano N et al. En ny angiotensin-konverterende enzymrelateret carboxypeptidase (ACE2) omdanner angiotensin I til angiotensin 1-9  //  Circ Res : journal. - 2000. - Vol. 87 , nr. 5 . -P.E1-9 . _ - doi : 10.1161/01.res.87.5.e1 . — PMID 10969042 .
  3. ↑ Keidar S., Kaplan M., Gamliel-Lazarovich A. ACE2 i hjertet: Fra angiotensin I til angiotensin (1-7  )  // Kardiovaskulær forskning : journal. - 2007. - Februar ( bind 73 , nr. 3 ). - S. 463-469 . - doi : 10.1016/j.cardiores.2006.09.006 . — PMID 17049503 .
  4. ↑ Wang W., McKinnie SM, Farhan M., Paul M., McDonald T., McLean B., Llorens-Cortes C., Hazra S., Murray AG, Vederas JC, Oudit GY Angiotensin Converting Enzyme 2 Metabolizes and Partially Inactivates Pyrapelin-13 og Apelin-17: Physiological Effects in the Cardiovascular System  (engelsk)  // Hypertension : journal. - 2016. - Maj ( bind 68 ). - s. 365-377 . - doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892 . — PMID 27217402 .
  5. ↑ Kasmi Y., Khataby K., Souiri A. Coronaviridae: 100.000 år med opstået og genopstået // Nye og genopståede virale patogener / Ennaji MM. - Elsevier , 2019. - T. Bind 1: Fundamental and Basic Virology Aspects of Human, Animal and Plant Pathogens. - S. 135. - ISBN 978-0-12-819400-3 .
  6. ↑ Lambert DW, Yarski M., Warner FJ, Thornhill P., Parkin ET, Smith AI et al. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) medierer reguleret ektodomæneudskillelse af receptoren for alvorligt akut respiratorisk syndrom-coronavirus (SARS-CoV), angiotensin-konverterende enzym-2 (ACE2)  (engelsk)  // J Biol Chem  : tidsskrift. - 2005. - Bd. 280 , nr. 34 . - S. 30113-30119 . - doi : 10.1074/jbc.M505111200 . — PMID 15983030 .
  7. ↑ Kabbani, Nadine; Olds, James L. Inficerer COVID19 hjernen? Hvis det er tilfældet, kan rygere have en højere risiko  //  Molekylær farmakologi : journal. - 2020. - 1. april ( bind 97 , nr. 5 ). - s. 351-353 . - doi : 10.1124/molpharm.120.000014 . — PMID 32238438 .
  8. ↑ Baig A.M. Neurologiske manifestationer i COVID-19 forårsaget af SARS-CoV-2 . CNS Neurosci Ther. 2020;26(5):499-501. doi:10.1111/cns.13372
  9. ↑ Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Beviser for COVID-19-viruset, der er rettet mod CNS: Vævsdistribution, vært-virus-interaktion og foreslåede neurotrope mekanismer. ACS Chem Neurosci. 2020;11(7):995-998. doi:10.1021/acschemneuro.0c00122
  10. ↑ Coronavirus Disease 2019: Ressourcer | American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (ikke tilgængeligt link) . Entnet.org. Hentet 4. maj 2020. Arkiveret fra originalen 24. marts 2020. 
  11. ↑ 1 2 Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R., Karran E., Christie G., Turner AJ En human homolog af angiotensin-konverterende enzym. Kloning og funktionel ekspression som en captopril-ufølsom carboxypeptidase  (engelsk)  // J Biol Chem  : journal. - 2000. - Vol. 275 , nr. 43 . - P. 33238-33243 . - doi : 10.1074/jbc.M002615200 . — PMID 10924499 .
  12. ↑ 1 2 Vickers C., Hales P., Kaushik V., Dick L., Gavin J., Tang J et al. Hydrolyse af biologiske peptider af human angiotensin-konverterende enzym-relateret carboxypeptidase  (engelsk)  // J Biol Chem  : tidsskrift. - 2002. - Bd. 277 , nr. 17 . - P. 14838-14843 . - doi : 10.1074/jbc.M200581200 . — PMID 11815627 .
  13. ↑ Kowalczuk S., Bröer A., ​​​​Tietze N., Vanslambrouck JM, Rasko JE, Bröer S. Et proteinkompleks i børstegrænsemembranen forklarer en Hartnup-lidelsesallel  //  The FASEB Journal : journal. — Federation of American Societies for Experimental Biology, 2008. - Vol. 22 , nr. 8 . - S. 2880-2887 . - doi : 10.1096/fj.08-107300 . — PMID 18424768 .
