Proteiner af polycomb-gruppen

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 9. juli 2020; checks kræver 19 redigeringer .

Polycomb-gruppeproteiner ( PcG ) er en familie af proteiner, der er i stand  til at remodellere kromatin [1] . Disse regulatoriske proteiner blev først beskrevet i Drosophila [1] , hvor de undertrykker homøotiske gener , der kontrollerer individuelle segmentforskelle i det udviklende embryo [2] [3] [4] .

Polycomb gruppe (PcG) proteiner er en familie af epigenetiske regulatorer, der ved at modificere histoner undertrykker aktiviteten af ​​flere gener, der er ansvarlige for celledifferentiering [5] [6] [7] . Ved at sidde på kromatin for at forårsage lokale og globale ændringer i kromosomal konformation, regulerer polycomb-proteiner organiseringen af ​​deres målgener i det tredimensionelle nukleare rum. De påvirker genomets 3D-arkitektur og er involveret i reguleringen af ​​celledifferentiering og vedligeholdelse af cellulær hukommelse [8] . De ændrer kromatinstrukturen på en sådan måde, at transkriptionsfaktorer ikke kan binde til promotor- DNA-sekvenser [9] [10] .

Klassifikation

I organismer af dyr (drosophila, pattedyr) og planter er mindst fem typer komplekser, der indeholder polycomb-proteiner, blevet identificeret:

• inhiberende kompleks 1 (polycomb repressivt kompleks 1, PRC1 ) [11] ;
• inhiberende kompleks 2 ( PRC2 ) [12] ;
• Pho -hæmmende kompleks (PhoRC) indeholdende DNA-bindende proteiner Pho (Pleiohomeotic) og dSfmbt (Scm-lignende med fire mbt-domæner), såvel som ifølge nogle rapporter histon-deacetylase Rpd3, histon- chaperone NAP1, non-histonprotein HP1b, kromatinbindende og ukarakteriseret protein CG3363 [13] ;
• dRing (Drosophila Ring) kompleks af relaterede faktorer (dRAF), som består af proteinerne dRing/Sce (Sex combs extra), Psc (Posterior sex combs) og dKdm2 (Drosophila histon lysin demethylase) [14] [15]
• de ubiquitinase -repressorkompleks ( PR-DUB ) [16] .

Pattedyr PcG

Hos pattedyr blev der fundet to hovedgrupper indeholdende komplekser af proteiner fra polycomb-gruppen - disse er hæmmende komplekser 1 og 2 (PRC1 og PRC2), PRC1-generne fra pattedyr ligner signifikant de tilsvarende Drosophila-gener. Det har vist sig, at ekspressionen af ​​gener fra polycomb-gruppen er af stor betydning for udviklingen af ​​embryonet; mus knockout for begge kopier af PRC2-generne dør på fosterstadiet, mens knockouts for PRC1-generne er homøotiske mutanter og dør efter fødslen [12] . En stigning i ekspressionsniveauet af polycomb-gruppeproteiner øger invasiviteten og korrelerer med mere alvorlig udvikling af cancertumorer. [17]

PRC1 kompleks

PRC1-komplekset består af flere underenheder [18] [19] [20] :

• PHC1 og PHC2 (polyhomeotic) - den nøjagtige funktion er endnu ikke klar.

