SMAD2

SMAD2 ( Mothers  against decapentaplegic homolog 2, Similar to Mothers Against Decapentaplegic [1] ) er et protein kodet hos mennesker af SMAD2 -genet [2] [3] . Det tilhører SMAD-proteinfamilien , hvis medlemmer ligner proteinprodukterne fra Mad-genet ( mødre  mod decapentaplegi ) fra frugtfluen Drosophila melanogaster og SMA-genet fra nematoden C. elegans . SMAD-proteiner er signaltransducere og transkriptionelle modulatorer, der medierer flere signalveje.

Gene

Hos mennesker er SMAD2 -genet placeret på det 18. kromosom ved locus 18q21.1 og indeholder 16 exoner [4] . Dette gen udtrykkes i høje niveauer i skeletmuskulatur , endotelceller , hjerte og placenta [ 5] .

Struktur

I fravær af transformerende vækstfaktor (TGFβ) eksisterer SMAD2 som en monomer , men under indflydelse af (TGFβ) danner den en heterodimer med et andet SMAD-protein, SMAD4 . SMAD2 består af 467 aminosyrerester . Resterne 74, 149, 161 og 166 er involveret i bindingen af ​​zinkioner af dette protein . Resterne 10-176 danner MH1 - domænet ( MAD-homologi 1 ), og resterne 274-467 danner MH2. Rester 221-225 danner det såkaldte PY- motiv . Den sekundære struktur af et protein indeholder alfa-helixer , beta-sheets og drejninger [5] .  

Post-translationelle ændringer

Forskellige post-translationelle modifikationer af dette protein er mulige. For det første kan SMAD2 acetyleres ved serin 2 og lysin 19. Acetylering ved lysin 19 aktiverer dette protein, hvilket øger dets binding til DNA i promotorer af målgener. I kernen kan SMAD2 acetyleres med EP300 (p300). For det andet kan SMAD2 phosphoryleres ved threoninresterne 220, serinresterne 245, 250 og 255. Som reaktion på TGFβ-signalet og activin type 1 receptorkinase kan det phosphoryleres ved Ser 465/467 (rekruttering af andre proteiner) SNON) for yderligere nedbrydning. Som reaktion på decorin , en naturlig inhibitor af TGFβ-signalvejen, phosphoryleres SMAD2 ved Ser 240 af CaMK2 kinase . Som reaktion på et epidermal vækstfaktor (EGF) signal phosphorylerer MAPK3 kinasen SMAD2. Fosforylering af SMAD2 med PDPK1 er også mulig . For det tredje, som svar på TGFβ-signalet, kan SMAD2 ubiquitineres af NEDD4L , hvilket stimulerer dets nedbrydning. Monoubiquitation af SMAD2 forhindrer dette protein i at binde sig til DNA. USP15 deubiquitation afbøder denne hæmning [5] .

Funktioner

SMAD2 medierer det transformerende vækstfaktor (TGFβ) signal og regulerer således flere cellulære processer såsom celleproliferation , apoptose og differentiering . Dette protein rekrutteres af TGFβ-receptorer på grund af interaktion med ankerproteinet SARA [ ( SMAD-anker til receptoraktivering ) .  Som svar på et TGFβ-signal phosphorylerer dette protein TGFβ-receptorer til serin - serin- methionin - serin (SSMS) motiver ved dets C-terminale ende . Fosforylering forårsager dissociation af SARA fra TGFβ-receptorer og association af SARA med et andet medlem af SMAD-familien, SMAD4 . Association med SMAD4 er vigtig for translokationen af ​​dette protein til cellekernen , hvor det binder til PRE-elementet i målpromotoren og aktiverer transkription [5] . Dette protein kan også phosphoryleres af activin type 1 receptor kinase og mediere et signal fra activin [6] [7] .

Et eksempel på sådanne effekter forbundet med TGFβ er deltagelse af SMAD2 i TGF-β1-induceret apoptose af humane gingivalepitelceller [ 8] , og overekspression af SMAD2 fører til et fald i proliferation af junctional epitelceller [ 9] . Derudover har calciumfølsomme receptorer vist sig at blokere TGF-β-signalvejen gennem SMAD2-phosphorylering [10] . SMAD2, sammen med TGF-β, er også involveret i reguleringen af ​​udvikling , især er det involveret i reguleringen af ​​differentieringen af ​​glatte muskelceller i karvæggene fra neurale kam [11] .

SMAD2 udfører andre funktioner, der ikke er relateret til TGFβ. For eksempel er dette protein sammen med p38 proteinet involveret i at bestemme skæbnen for kimcelleceller med XY genotypen [12] . Hos mus har polyomavirus miRNA vist sig at virke på apoptose ved at hæmme SMAD2 [13] .

