Renin-angiotensin-systemet (RAS, RAS) eller renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) er et hormonsystem hos mennesker og pattedyr , der regulerer blodtryk og blodvolumen i kroppen.
Renin-angiotensin-aldesteron-kaskaden begynder med biosyntesen af preprorenin på renin - mRNA-skabelonen i juxtaglomerulære celler og omdannes til prorenin ved spaltning af 23 aminosyrer . I det endoplasmatiske retikulum gennemgår prorenin glykosylering og får en 3D-struktur, der er karakteristisk for aspartatproteaser . Den færdige form af prorenin består af en sekvens på 43 rester knyttet til N-terminalen af renin indeholdende 339-341 rester . Det antages, at en yderligere proreninsekvens (prosegment) er forbundet med renin for at forhindre interaktion med angiotensinogen. Det meste prorenin frigives frit til det systemiske kredsløb ved exocytose , men noget omdannes til renin ved virkningen af endopeptidaser i de sekretoriske granuler af juxtaglomerulære celler. Renin , dannet i sekretoriske granulat, frigives efterfølgende til blodbanen, men denne proces styres tæt af tryk , angiotensin 2, NaCl, gennem intracellulære koncentrationer af calciumioner. Hos raske mennesker er volumenet af cirkulerende prorenin derfor ti gange højere end koncentrationen af aktivt renin i plasma. Det er dog stadig uklart, hvorfor koncentrationen af den inaktive precursor er så høj.
Aktiv sekretion af renin reguleres af fire uafhængige faktorer:
Reninsekretion aktiveres af et fald i perfusionstryk eller NaCl-niveau og en stigning i sympatisk aktivitet. Renin syntetiseres også i andre væv, herunder hjernen, binyrerne, æggestokkene, fedtvæv, hjerte og blodkar.
Kontrol af reninsekretion er en afgørende faktor i RAAS-aktivitet.
Renin regulerer det indledende hastighedsbegrænsende trin af RAAS ved at fraspalte det N-terminale segment af angiotensinogen for at danne det biologisk inerte angiotensin 1 eller Ang-(1-10) peptid deca. Den primære kilde til angiotensinogen er leveren . En langvarig stigning i blodangiotensinogenniveauer, der opstår under graviditet , med Itsenko-Cushings syndrom eller under behandling med glukokortikoider , kan forårsage hypertension , selvom der er tegn på, at en kronisk stigning i plasmaangiotensinkoncentrationen delvist opvejes af et fald i renin sekretion .
Det inaktive Ang 1 decapeptid hydrolyseres i pulmonære kapillære endotelceller af angiotensin-konverterende enzym (ACE) , som spalter det C-terminale dipeptid og dermed danner Ang 2 octapeptidet [Ang-(1-8)], et biologisk aktivt, potent vasokonstriktor. ACE er en exopeptidase og udskilles hovedsageligt af pulmonale og renale endotel, neuroepitelceller . Den enzymatiske aktivitet af ACE er at øge vasokonstriktion og reducere vasodilatation.
Angiotensinogen syntetiseret i leveren omdannes af renin til angiotensin 1 (AngI) og derefter, med deltagelse af ACE, til Ang2. Sidstnævnte er et nøgleled i RAS, det binder sig til angiotensin receptor type 1 (AT1R). Denne interaktion forårsager sammentrækning af de glatte muskler i bronkierne, proliferation af fibroblaster i lungerne, apoptose af alveolære epitelceller , øger permeabiliteten af lungevævets kar samt akut respiratorisk distress syndrom [1] . ACE2 modvirker aktiviteten af ACE-Ang2-AT1R komplekset, da det hydrolyserer Ang2 til Angl-7, hvilket allerede forårsager et fald i blodtrykket og stimulerer apoptose [2] .