• Familien af ​​CBX - underenheder , der er involveret i mekanismerne til at opretholde en balance mellem selvfornyelse og differentiering af stamceller: [21] (underenheder CBX2, CBX4 og CBX8 binder til histonen H3 K27me3, hæmmer ekspressionen af ​​CBX7 -genet [ 19] , hvilket er nødvendigt for at opretholde cellens pluripotente tilstand og dermed fremme celledifferentiering [22] [23] , til gengæld hæmmer CBX7 syntesen af ​​CBX2-, CBX4- og CBX8-underenheder, der kræves til differentiering, og bevarer dermed den pluripotente cellens tilstand). CBX7-proteinet (og gennem det hele PRC1-komplekset) binder sig til histonen H3K27me3 i nukleosomet ved hjælp af dets kromodæne. Små molekyler indeholdende trimethyllysin, der er i stand til at forhindre dannelsen af ​​CBX7-H3K27me3-komplekset, er blevet udviklet. [24] CBX7-underenheden har vist sig at være essentiel for at opretholde muskler og liv i kroppen under diapause [25] .
• Bmi1 (B-lymfom Mo-MLV insertion region 1 homolog) —afgørende for stamcelleproliferation . [26] [27] Dette skyldes det faktum, at det undertrykker ekspressionen af ​​p16Ink4a [28] og p19Arf proteiner (begge disse proteiner er kodet af alternative læserammer af Ink4a/Arf locus, også kendt som Cdkn2a), som forhindre omprogrammering til inducerede pluripotente stamceller ( iPSC'er ) . Derudover kan Bmi1 erstatte transkriptionsfaktorerne Sox2, Klf4 og c-Myc ved omprogrammering af fibroblaster til iPSC'er. [29] Det antages, at Bmi1 styrer mitokondriernes funktion og dannelsen af ​​reaktive iltarter i dem, som kan forårsage DNA-skader. [30] Mængden af ​​Bmi1 i cellen reguleres af microRNA-141, som undertrykker dets syntese ved at binde til dets mRNA i den 3'-utranslaterede region. [31] Transkriptionsfaktorerne for Myc- , Myb- , Twist1- , SALL4- , E2F1- og GLI1 - familierne er involveret i reguleringen af ​​niveauet af Bmi1 i cellen. [32] Fordi Bmi1 er et attraktivt terapeutisk mål til behandling af forskellige humane kræftformer og omprogrammering af hjertemuskelceller, viste det sig, at det lille molekyle PTC-209 specifikt hæmmer Bmi1. [32] [33] [34]
• PCGF1 (Polycomb gruppe RING finger protein 1). I det PRC1-lignende PCGF1-PRC1-kompleks er PCGF1-underenheden påkrævet for at initiere Polycomb-gruppemedieret genundertrykkelse under differentiering, fordi den regulerer aktiviteten af ​​RING1B ubiquitin-ligasen, som katalyserer ubiquitineringen af ​​Lys119 på H2A-histonen, som er påkrævet at rekruttere PRC2 til CpG-øer . [35] Fravær af PCGF1-PRC1 fører til afvigende ekspression af målgener. [36]
• PCGF2 (Polycomb gruppe RING finger protein 2) ortolog af Bmi1. Funktionelt adskiller sig ikke fra Bmi1. [37]
• PCGF6 er blevet fundet i PRC1-komplekser, der har H3K9-methyltransferase og dem, der har H3K4-demethylaseaktivitet [38] . Pcgf6 er påkrævet for at opretholde identiteten af ​​embryonale stamceller (ESC'er). I modsætning til kanonisk PRC1 fungerer komplekser med Pcgf6 som en positiv regulator af transkription og binder fortrinsvis til promotorer, der bærer aktive kromatinmærker. Niveauet af Pcgf6-syntese i ESC'er er normalt højt og er nødvendigt for at forhindre differentiering, da Pcgf6 er påkrævet for at opretholde syntesen af ​​transskriptionsfaktorerne Oct-4 , Sox2 og Nanog [39] .
• RYBP eller dets homologe YAF2-underenhed af det alternative RYBP-PRC1-kompleks [19] , som indeholder RYBP, RING1B og PCGF2/Bmi1 og ikke indeholder CBX, PHC, SCM-underenheder. [40] Aktiveringen af ​​RYBP kræver undertrykkelse af "modningen" af miRNA -125b, som hæmmer RYBP. RYBP-aktivering fører til RYBP-afhængig H2AK119 ubiquitinering og nedregulering af gener, der kræves til differentiering. Derudover er RYBP påkrævet for at OCT4 kan lande på Kdm2b- promotoren(histondemethylase-gen), hvilket er nødvendigt for vellykket aktivering af endogene pluripotensgener under celleomprogrammering til iPSC'er . [41]
• RING1  er en underenhed af PRC1-komplekset, der monoubiquitinerer H2A-histon til dannelse af H2A K119ub. Deletion af Ring1B-genet fører til tab af flere PRC1-proteiner, herunder RYBP, Cbx4, PCGF2 og Bmi1 [42] .
• SUV39H1 ( histone-lysin N-methyltransferase ) - dette nukleare protein flytter til centromererne under mitose. Det spiller en vigtig rolle i kromatinorganisering, kromosomadskillelse og i mitosemekanismerne og fungerer som en methyltransferase, der methylerer H3 histon lysin-9 til at danne H3K9me3, et undertrykkelsesmærke [43] .
• L3mbtl2  er medlem af det atypiske PRC1-kompleks. Det er afgørende for tidlig embryonal udvikling. Fremmer celleproliferation og hæmmer differentiering. Interagerer med pluripotensfaktorer og PRC1-analog indeholdende G9A, Hdac1 og Ring1b. [44]

PRC1-komplekset hæmmer genekspression og omdanner kromatin til en kompakt form [19] [45]  - heterochromatin . Ved hjælp af CBX-underenheden binder den "undertrykkelsens mærke" - histonen H3K27me3 som en del af nukleosomet. Derudover binder komplekset ved brug af Bmi1-underenheden nukleosomer gennem Runx1/CBFβ-transkriptionsfaktorkomplekset, uanset H3K27me3-mærket. Ved hjælp af RING1-underenheden, stimuleret af Bmi1- eller RYBP-underenheden, monoubiquitinerer PRC1 H2A-histon til dannelse af H2A K119ub, hvilket resulterer i kromatinkomprimering. Derudover fremmer den ved hjælp af CBX7-underenheden bindingen af ​​langt ikke-kodende RNA (lncRNA) til promotorregionerne, hvilket fører til hæmning af de tilsvarende gener. [46] [47] I dette tilfælde spiller CBX7 rollen som en "capping" cap, der forhindrer lncRNA-nedbrydning med efterfølgende "uplanlagt" genaktivering.

