Acetylkolinesterasehæmmere

Acetylcholinesterase  er et enzym, der er et hovedmedlem af cholinesterasefamilien af ​​enzymer . [1] Acetylcholinesterasehæmmeren ( AChEI sænker nedbrydningen af ​​acetylcholin til cholin og acetat af acetylcholinesterase og øger derved niveauet og virkningsvarigheden af ​​neurotransmitteren acetylcholin i centralnervesystemet , de autonome ganglier de neuromuskulære forbindelser , som er rige. i acetylcholin -receptorer [2] Acetylcholinesterasehæmmere er en af ​​to typer cholinesterasehæmmere; den anden type er butyrylcholinesterasehæmmere . [2]

Acetylkolinesterasehæmmere er klassificeret som reversible, irreversible eller kvasi-irreversible (også kaldet pseudo-irreversible). [3] [4]

Virkningsmekanisme

Organofosfater som TEPP og Sarin hæmmer cholinesteraser , enzymer der hydrolyserer neurotransmitteren acetylcholin . Det aktive sted for cholinesteraser har to vigtige steder, nemlig et anionsted og et esterasested. Efter binding af acetylcholin til det anioniske sted af cholinesterase, kan acetylgruppen af ​​acetylcholin binde til esterasestedet. Vigtige aminosyrerester i esteraseregionen er glutamat, histidin og serin. Disse rester medierer hydrolysen af ​​acetylcholin.

På esterasestedet spaltes acetylcholin, hvilket fører til dannelsen af ​​en fri cholindel og acetyleret cholinesterase. Denne acetylerede tilstand kræver hydrolyse til sin egen regenerering. [3] [5] Inhibitorer som TEPP ændrer serinresten i esterasestedet af cholinesterase.

Denne phosphorylering hæmmer bindingen af ​​acetylgruppen af ​​acetylcholin til esterasestedet i cholinesterase. Fordi acetylgruppen ikke kan binde cholinesterase, kan acetylcholin ikke nedbrydes. Acetylcholin vil således forblive intakt og vil ophobes i synapserne. Dette resulterer i permanent aktivering af acetylcholin-receptorer , hvilket fører til akutte symptomer på forgiftning, såsom TEPP. [6] Fosforylering af cholinesterase med TEPP (eller et hvilket som helst andet organophosphat) er irreversibel. Dette gør kolinesterasehæmning permanent. [3] [5]

Cholinesterase phosphoryleres irreversibelt i henhold til følgende reaktionsskema

I dette reaktionsskema er E cholinesterase, PX er TEPP-molekylet, E er PX er reversibel phosphoryleret cholinesterase, k3 er hastigheden af  ​​reaktionen i andet trin, EP er phosphoryleret cholinesterase, og X er TEPP-afgangsgruppen.

Irreversibel cholinesterase-phosphorylering sker i to trin. I det første trin phosphoryleres cholinesterase reversibelt. Denne reaktion er meget hurtig. Derefter finder anden fase sted. Cholinesterase danner et meget stabilt kompleks med TEPP, hvor TEPP er kovalent bundet til cholinesterase. Det nuværende stadie er en langsom reaktion. Men efter dette stadium undertrykkes kolinesterase irreversibelt. [3]

Den tidsafhængige irreversible inhibering af cholinesterase kan beskrives ved den følgende ligning. [3]

I denne formel er E den resterende aktivitet af enzymet, E 0  er den initiale aktivitet af enzymet, t  er tidsintervallet efter blanding af cholinesterase og TEPP, K I  er dissociationskonstanten for cholinesterase-TEPP komplekset (E-PX ), og I er koncentrationen af ​​TEPP.

Reaktionsmekanismen og formlen ovenfor er også kompatible med andre organofosfater. Processen er nøjagtig den samme.

Derudover kan nogle organofosfater forårsage OPIDN forsinket polyneuropati Det er en sygdom karakteriseret ved degeneration af axoner i det perifere og centrale nervesystem. Denne sygdom vil manifestere sig et par uger efter infektion med organofosfater. Neuropatimålesterase menes at være afhængig af organofosfat, som forårsager sygdom. Der er dog ikke fundet beviser, der indikerer, at TEPP er en af ​​de organofosfater, der kan forårsage OPIDN. [7]

Brug

Acetylkolinesterasehæmmere: [3]