Selvom Ang2 er det mest biologisk aktive produkt af RAAS, er der tegn på, at andre metabolitter af angiotensin 1 og 2 også kan have betydelig aktivitet. Angiotensin 3 og 4 (Ang 3 & 4) dannes ved aminosyrespaltning fra N-terminalen af Angiotensin 2 på grund af virkningen af aminopeptidaserne A og N. Ang 3 og 4 produceres oftest i væv med et højt indhold af disse enzymer , for eksempel i hjernen og nyrerne. Ang 3 [Ang-(2-8)] , et heptapeptid afledt af aminosyrespaltning fra N-terminalen, findes oftest i centralnervesystemet, hvor Ang III spiller en vigtig rolle i at opretholde blodtrykket. Ang IV [Ang-(3-8)] hexapeptid er resultatet af yderligere enzymatisk spaltning af AngIII. Ang 2 og 4 formodes at arbejde sammen. Et eksempel er stigningen i cerebralt blodtryk forårsaget af disse angiotensiners virkning på AT1 -receptoren . Desuden kræver denne hæmodynamiske effekt af Ang 4 tilstedeværelsen af både Ang2 og selve AT1-receptoren. Peptider opnået ved spaltning af aminosyrer fra C-terminalen kan også have biologisk aktivitet. For eksempel kan Ang-(1-7), et heptapeptidfragment af angiotensin 2, dannes ud fra både Ang2 og Ang1 ved påvirkning af et antal endopeptidaser eller ved påvirkning af carboxypeptidaser (f.eks. en ACE-homolog kaldet ACE2) specifikt på Ang2. I modsætning til ACE kan ACE2 ikke være involveret i omdannelsen af Ang1 til Ang2, og dets aktivitet undertrykkes ikke af ACE -hæmmere (ACEI'er). Ang-(1-7), som fungerer gennem specifikke receptorer, blev først beskrevet som en vasodilator og som en naturlig hæmmer af ACEI. Det er også krediteret med kardiobeskyttende egenskaber. ACE2 kan også spalte én aminosyre fra C-terminalen, hvilket resulterer i Ang-(1-9), et peptid med ukendte funktioner.
Mindst 4 angiotensinreceptorundertyper er blevet beskrevet .
Det skal også bemærkes, at nyere data indikerer eksistensen af overfladereceptorer med høj affinitet, der binder både renin og prorenin. De findes i vævene i hjernen, hjertet, moderkagen og nyrerne (i glatte endotelmuskler og mesangium). Virkningerne af sådanne receptorer er rettet mod en lokal stigning i produktionen af Ang2 og aktiveringen af ekstracellulære kinaser, såsom MAP-kinaser, som inkluderer ERK1 og ERK2. Disse data kaster lys over Ang2-uafhængige mekanismer for cellevækst aktiveret af renin og prorenin.
Som tidligere nævnt stimulerer Ang2 produktionen af aldosteron i binyrezonen via AT1-receptorer . Aldosteron er den vigtigste regulator af K+-Na+ balance og spiller således en vigtig rolle i væskevolumenkontrol. Det øger reabsorptionen af natrium og vand i de distale sammenviklede tubuli og opsamlingskanaler (samt i tyktarmen og spyt- og svedkirtlerne) og forårsager dermed udskillelsen af kalium- og hydrogenioner. Angiotensin 2 er sammen med det ekstracellulære niveau af kaliumioner de mest betydningsfulde regulatorer af aldosteron, men Ang2-syntese kan også være forårsaget af ACTH, noradrenalin, endothelin, serotonin og hæmmet af ANP og NO. Det er også vigtigt at bemærke, at Ang 2 er en vigtig faktor i trofismen af binyrens glomerulære zone, som uden sin tilstedeværelse kan atrofiere.
En gruppe forskere henledte opmærksomheden på RAAS's arbejde, da de studerede mekanismerne for forløbet af coronavirus-sygdomme, og afslørede en signifikant stigning i koncentrationen af bradykinin under påvirkning af virussen: det binder sig til angiotensin -receptoren på cellen overflade og øger syntesen af ACE2 , der kommer ind i cellen ved hjælp af dette molekyle. Det er stigningen i bradykininkoncentrationen ( bradykininstorm ), der forklarer mange af symptomerne hos COVID-19-patienter og forårsager kritiske komplikationer, især hos hypertensive patienter, der tager bradykininlægemidler til at regulere blodtrykket [3] :
Undersøgelsen bemærker, at de vigtigste bivirkninger af ACE-hæmmere - tør hoste og træthed - også skyldes en stigning i koncentrationen af bradykinin [3] .