PRC2 kompleks

PRC2-komplekset inducerer transkriptionel undertrykkelse ved methylering af histoner og ikke-histonproteiner. Til dets landing på målgenet kræves det aktive kromatinmærke H3K4me3 (hvori dannelsen af ​​proteiner fra Trithorax-gruppen spiller en vigtig rolle ) og et særligt ikke-kodende RNA, der binder SUZ12-underenheden. [12] Der er to forskellige former for PRC2, der udover kernen bestående af EZH1/2, SUZ12, EED, samt ( RBBP4 /7) [48] , indeholder cofaktorer [49] , disse er: PRC2. 1 (indeholdende et af de polycom-lignende proteiner PALI1/2) og PRC2.2 (indeholdende AEBP2 og JARID2). PRC2-komplekset har en kompleks molekylær arkitektur [50] og består af flere underenheder:

• Ezh1 hjælper med at fastholde PRC2 på kromatinen af ​​hvilende celler, hvori Jarid2 ikke er syntetiseret [51] .
• EZH2 (Enhancer of Zester Homolog 2) er en methyltransferase af histoner og ikke-histonproteiner. Ezh2 er normalt til stede i celler, der er dårligt differentierede og aktivt deler sig [51] . EZH2 er essentiel for vævsreparation og fremmer den regenerative spredning af progenitorceller. Tab af EZH2 fører til nedsat regenerering, mens overdreven syntese af EZH2 methyltransferase fører til neoplastisk transformation af cellen, og mutationer i dens katalytiske domæne fører til lymfom . GSK126, som meget selektivt hæmmer EZH2, mens den konkurrerer med S-adenosyl methionin (SAM), kan hjælpe med at bekæmpe disse sygdomme, hvilket resulterer i et fald i niveauet af methyleret H3K27 og aktivering af målgener undertrykt af PRC2. [52] [53] [54] Histon H3 har flere isoformer, hvoraf en er histon H3.3 (indeholdende threonin i position 31 i aminosyresekvensen) er kun til stede de steder, hvor generne er aktive, mens H3 .1 isoform (indeholdende i position 31 alanin) findes hovedsageligt i dele af genomet, hvor der ikke er aktive gener. Dette forklares ved, at methylttransferase ATXR5 (Arabidopsis Trithorax-relateret protein 5), som methylerer lysin-27 af histon H3 (H3K27), har et domæne, der efter at have "læst" threonin-31 (i stedet for alanin-31) i histon H3, hæmmer methylttransferaseaktivitet ATXR5. Derfor kan H3.3-isoformen ikke modificeres med H3K27me1-mærket. Således er genregioner, der indeholder en stor mængde H3.3-histoner, beskyttet mod heterochromatisering og undertrykkelse af aktivitet under DNA-replikation [55]
• EED ( embryonisk ektodermudvikling ) er en  underenhed af PRC2-komplekset, hvis funktion endnu ikke er fuldt ud forstået. Det antages, at det har evnen til at binde både til proteinerne i PRC2-komplekset og til proteinerne i PRC1-komplekset. Således konsoliderer EED proteinerne i PRC2-komplekset og letter den efterfølgende landing af PRC1-komplekset på det tredobbelte methylerede H3K27-locus af målgenet og øger også ubiquitin-ligaseaktiviteten af ​​PRC1 [56]
• SUZ12 ( Suppressor of Zeste  12 ) er en underenhed, der binder korte ikke-kodende RNA'er på 50-200 nukleotider lange, udtrykt fra 5'-enden af ​​polycomb målgener i primære T-lymfocytter og kimlinjestamceller [57]
• AEBP2 (Adipocyte Enhancer-Binding Protein) - dette protein er den RBBP4 /7-bindende cofaktor af PRC2.2 [58] , reguleret af en promotor placeret på retrotransposonen , som har et usædvanligt mønster af DNA-methylering [59] . Det antages, at det skyldes reguleringen af ​​AEBP2-underenheden, at PRC2 fortrinsvis binder methyleret DNA, mens det undertrykker transkription på kromatin [60] . Denne underenhed reducerer methyleringsaktivitet og følgelig niveauet af histon H3K27me3 [61]
• Jarid2 ( jumonji  , AT-rigt interaktivt domæne 2 ) er en histon-demethylase, en af ​​de vigtigste epigenetiske regulatorer af udviklingsprocesser. Jarid2 er ligesom Ezh2 normalt til stede i celler, der er dårligt differentierede og aktivt deler sig [51] og fungerer som en transkriptionel repressor af målgener. Det foreslås, at JARID2 interagerer med ikke-kodende RNA'er (lncRNA) og PRC2-komplekset og dermed regulerer PRC2-binding til kromatin [62] [63] . Jarid2-syntese er signifikant øget i ESC'er sammenlignet med differentierede celler. Knockdown af denne underenhed fører til aktivering af gener forbundet med celledifferentiering og reducerer betydeligt muligheden for fibroblast-omprogrammering til iPSC'er. [64]
• Mtf2 ( metal respons element binding transcription factor 2 ) er også kendt som PCL2 (polycomb- like 2 ) .  Knockdown af genet af denne underenhed fører til aktivering af gener forbundet med celledifferentiering og reducerer betydeligt muligheden for fibroblast-omprogrammering til iPSC'er [65] 
• esPRC2p48  udtrykkes i embryonale musestamceller på et højere niveau end i differentierede celler. Co-ekspression af JARID2-, MTF2- og esPRC2p48-generne forbedrer Oct4/Sox2/Klf4-medieret omprogrammering af museembryonale fibroblaster til inducerede pluripotente stamceller.
• Mdm2 ( Mouse  double minute 2 homolog ), fysisk binding til EZH2 på kromatin, understøtter Polycomb-medieret undertrykkelse af en række gener, hvilket fremmer en stigning i histon 3 trimethylering ved lysin 27 og histon 2A ubiquitinering ved lysin 119 (H2AK119). Deletion eller inaktivering af MDM2 samtidig med H2AK119 E3 ligase Ring1B/ RNF2 stopper celleproliferation , uafhængigt af p53 [66]. Den mitogene rolle af MDM2 er afgørende for sårheling ved vævsskade. Samtidig fremmer MDM2 vævsinflammation [67] .
• PALI1 og PALI2, henholdsvis omtalt som PRC2-associeret LCOR 1 og PRC2 - associeret LCORL 2,  er proteiner, der kun er til stede i hvirveldyr og ikke findes i hvirvelløse dyr eller planter. De er også fraværende i PRC2-komplekser indeholdende AEBP2. Øg aktiviteten af ​​methylering og niveauet af histon H3K27me3 [61] 
• ASXL1 ( engelsk:  Addition of sex combs-like 1 ), interagerer fysisk med medlemmer af PRC2 og er nødvendig for dets landing på kromatin-DNA. Tab eller mutation af ASXL1 i hæmatopoietiske celler er forbundet med et globalt tab af H3K27me3 i hele genomet og især på HOXA- locuset , hvilket fører til spredning af mutante kloner og fremmer også transformation til myeloidceller . [68] [69]

