| Cardiolipin | |
|---|---|
| Generel | |
| Systematisk navn |
1,3-bis-(sn-3'-phosphatidyl)-sn-glycerol |
| Chem. formel | C81H158O17P2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Fysiske egenskaber | |
| Molar masse | 1466,058544 g/ mol |
| Klassifikation | |
| CHEBI | 28494 |
| Data er baseret på standardbetingelser (25 °C, 100 kPa), medmindre andet er angivet. | |
Cardiolipin er et fosfolipid , der er en vigtig bestanddel af den indre mitokondriemembran , hvis lipidsammensætning omfatter omkring 20% cardiolipin [1] . Cardiolipin i den indre membran af mitokondrier i pattedyrs- og planteceller [2] [3] er nødvendig for funktionen af adskillige enzymer involveret i energimetabolisme. Cardiolipin findes også i bakterielle membraner. [fire]
Oprindelsen af navnet "cardiolipin" er forbundet med opdagelsen af denne forbindelse: for første gang blev cardiolipin isoleret fra muskelvævet i hjertet af en tyr i begyndelsen af 1940'erne. [5]
I udenlandsk biokemisk litteratur bruges forkortelsen "CL" for cardiolipin.
Cardiolipin er en diphosphatidylglycerol: to phosphatidylglyceroler er knyttet til en glycerol og danner en dimer struktur. Således har cardiolipin fire fedtsyrehaler og to orthophosphorsyrerester . De fire alkylgrupper af cardiolipin giver rig mulighed for diversitet. I de fleste dyrevæv indeholder cardiolipin imidlertid C18 - kæder med to umættede bindinger i hver af dem. [6] Det er muligt, at (18:2)-4-konfigurationen af radikale grupper er et vigtigt strukturelt krav for høj cardiolipin- affinitet til pattedyrs mitokondrielle indre membranproteiner [7] , selvom nogle undersøgelser tyder på, at vigtigheden af denne konfiguration afhænger af det pågældende protein. [otte]
Hver af cardiolipin-phosphaterne kan binde én proton. I dette tilfælde sker ioniseringen af et fosfat ved en pH-værdi , der er meget forskellig fra surhedsgraden i mediet, hvor begge fosfatgrupper er ioniseret: pK 1 = 3, pK 2 > 7,5. [9] Derfor bærer cardiolipin under normale fysiologiske forhold (pH-værdi ca. 7) kun én negativ elementær ladning. Hydroxylgrupper (-OH og -O- ) i fosfater danner intramolekylære hydrogenbindinger med den centrale hydroxylgruppe af glycerol, der danner en bicyklisk resonansstruktur . Denne struktur binder en proton, som derefter bruges til oxidativ fosforylering . Denne bicykliske struktur af "hovedet" af cardiolipin er meget kompakt, og "hovedet" af dette fosfolipid er lille i forhold til den store "hale" bestående af fire lange kæder.
Cardiolipin dannes ud fra phosphatidylglycerol (PG), som igen syntetiseres fra CDP-diacylglycerol (CDP-DAG) og glycerol-3-phosphat (G3P) [10] .
I gær, planter og dyr menes kardiolipinsyntese at finde sted i mitokondrierne. Det første trin er acyleringen af glycerol-3-phosphat (G3P) med enzymet glycerol-3-phosphat acyltransferase (AGP-AT). Acylglycerol-3-phosphatet kan derefter re-acyleres af det samme enzym til dannelse af phosphatidinsyre. Enzymet CDP-DAG-syntase (phosphatidate cytidyltransferase) er involveret i den efterfølgende omdannelse af phosphatidinsyre til cytidin-diphosphat-diacylglycerol (CDP-DAG). Næste trin i processen er tilsætning af G3P til CDP-DAG og omdannelse til phosphatidylglycerolphosphat (PGP) ved hjælp af enzymet PGP-syntase (PGPS). Dette efterfølges af dephosphorylering (ved PTPMT1 [11] ) til dannelse af phosphatidylglycerol (PG). På det sidste trin af syntesen bruges et andet CDP-DAG-molekyle til at binde til PG, hvilket resulterer i dannelsen af et cardiolipin-molekyle. Denne reaktion katalyseres af enzymet cardiolipinsyntase (CLS) lokaliseret i mitokondrier [2] [3] [12] ..
I bakterier katalyserer diphosphatidylglycerolsyntase overførslen af phosphatidgruppen i en phosphatidylglycerol til den frie 3'-hydroxylgruppe i en anden. Under visse fysiologiske forhold kan reaktionen ske i den modsatte retning, hvorved cardiolipin spaltes.
På grund af cardiolipins særlige bicykliske struktur kan pH-ændringer og tilstedeværelsen af bivalente kationer bidrage til ændringer i dets struktur. Cardiolipin er karakteriseret ved en lang række forskellige former for polymerer dannet af det. Det er blevet fastslået, at tilstedeværelsen af Ca 2+ eller andre divalente kationer i cardiolipin kan føre til en overgang fra den lamellære fase til den hexagonale fase (overgang La -H II ) [13] . Det menes, at denne overgang er direkte relateret til processen med membranfusion [14] .
Cytokromoxidase- enzymet (kompleks IV af respirationskæden ) er et stort transmembranproteinkompleks , der findes i bakterier og mitokondrier. Det er det sidste af enzymerne i elektrontransportkæden , der er placeret i mitokondriel (bakteriel) membran. Kompleks IV katalyserer overførslen af 4 elektroner fra 4 molekyler af cytochrom c til O 2 , hvilket resulterer i dannelsen af to vandmolekyler. Det er blevet vist, at 2 molekyler cardiolipin forbundet med det er nødvendige for at opretholde den enzymatiske aktivitet af kompleks IV.