  14. ↑ Camargo SM, Singer D., Makrides V., Huggel K., Pos KM, Wagner CA et al. Vævsspecifikke aminosyretransporterpartnere ACE2 og collectrin interagerer differentielt med hartnup-mutationer  (engelsk)  // Gastroenterology : journal. - 2009. - Bd. 136 , nr. 3 . - s. 872-882 . - doi : 10.1053/j.gastro.2008.10.055 . — PMID 19185582 .
  15. ↑ Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., Huan Y., Yang P., Zhang Y., Deng W., Bao L., Zhang B., Liu G., Wang Z., Chappell M., Liu Y., Zheng D., Leibbrandt A., Wada T., Slutsky AS, Liu D., Qin C., Jiang C., Penninger JM En afgørende rolle for angiotensinkonvertering enzym 2 (ACE2) i SARS coronavirus-induceret lungeskade  (engelsk)  // Nature Medicine  : tidsskrift. - 2005. - August ( bind 11 , nr. 8 ). - s. 875-879 . - doi : 10.1038/nm1267 . — PMID 16007097 .
  16. ↑ Letko, Michael; Munster, Vincent. Funktionel vurdering af celleindgang og receptorbrug for afstamning B β-coronavira, inklusive 2019-nCoV  //  bioRxiv: journal. - 2020. - 22. januar. — S. 2020.01.22.915660 . - doi : 10.1101/2020.01.22.915660 .
  17. ↑ Gralinski, Lisa E.; Menachery, Vineet D. Return of the Coronavirus: 2019-nCoV  // Viruses. - 2020. - T. 12 , nr. 2 . - S. 135 . - doi : 10.3390/v12020135 .
  18. ↑ Ou X., Liu Y., Lei X., Li P., Mi D., Ren L. et al. Karakterisering af spike glycoprotein af SARS-CoV-2 ved virusindtrængning og dets immunkrydsreaktivitet med SARS-CoV  // Nature Communications  : tidsskrift  . - Nature Publishing Group , 2020. - Vol. 11 , nr. 1 . — S. 1620 . - doi : 10.1038/s41467-020-15562-9 . — PMID 32221306 .
  19. ↑ van de Veerdonk, F.; Netea, M.G.; van Deuren, M.; van der Meer, JW; de Mast, Q.; Bruggemann, RJ; van der Hoeven, H. Kinins and Cytokines in COVID-19: A Comprehensive Patophysiological Approach. Preprints 2020, 2020040023 (doi: 10.20944/preprints202004.0023.v1). [1] Arkiveret 8. april 2020 på Wayback Machine 
  20. ↑ Hanff, TC, Harhay, MO, Brown, TS, Cohen, JB, & Mohareb, AM (2020). Er der en sammenhæng mellem COVID-19-dødelighed og renin-angiotensin-systemet - en opfordring til epidemiologiske undersøgelser. Kliniske infektionssygdomme. PMID 32215613 doi : 10.1093/cid/ciaa329
  21. ↑ Cheng, H., Wang, Y., & Wang, GQ (2020). Organbeskyttende virkning af angiotensin-konverterende enzym 2 og dets virkning på prognosen for COVID-19. Journal of Medical Virology. PMID 32221983 doi : 10.1002/jmv.25785
  22. ↑ 1 2 Shakhmatova, O.O. Bradykinin storm: nye aspekter i patogenesen af ​​COVID-19 . cardioweb.ru . NATIONAL MEDICINSK FORSKNINGSCENTER FOR KARDIOLOGI under Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation. Hentet 23. november 2020. Arkiveret fra originalen 30. november 2020.
  23. ↑ Huamin Henry Li. Angioødem: Praksis Essentials, Baggrund, Patofysiologi  (engelsk)  // MedScape. — 2018-09-04. Arkiveret 19. november 2020.
  24. ↑ 1 2 3 4 Polina Olegovna Shatunova, Anatoly Sergeevich Bykov, Oksana Anatolyevna Svitich, Vitaly Vasilyevich Zverev. Angiotensin-konverterende enzym 2. Tilgange til patogenetisk terapi af COVID-19  // Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. - 2020-09-02. - T. 97 , nr. 4 . — S. 339–345 . — ISSN 2686-7613 . - doi : 10.36233/0372-9311-2020-97-4-6 . Arkiveret fra originalen den 22. december 2021.
  25. ↑ Ruslan Davletshin. "De siger, at alle de vaccinerede vil dø": Akademiker fra Det Russiske Videnskabsakademi Zverev - om vacciner, cellulær hukommelse og mutationer . Aften Moskva (9. november 2021). Hentet 22. december 2021. Arkiveret fra originalen 22. december 2021.
  26. ↑ Fase 2 klinisk forsøg med APN01 til behandling af COVID-19 påbegyndt . Hentet 4. april 2020. Arkiveret fra originalen 7. april 2020.
  27. ↑ APN01 behandling af COVID-19

Litteratur