Lange og korte ikke-kodende RNA'er (lncRNA og miRNA)

Lange ikke-kodende RNA'er ( lncRNA ) interagerer med kromatin og hæmmer transkriptionen af ​​de tilsvarende gener, hjælper PRC2- og PRC1-komplekserne med at vælge målgenet [70] [71] [72] [73] . Det blev fundet, at vævsspecificitet er meget mere udtalt for lncRNA sammenlignet med kodende RNA'er, hvilket gør dem attraktive diagnostiske markører [74] .

• Kcnq1ot1  - interagerer med PRC2 og PRC1, hæmmer Kcnq1-klyngen. [75]
• Xist  interagerer med PRC2, deltager i modifikationen af ​​X-kromosomhistoner [76] [77] Under X-kromosominaktivering er Xist-produktet fordelt over eukromatiske regioner nær X-kromosomtelomerer i henhold til deres tredimensionelle struktur, men ikke nukleotidsekvens [78] [79] [80] . For at Xist kan interagere med PRC2 og placere det på X-kromosomet, kræves SHARP-proteiner (SMRT og HDAC-associeret repressorprotein), som interagerer med SMRT - corepressoren [81] og HDAC3-histondeacetylase 3 [ 82] [83] .
• HOTAIR  interagerer med PRC2 og hæmmer HOX locus [84] [85] .
• ANRIL (Antisense Non-coding RNA in the INK4 Locus) - interagerer med PRC1 og PRC2. Forårsager hæmning af PRC1-komplekset af INK4b/ARF/INK4a-locuset, som er ansvarlig for undertrykkelsen af ​​tumorvækst ved at aktivere cellealdring [86]. Det blev fundet, at ANRIL accelererer udviklingen af ​​åreforkalkning og derfor er en biomarkør og risikofaktor for koronar hjertesygdom . [87]
• Gtl2 ( Meg3 ) er et lncRNA, der regulerer prægning ved Dlk1-Dio3 locus . [88] Det binder direkte til PRC2. Knockdown af Gtl2 i museembryonale stamceller fører til et fald i indholdet af Ezh2 på Dlk1-promotoren og aktivering af Dlk1-ekspression [89] . iPSC'er , hvor Gtl2-syntese er undertrykt, er ikke i stand til normal differentiering, hvilket fremgår af deres manglende evne til at give anledning til kimære mus og mus, der kun består af iPSC'er [90]
• Fendrr spiller en vigtig rolle i de regulatoriske netværk, der kontrollerer mesodermdannelse . Det er involveret i den epigenetiske modifikation af genpromotorer . Ved at binde til PRC2-komplekset fungerer det som en kromatinmodulator, der ændrer aktiviteten af ​​de tilsvarende gener. I embryoner, der mangler Fendrr, er udviklingen af ​​hjertevæggene forstyrret, hvilket er forbundet med et kraftigt fald i antallet af PRC2 og et fald i H3K27-trimethylering på promotorstederne. [91]
• Pint (p53-induceret ikke-kodende transkript) er et langt intergent ikke-kodende RNA ( lincRNA ) reguleret af p53 . Pint fremmer celleproliferation og overlevelse ved at regulere genekspression i TGF-beta- , MAPK- og p53-vejene. Pint er en nuklear lincRNA, der direkte interagerer med PRC2 og er nødvendig for målrettet levering af PRC2 til specifikke gener for H3K27 tri-methylering, hvilket forårsager deres undertrykkelse. Pint er involveret i den p53 negative autoreguleringsmekanisme, hvor lincRNA kobler p53-aktivering til PRC2-induceret epigenetisk undertrykkelse [92] .
• lncRNA H19/miR-675 er i stand til at aktivere celleproliferation ved at undertrykke syntesen af ​​RUNX1-transkriptionsfaktoren [93] og ved at binde til EZH2 polycomb-promotoren [94] . Derudover binder det microRNA lethal-7 (let-7) [95] som en molekylær svamp , som spiller en vigtig rolle i syntesen af ​​EZH2 [15] og interagerer med MBD1 (methyl-CpG-bindende domæneprotein 1) ) protein, deltager i vedligeholdelsen af ​​repressive H3K9me3 histonmærker , der kræves for at undertrykke genprægningsnetværket [96] , hvilket igen er nødvendigt for at kontrollere niveauet af ekspression af vækstfaktorer i embryoner. H19 syntetiseres rigeligt i føtalt væv, men er alvorligt undertrykt efter fødslen. Essentiel transkription bevares kun i skeletmuskulatur, hvor det er nødvendigt for satellitcelledifferentiering til modne muskelceller og regenerering [97] .
• lncRNA FAL1 (fokalt amplificeret på kromosom 1) er et onkogent RNA, der regulerer Bmi1-stabilitet, hvilket fører til ændringer i transkriptionen af ​​en række gener, herunder CDKN1A/p21- hæmning . Undertrykkelse af FAL1-syntese forhindrer tumorvækst, men aktiverer aldring [98]
• lncRNA MIR31HG interagerer med proteiner fra Polycomb-gruppen og er sammen med dem involveret i undertrykkelsen af ​​INK4A-locuset i den mekanisme, der aktiverer aldring under onkogenese, en vigtig mekanisme til at undertrykke tumorvækst [99] .
• TERRA - interagerer med SUZ12 af PRC2-komplekset for at etablere og opretholde telomerkromatin i form af heterochromatin [100] , [101] . Det antages, at TERRA-medieret binding af polycomb-komplekset til pluripotens- og differentieringsgener er reguleret af TRF1-komponenten (Telomere Repeat Binding Factor 1) i shelterinkomplekset [ 102 ]

Se også anmeldelse [103]

Transskriptionsfaktorer

• REST -transkriptionsfaktoren , også kendt som NRSF (neuron-restriktiv lyddæmperfaktor), hæmmer bindingen af ​​PRC1 og PRC2 til steder nær promotoren og fremmer ved binding til CBX-underenheden H3K27me3-mærke-uafhængig binding af PRC1 til steder fjernt fra promotoren [104] . HVILE er stærkt korreleret med øget levetid. REST-niveauer var højest i hjernen hos mennesker, der levede til 90-100 år uden at udvikle demens [105] .
• Runx1 / CBFβ (runt-relateret transkriptionsfaktor 1/kernebindende faktor underenhed beta) kan interagere med SUV39H1 og med Bmi1-underenheden af ​​PRC1-komplekset. [106] Runx1 er en transkriptionsfaktor, der regulerer differentieringen af ​​hæmatopoietiske stamceller til modne blodceller. Runx-proteiner danner et heterodimert kompleks med CBFβ, hvilket øger stabiliteten af ​​dets binding til DNA.
• Transkriptionsfaktoren YY1 (Yin og Yang 1) [107]  - sammen med Id1 hæmmer syntesen af ​​p16 -proteinet og forhindrer dermed celleældning. [108] Det er påkrævet for at lande RYBP-PRC1 på promotoren.