Klinisk betydning

SMAD2 kan være involveret i udviklingen af ​​nogle tumorer , for eksempel øger TGF-β-SMAD2-afhængig aktivering af cyclin-afhængig kinase 25A ( CDC25A ) proliferationen af ​​metastatiske brystkræftceller [ 14] . Samtidig undertrykker SMAD2/3-signalvejen sammen med histonmethyltransferase (H3K9) metastaser i lungekræft [15] og kan virke som en suppressor af kolorektalt karcinom [5] . Derudover er det blevet fastslået, at hos mus fører forstyrrelser i SMAD2-signalvejen til udvikling af vaskulære aneurismer [16] .

Interaktioner med andre proteiner

SMAD2 interagerer med mange forskellige proteiner: ifølge forskellige kilder er der 220-260 interaktioner. SMAD2 regulerer positivt PDPK1-kinaseaktivitet, hvilket får den til at dissociere fra 14-3-3 YWHAQ -familieproteinet , som fungerer som en negativ regulator af denne kinase. Gennem MH2-domænet interagerer SMAD2 med ZFYVE9 , LEMD3 , PMEPA1 , i den dephosphorylerede tilstand gennem MH1- og MH2-domænerne interagerer den med RANBP3 . Under påvirkning af TGFβ kan det danne et kompleks med SMAD3 og TRIM33 [5] . En komplet liste over proteiner, som SMAD2 interagerer med, kan findes i specielle databaser ( se ).

Noter

1. ↑ Curiosities of Biological Nomenclature. Gennavne . Hentet 1. maj 2015. Arkiveret fra originalen 17. maj 2015. (ubestemt)
2. ↑ Eppert K. , Scherer SW , Ozcelik H. , Pirone R. , Hoodless P. , Kim H. , Tsui LC , Bapat B. , Gallinger S. , Andrulis IL , Thomsen GH , Wrana JL , Attisano L. MADR2 maps to 18q21 og koder for et TGFbeta-reguleret MAD-relateret protein, der er funktionelt muteret i kolorektalt karcinom.  (engelsk)  // Cell. - 1996. - Bd. 86, nr. 4 . - S. 543-552. — PMID 8752209 .
3. ↑ Riggins GJ , Thiagalingam S. , Rozenblum E. , Weinstein CL , Kern SE , Hamilton SR , Willson JK , Markowitz SD , ​​Kinzler KW , Vogelstein B. Mad-relaterede gener i mennesket.  (engelsk)  // Naturgenetik. - 1996. - Bd. 13, nr. 3 . - S. 347-349. - doi : 10.1038/ng0796-347 . — PMID 8673135 .
4. ↑ SMAD2 SMAD familiemedlem 2 [Homo sapiens (menneske) ] . Hentet 3. oktober 2017. Arkiveret fra originalen 4. oktober 2016. (ubestemt)
5. ↑ 1 2 3 4 5 6 UniProtKB - Q15796 (SMAD2_HUMAN) . Hentet 2. juli 2015. Arkiveret fra originalen 29. august 2017. (ubestemt)
6. ↑ Entrez-gen: SMAD2 SMAD-familiemedlem 2 . (ubestemt)
7. ↑ Gabriella Mincione, Maria Carmela Di Marcantonio, Chiara Tarantelli, Sonia D'Inzeo, Arianna Nicolussi, Francesco Nardi, Caterina Francesca Donini, Anna Coppa. EGF og TGF-β1 Effekter på Thyroid Function  // Journal of Thyroid Research. - 2011. - Bd. 2011.
8. ↑ Yoshimoto T. , Fujita T. , Kajiya M. , Matsuda S. , Ouhara K. , Shiba H. , Kurihara H. Involvering af smad2 og Erk/Akt-kaskade i TGF-β1-induceret apoptose i humane gingivalepitelceller.  (engelsk)  // Cytokin. - 2015. - doi : 10.1016/j.cyto.2015.03.011 . — PMID 25882870 .
9. ↑ Alotaibi MK , Kitase Y. , Shuler CF Smad2-overekspression reducerer spredningen af ​​junctional epitel.  (engelsk)  // Journal of dental research. - 2014. - Bd. 93, nr. 9 . - S. 898-903. - doi : 10.1177/0022034514543016 . — PMID 25023446 .
10. ↑ Organista-Juárez D. , Carretero-Ortega J. , Vicente-Fermín O. , Vázquez-Victorio G. , Sosa-Garrocho M. , Vázquez-Prado J. , Macías-Silva M. , Reyes-Cruz G. Calcium- sensing receptor hæmmer TGF-β-signalering ved at reducere Smad2-phosphorylering.  (engelsk)  // IUBMB life. - 2013. - Bd. 65, nr. 12 . - S. 1035-1042. - doi : 10.1002/iub.1232 . — PMID 24273150 .
11. ↑ Xie WB , Li Z. , Shi N. , Guo X. , Tang J. , Ju W. , Han J. , Liu T. , Bottinger EP , Chai Y. , Jose PA , Chen SY Smad2 og myocardin-relateret transkription faktor B regulerer i samarbejde vaskulær glatmuskeldifferentiering fra neurale kamceller.  (engelsk)  // Cirkulationsforskning. - 2013. - Bd. 113, nr. 8 . — P. e76–86. - doi : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301921 . — PMID 23817199 .
12. ↑ Wu Q. , Fukuda K. , Weinstein M. , Graff JM , Saga Y. SMAD2 og p38 signalveje virker sammen for at bestemme XY primordial kimcelle skæbne i mus.  (engelsk)  // Udvikling (Cambridge, England). - 2015. - Bd. 142, nr. 3 . - S. 575-586. - doi : 10.1242/dev.119446 . — PMID 25605784 .
13. ↑ Sung CK , Yim H. , Andrews E. , Benjamin TL Et musepolyomavirus-kodet mikroRNA målretter den cellulære apoptosevej gennem Smad2-hæmning.  (engelsk)  // Virologi. - 2014. - Bd. 468-470. - S. 57-62. - doi : 10.1016/j.virol.2014.07.052 . — PMID 25146733 .
14. ↑ Sengupta S. , Jana S. , Bhattacharyya A. TGF-β-Smad2-afhængig aktivering af CDC 25A spiller en vigtig rolle i celleproliferation gennem NFAT-aktivering i metastatiske brystkræftceller.  (eng.)  // Cellulær signalering. - 2014. - Bd. 26, nr. 2 . - S. 240-252. - doi : 10.1016/j.cellsig.2013.11.013 . — PMID 24269534 .
15. ↑ Wu PC , Lu JW , Yang JY , Lin IH , Ou DL , Lin YH , Chou KH , Huang WF , Wang WP , Huang YL , Hsu C. , Lin LI , Lin YM , Shen CK , Tzeng TY H3K9 histonmethyltransferase, KMT1E/SETDB1, samarbejder med SMAD2/3-vejen for at undertrykke lungekræftmetastaser.  (engelsk)  // Kræftforskning. - 2014. - Bd. 74, nr. 24 . - s. 7333-7343. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-3572 . — PMID 25477335 .
16. ↑ Loinard C. , Basatemur G. , Masters L. , Baker L. , Harrison J. , Figg N. , Vilar J. , Sage AP , Mallat Z. Sletning af kromosom 9p21 ikke-kodende kardiovaskulær risikointerval i mus ændrer Smad2-signalering og fremmer vaskulær aneurisme.  (engelsk)  // Oplag. Kardiovaskulær genetik. - 2014. - Bd. 7, nr. 6 . - S. 799-805. - doi : 10.1161/CIRCGENETICS.114.000696 . — PMID 25176937 .