• naturligt i form giftstoffer ( onchidal
• Brugt som våben ( nervegift )
• Anvendes som insekticider (såsom malathion )
• Til medicinske formål bruges:
  • Til behandling af myasteni . Ved myasthenia gravis bruges de til at forbedre neuromuskulær transmission
  • Til behandling af glaukom
  • behandling posturalt
  • Som modgift mod antikolinerg forgiftning
  • At vende effekten af ​​ikke-depolariserende muskelafslappende midler
  • Til behandling af neuropsykiatriske symptomer på sygdomme som Alzheimers sygdom , især apati
  • For at øge chancerne for klar drøm (ved at forlænge REM-søvn ) [8]
  • Til behandling af demens med Lewy bodies og Parkinsons sygdom . I disse neurodegenerative sygdomme bruges AChEI'er hovedsageligt til at behandle kognitive (hovedsageligt hukommelses- og indlæringsforstyrrelser) symptomer på demens . Disse symptomer lindres af acetylcholins rolle i kognitiv aktivitet i CNS . Der er nogle beviser for, at AChEI'er kan forbedre psykotiske symptomer (især visuelle hallucinationer) ved Parkinsons sygdom [9]
  • Til behandling af kognitiv svækkelse hos patienter med skizofreni . Der er nogle beviser for at understøtte behandlingen af ​​positive, negative og affektive symptomer [10] [11] [12]
  • Til behandling af autisme og til at øge procentdelen af ​​REM-søvn hos børn med autisme, i henhold til den mekanisme, hvorved de stimulerer klar drøm [13] [14]

Retningslinjer og anbefalinger

Kliniske retningslinjer for medicinsk behandling af personer med demens anbefaler at teste en AChE-hæmmer hos personer med tidlig til moderat demens. Disse retningslinjer , der er kendt som værktøjet til medicintilpasning til comorbide helbredstilstande i demenskriterier , antyder, at disse lægemidler i det mindste overvejes til brug [femten]

Bivirkninger

Nogle af de vigtigste virkninger af kolinesterasehæmmere er:

• Virkninger på det parasympatiske nervesystem (den parasympatiske gren af ​​det autonome nervesystem ) kan forårsage bradykardi , hypotension , hypersekretion , bronkospasme , diarré og nedsat intraokulært tryk , øget tonus i den nedre esophageal sphincter (LES).
• Kolinerg krise .
• Kan forårsage forlænget muskelsammentrækning . [atten]
• Virkningerne af neostigmin på postoperativ kvalme og opkastning er kontroversielle, og der er ingen klar sammenhæng i klinisk praksis, men der er stærk evidens for at understøtte risikoreduktion med antikolinergika. [19]

Reversible kolinesterasehæmmere er kontraindiceret hos dem, der har urinretention grund af urethral

Overdosis

Hyperstimulering af nikotin- og muskarine-receptorer . [3]

Titreringsfase

Når de anvendes i centralnervesystemet til at lindre neurologiske symptomer, som ved brugen af ​​rivastigmin til Alzheimers sygdom , kræver alle kolinesterasehæmmere gradvise dosisstigninger over flere uger, og dette omtales almindeligvis som titreringsfasen . Mange andre lægemiddelbehandlinger kan kræve en titrerings- eller boostfase. Denne strategi bruges til at opbygge tolerance over for bivirkninger eller for at opnå den ønskede kliniske effekt. [17] Det forhindrer også utilsigtet overdosis og anbefales derfor, når man starter behandling med ekstremt potente og/eller toksiske lægemidler (lægemidler med lavt terapeutisk indeks ).

Eksempler

Reversibel inhibitor

Forbindelser, der virker som reversible kompetitive eller ikke-kompetitive cholinesterasehæmmere, er mest tilbøjelige til at finde terapeutiske anvendelser. De omfatter:

• Nogle organofosfater er ikke anført nedenfor under "Irreversible"
• Carbamater
  • Fysiostigmin
  • neostigmin
  • Pyridostigmin
  • Ambenonium
  • Demecarium
  • Rivastigmin
• Phenantrenderivater _
  • Galantamin
• Koffein  er ikke-konkurrerende (også en adenosinreceptorantagonist ) [20]
• Rosmarinsyre  esterkoffeinsyre . Findes i plantearter af familien Lamiaceae . [21]
• Alpha pinene  - ikke-konkurrerende reversibel [22] [23]
• Piperidiner
  • Donepezil
• Tacrine , også kendt som tetrahydroaminoacridin (THA')
• Edrophonium
• Huperzine A [24] [25]
• Ladostigil
• Ungeremin[26]
• lactucopicrin
• Acotiamid
• Hybride/bitope ligander [27]