Diagram over epigenetisk regulering af PRC2- og PRC1-komplekserne

For at PRC2-komplekset præcist kan ramme det påkrævede sted for målgenet, skal det binde til et kort ikke-kodende RNA, der transskriberes fra 5'-enden af ​​målgenet for at blive undertrykt. Det RNA-bindende protein RBFox2 hjælper tilsyneladende også med landingen af ​​PRC2-komplekset på steder, der er udsat for undertrykkelse, da dets inaktivering fører til gen-derepression [109] . Dette RNA transskriberes af RNA-polymerase II-S5p fra genpromotoren aktiveret af H3K4me3-mærket. Først efter at PRC2 binder til dette RNA via dets SUZ12-underenhed, er det i stand til at methylere histon H3 lysin 27 i nukleosomet, der styrer målgenet. Men til dette skal lysin 27 først deacetyleres med NuRD-komplekset [110] [111] . Efter PRC2, ved hjælp af sin underenhed EZH2, tredobbelt methylerer histon H3 med dannelsen af ​​H3K27me3, træder PRC1 i aktion, som binder sig til nukleosomet enten gennem et "repressionsmærke" - H3K27me3, som dets CBX-underenhed genkender, eller gennem en af transkriptionsfaktorerne (REST , YY1 eller Runx1/CBFβ). [112] Dernæst forstærker PRC1 genhæmning ved at binde ubiquitin til histon lysin 119 H2A (H2A K119ub).

Det faktum, at H3K27me3-mærkning normalt forekommer i cellecyklussen forud for DNA-replikation, antyder, at histonmodifikationer af Polycomb-proteiner spiller en vigtig rolle i at opretholde epigenetisk hukommelse under celledeling [113] [114] [115]

Det er blevet vist, at ændringer i transkriptionel aktivitet selv kan regulere modifikationen af ​​H3K27me3-histoner. Transkriptionel afskaffelse forårsaget af deletion af transkriptionsstartstedet er tilstrækkelig til at forårsage akkumulering af H3K27me3. På den anden side er tvungen aktivering af transkription med en kunstig d Cas9 -aktivator tilstrækkelig til at fjerne H3K27me3-mærket [116] .

Den PRC2-kompleksmedierede trimethylering af lysin 27 i histon H3 og den associerede hæmning af en række gener er en nødvendig betingelse for omprogrammering af somatiske celler til iPSC'er [6] [117] [118]

Bivalente områder af kromatin

Mange forskeres opmærksomhed tiltrækkes af gener, der kaldes bivalente , fordi de har både repressionsmarkører (H3K27me3) og aktiveringsmarkører (H3K4me3) [119] [120] , der fungerer som allosteriske regulatorer [121] . Enzymet, der katalyserer H3K4-trimethylering ved bivalente promotorer af udviklingsgener, såsom Hox-gener fra embryonale stamceller, er medlem af COMPASS -familien kaldet Mll2 (KMT2b). [122] H3K4me3-markøren er påkrævet for den transkriptionelle aktivitet af S5p RNA-polymerase II, som syntetiserer et kort ikke-kodende RNA, der kræves til PRC2-binding, mens H3K27me3 er påkrævet for at binde CBX-proteinerne i PRC1-komplekset. Bivalente områder af kromatin er til stede i embryoner fra 8-cellestadiet op til blastocyststadiet, hvor cellerne deles i to populationer: de indre celler, hvorfra embryonale stamceller dannes, og overfladelaget af embryonet ( trofoblast ). Det overfladiske lagcelle-gensæt indeholder stadig bivalente gener, men PRC1 er ikke længere til stede i disse regioner, selvom PRC2 stadig er til stede. Nøglerollen i disse celler spilles allerede af Suv39h1 , som i bivalente gener katalyserer trimethyleringen af ​​lysin 9 i histon H3 (H3K9me3) [123] og G9a/GLP-komplekset, som udfører den samme funktion, men med deltagelse af PRC2. kompleks [124] . H3K9me3-mærket forhindrer omprogrammering af somatiske celler til inducerede stamceller , da det interfererer med bindingen af ​​proteinomprogrammerende pluripotensfaktorer (Oct4, Sox2, Klf4 og c-Myc) til målgener. Inaktivering af enzymerne, der forårsager dette mærke, øger i høj grad omprogrammeringshastigheden. [125] To typer undertrykkelsesmarkører, modifikationer H3K9me2 og H3K27me3, viste sig at være gensidigt udelukkende. [126] Under differentiering af embryonale stamceller forsvinder bivalente gener, [127] forbliver kun i mindre differentierede celler, såsom voksne stamceller, hæmatopoietiske (hæmatopoietiske) celler og satellitceller (progenitor) i kroppen. Imidlertid forekommer de under celleproliferation på grund af regenerering eller tumorvækst. [128] [129] [130] Når somatiske celler omprogrammeres til iPSC'er , transformeres Ink4a/Arf locus epigenetisk til en "tavs" bivalent form med markører H3K27me3 og H3K4me3, hvilket fører til undertrykkelse af Ink4a/Arf locus, hvilket koder for sådanne cellecykluskinaseinhibitorer (CDK) som p16INK4A og p19Arf [131] . Den modsatte proces observeres under RAF1-induceret aldring , når MSK1 (mitogen- og stressaktiveret kinase 1) phosphorylerer serin 28 i H3K27me3-histonen, hvilket forårsager fjernelse af PRC1/2-repressorkomplekser og aktiverer ekspressionen af ​​Ink4ab/Arf. locus, hvilket fører til ældning.celler [132] .