Litteratur

• Wrana JL TGF-beta-receptorer og signalmekanismer.  (engelsk)  // Mineral- og elektrolytmetabolisme. - 1998. - Bd. 24, nr. 2-3 . - S. 120-130. — PMID 9525694 .
• Massague J. TGF-beta signaltransduktion.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af biokemi. - 1998. - Bd. 67. - P. 753-791. - doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.753 . — PMID 9759503 .
• Verschueren K. , Huylebroeck D. Bemærkelsesværdig alsidighed af Smad-proteiner i kernen af ​​transformerende vækstfaktor-beta-aktiverede celler.  (engelsk)  // Cytokin & vækstfaktor anmeldelser. - 1999. - Bd. 10, nr. 3-4 . - S. 187-199. — PMID 10647776 .
• Wrana JL , Attisano L. Smad-vejen.  (engelsk)  // Cytokin & vækstfaktor anmeldelser. - 2000. - Vol. 11, nr. 1-2 . - S. 5-13. — PMID 10708948 .
• Miyazono K. TGF-beta-signalering af Smad-proteiner.  (engelsk)  // Cytokin & vækstfaktor anmeldelser. - 2000. - Vol. 11, nr. 1-2 . - S. 15-22. — PMID 10708949 .
• Zannis VI , Kan HY , Kritis A. , Zanni E. , Kardassis D. Transkriptionel regulering af de humane apolipoproteingener.  (engelsk)  // Frontiers in bioscience: a journal and virtual library. - 2001. - Bd. 6. - P. D456-504. — PMID 11229886 .

Links

• Interaktioner af SMAD2 med andre proteiner i BioGrid3.4-databasen . (ubestemt)