For at opretholde den kvaternære struktur og funktionelle aktivitet af cytochrom bc 1 komplekset (kompleks III), er cardiolipin også påkrævet. [15] ATP-syntase (kompleks V) udviser også høj affinitet for cardiolipin og binder cardiolipin i et forhold på 4 cardiolipinmolekyler pr. kompleks V-molekyle. [16]
Cardiolipin-specifik oxygenase katalyserer dannelsen af cardiolipinhydroperoxid, hvilket fører til konformationelle ændringer i sidstnævnte. Den resulterende bevægelse af cardiolipin til den ydre mitokondriemembran [17] fremmer dannelsen af en pore, gennem hvilken cytochrom c kan undslippe . Frigivelsen af cytokrom c fra mitokondriernes intermembranrum til cytosolen inducerer processen med apoptose .
I processen med oxidativ phosphorylering bevæger protoner sig fra mitokondriematrixen til intermembranrummet, hvilket forårsager en forskel i pH. Det antages, at cardiolipin fungerer som en protonfælde i mitokondrielle membraner, der lokaliserer denne protonflux og derved minimerer pH-ændringer i intermembranrummet.
Denne funktion forklares af de strukturelle træk ved cardiolipin: cardiolipin fanger en proton og danner en bicyklisk struktur, der bærer en negativ ladning. Den bicykliske struktur kan således frigive eller binde protoner for at opretholde pH. [atten]
Oxidativ stress og lipidperoxidation bidrager til udviklingen af neuronalt tab og mitokondriel dysfunktion i substantia nigra i udviklingen af Parkinsons sygdom og kan også spille en rolle i patogenesen af Alzheimers sygdom . [20] [21] Indholdet af cardiolipin i hjernen har vist sig at falde med aldring [22] , og nyere undersøgelser i rottehjernen indikerer, at årsagen hertil er lipidperoxidation i mitokondrier, udsat for oxidativt stress. Ifølge en anden undersøgelse kan kardiolipin-biosyntesen svækkes, hvilket resulterer i 20% cardiolipin-genvinding. [23] Der er også en sammenhæng med et fald på 15 % i funktionen af komplekser I/III i elektrontransportkæden, hvilket anses for at være en nøglefaktor i udviklingen af Parkinsons sygdom. [24]
Over 60 millioner mennesker verden over er inficeret med den humane immundefektvirus . Glykoproteinet af HIV-1 virus (HIV-1) har mindst 4 steder til neutraliserende antistoffer. Blandt dem er den membranøse-proksimale region særligt "attraktiv" som et mål for antistoffer, da den letter indtrængen af virussen i T-celler og er meget konserveret i forskellige stammer. [25] Imidlertid blev det fundet, at 2 antistoffer 2F5 og 4E10 i den membran-proksimale region interagerer med deres egne antigener (epitoper), inklusive cardiolipin. [26] [27] Det er således svært at bruge sådanne antistoffer til vaccination. [28]
Mennesker med diabetes har dobbelt så stor risiko for at få hjerteanfald end personer, der ikke har sygdommen. Hos diabetikere påvirkes det kardiovaskulære system tidligt i sygdomsforløbet, hvilket ofte resulterer i for tidlig død, hvilket gør hjertesygdom til den hyppigste dødsårsag hos personer med diabetes. Cardiolipin i de tidlige stadier af diabetes findes i utilstrækkelige mængder i hjertemusklen, hvilket kan være forårsaget af et lipid-nedbrydende enzym, der bliver mere aktivt ved diabetes [29] .
Otto Heinrich Warburg foreslog først, at kræftens oprindelse er forbundet med irreversibel skade på cellulær respiration i mitokondrierne, men det strukturelle grundlag for en sådan skade forblev uklart. Da cardiolipin er et vigtigt fosfolipid i den indre mitokondrielle membran og er nødvendigt for implementeringen af mitokondriel funktion, blev ideen foreslået, at det netop er abnormiteter i strukturen af cardiolipin, der kan påvirke mitokondriel funktion og bioenergetik negativt. En nylig undersøgelse [30] , som blev udført på musehjernetumorer, viste, at de vigtigste anomalier i alle tumorer er forbundet netop med strukturen af cardiolipin eller dets indhold.
I 2008 fandt Dr. Kulik ud af, at alle Barth-syndrompatienter , der blev undersøgt , havde abnormiteter i kardiolipinmolekyler. [31] Barths syndrom er en sjælden genetisk lidelse, der i 1970'erne blev identificeret som en årsag til død i spædbarnsalderen. Dette syndrom er forårsaget af mutationer i TAZ-genet, der koder for tafasin , et enzym (phospholipid-lysophospholipid transacylase), der er involveret i biosyntesen af cardiolipin. Dette enzym katalyserer overførslen af linolsyre fra phosphatidylcholin til monolysocardiolipin og er afgørende for syntesen af cardiolipin i eukaryoter. [32] Et resultat af mutationer er mitokondriers manglende evne til at opretholde den nødvendige produktion af ATP . Det humane taphasin-gen er placeret på den lange arm af X-kromosomet (Xq28) [33] , så kvindelige heterozygoter er ikke påvirket af Barths syndrom .
Cardiolipin fra hjertet af køer bruges som antigen i Wassermann-testen for syfilis. Anticardiolipin- antistoffer kan bruges til at diagnosticere andre sygdomme, herunder malaria og tuberkulose.
| Lipidtyper _ | |
|---|---|
| Generel |
|
| Efter struktur | |
| Fosfolipider |
|
| Eicosanoider | |
| Fedtsyre | |