Rolle i prægning

Genomisk prægning er et epigenetisk fænomen, hvor gener i afkommet udtrykkes monoallelisk , afhængigt af hvilken af ​​forældrene (far eller mor) de tilhørte før befrugtningen. H3K27me3-mærket påført af PRC2-komplekset har vist sig at spille en vigtig rolle i mekanismerne for prægning [133] [134] Især tabet af H3K27me3-medieret prægning reducerer effektiviteten af ​​dyrekloning og bidrager til udviklingsdefekter observeret i klonede embryoner [134] [135] . Derfor kan fiksering af H3K27me3-medieret prægning forbedre kloningseffektiviteten betydeligt [136] .

Rollen af ​​polycomb-repressorkomplekser i udvikling og aldring

Målstederne for SUZ12- og EED-proteinerne (som er en del af det PRC2-repressive kompleks) og de bivalente kromatindomæner, der kontrollerer ekspressionen af ​​sådanne homøotiske gener som HOX og PAX og andre ontogenetiske gener fra hvirveldyr, som det viste sig, indeholder gener indeholdende hypermethylerede aldersrelaterede CpG-steder . Derfor kan både modifikationen af ​​H3K27me3 i nukleosomer [137] og reguleringen af ​​methylering af gener på promotorer involveret i udvikling og aldring repræsentere en enkelt nøglemekanisme for vækst og aldring , afspejlet af formlerne for det universelle epigenetiske ur til beregning af biologisk alder . [138]

Noter

1. ↑ 1 2 Lanzuolo C. , Orlando V. Erindringer fra polycomb-gruppens proteiner.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af genetik. - 2012. - Bd. 46. ​​- S. 561-589. - doi : 10.1146/annurev-genet-110711-155603 . — PMID 22994356 .
2. ↑ Mallo M. , Alonso CR Reguleringen af ​​Hox-genekspression under dyreudvikling.  (engelsk)  // Udvikling (Cambridge, England). - 2013. - Bd. 140, nr. 19 . - S. 3951-3963. - doi : 10.1242/dev.068346 . — PMID 24046316 .
3. ↑ Lewis EB Et genkompleks, der kontrollerer segmentering i Drosophila.  (engelsk)  // Nature. - 1978. - Bd. 276, nr. 5688 . - S. 565-570. — PMID 103000 .
4. ↑ Pirrotta V. Polycombing af genomet: PcG, trxG og chromatin silencing.  (engelsk)  // Cell. - 1998. - Bd. 93, nr. 3 . - S. 333-336. — PMID 9590168 .
5. ↑ Huang C. , Xu M. , Zhu B. Epigenetisk nedarvning medieret af histonlysinmethylering: opretholdelse af transkriptionstilstande uden den præcise restaurering af mærker?  (engelsk)  // Philosophical transaktioner af Royal Society of London. Serie B, Biologiske videnskaber. - 2013. - Bd. 368, nr. 1609 . - P. 20110332. - doi : 10.1098/rstb.2011.0332 . — PMID 23166395 .
6. ↑ 1 2 Fragola G. , Germain PL , Laise P. , Cuomo A. , Blasimme A. , Gross F. , Signaroldi E. , Bucci G. , Sommer C. , Pruneri G. , Mazzarol G. , Bonaldi T. , Mostoslavsky G. , Casola S. , Testa G. Celleomprogrammering kræver lyddæmpning af en kerneundergruppe af polycomb-mål.  (engelsk)  // PLoS genetik. - 2013. - Bd. 9, nr. 2 . — P. e1003292. - doi : 10.1371/journal.pgen.1003292 . — PMID 23468641 .
7. ↑ Aloia L. , Di Stefano B. , Di Croce L. Polycomb-komplekser i stamceller og embryonal udvikling.  (engelsk)  // Udvikling (Cambridge, England). - 2013. - Bd. 140, nr. 12 . - P. 2525-2534. - doi : 10.1242/dev.091553 . — PMID 23715546 .
8. ↑ Entrevan M. , Schuettengruber B. , Cavalli G. Regulering af genomarkitektur og funktion af Polycomb-proteiner.  (engelsk)  // Tendenser i cellebiologi. - 2016. - doi : 10.1016/j.tcb.2016.04.009 . — PMID 27198635 .
9. ↑ Kirmizis A. , Bartley SM , Kuzmichev A. , Margueron R. , Reinberg D. , Green R. , Farnham PJ Silencing af humane polycomb-målgener er forbundet med methylering af histon H3 Lys 27.  //  Gener og udvikling. - 2004. - Bd. 18, nr. 13 . - S. 1592-1605. - doi : 10.1101/gad.1200204 . — PMID 15231737 .
10. ↑ Portoso M og Cavalli G. Rollen af ​​RNAi og ikke-kodende RNA'er i polycomb-medieret kontrol af genekspression og genomisk programmering // RNA og reguleringen af ​​genekspression: et skjult lag af  kompleksitet . – Caister Academic Press, 2008.
11. ↑ Molitor A. , ​​​​Shen WH Polycomb-komplekset PRC1: sammensætning og funktion i planter.  (engelsk)  // Journal of genetics and genomics = Yi chuan xue bao. - 2013. - Bd. 40, nr. 5 . - S. 231-238. - doi : 10.1016/j.jgg.2012.12.005 . — PMID 23706298 .
12. ↑ 1 2 3 Margueron R. , Reinberg D. Polycomb-komplekset PRC2 og dets mærke i livet.  (engelsk)  // Nature. - 2011. - Bd. 469, nr. 7330 . - S. 343-349. - doi : 10.1038/nature09784 . — PMID 21248841 .
13. ↑ Grimm C. , Matos R. , Ly-Hartig N. , Steuerwald U. , Lindner D. , Rybin V. , Müller J. , Müller CW Molekylær genkendelse af histonlysinmethylering af Polycomb-grupperepressoren dSfmbt.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2009. - Bd. 28, nr. 13 . - S. 1965-1977. - doi : 10.1038/emboj.2009.147 . — PMID 19494831 .
14. ↑ Lagarou A. , Mohd-Sarip A. , Moshkin YM , Chalkley GE , Bezstarosti K. , Demmers JA , Verrijzer CP dKDM2 kobler histon H2A ubiquitylering til histon H3-demethylering under Polycomb-gruppedæmpning.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2008. - Bd. 22, nr. 20 . - P. 2799-2810. - doi : 10.1101/gad.484208 . — PMID 18923078 .
15. ↑ 1 2 Tzatsos A. , Paskaleva P. , Lymperi S. , Contino G. , Stoykova S. , Chen Z. , Wong KK , Bardeesy N. Lysin-specifik demethylase 2B (KDM2B)-let-7-enhancer of zester homolog 2 (EZH2) pathway regulerer cellecyklusprogression og senescens i primære celler.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2011. - Bd. 286, nr. 38 . - P. 33061-33069. - doi : 10.1074/jbc.M111.257667 . — PMID 21757686 .
16. ↑ Scheuermann JC , de Ayala Alonso AG , Oktaba K. , Ly-Hartig N. , McGinty RK , Fraterman S. , Wilm M. , Muir TW , Müller J. Histone H2A deubiquitinase-aktivitet af det Polycomb-repressive kompleks PR-DUB.  (engelsk)  // Nature. - 2010. - Bd. 465, nr. 7295 . - S. 243-247. - doi : 10.1038/nature08966 . — PMID 20436459 .
17. ↑ Piunti, A., & Shilatifard, A. (2021). Rollerne af Polycomb-undertrykkende komplekser i pattedyrs udvikling og cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(5): 326-345 PMID 33723438 doi : 10.1038/s41580-021-00341-1
18. ↑ Gil J. , O'Loghlen A. PRC1 kompleks mangfoldighed: hvor fører det os hen?  (engelsk)  // Tendenser i cellebiologi. - 2014. - Bd. 24, nr. 11 . - s. 632-641. - doi : 10.1016/j.tcb.2014.06.005 . — PMID 25065329 .
19. ↑ 1 2 3 4 Morey L. , Aloia L. , Cozzuto L. , Benitah SA , Di Croce L. RYBP og Cbx7 definerer specifikke biologiske funktioner af polycomb-komplekser i embryonale musestamceller.  (engelsk)  // Cell rapporter. - 2013. - Bd. 3, nr. 1 . - S. 60-69. - doi : 10.1016/j.celrep.2012.11.026 . — PMID 23273917 .
20. ↑ Turner SA , Bracken AP Et "komplekst" spørgsmål: dechifrering af rollen som variant PRC1 i ESC'er.  (eng.)  // Cellestamcelle. - 2013. - Bd. 12, nr. 2 . - S. 145-146. - doi : 10.1016/j.stem.2013.01.014 . — PMID 23395440 .
21. ↑ Camahort R. , Cowan CA Cbx-proteiner hjælper ESC'er med at gå på grænsen mellem selvfornyelse og differentiering.  (eng.)  // Cellestamcelle. - 2012. - Bd. 10, nr. 1 . - S. 4-6. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.011 . — PMID 22226347 .
22. ↑ Morey L. , Pascual G. , Cozzuto L. , Roma G. , Wutz A. , Benitah SA , Di Croce L. Ikke-overlappende funktioner af Polycomb-gruppen Cbx-familien af ​​proteiner i embryonale stamceller.  (eng.)  // Cellestamcelle. - 2012. - Bd. 10, nr. 1 . - S. 47-62. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.006 . — PMID 22226355 .
23. ↑ O'Loghlen A. , Muñoz-Cabello AM , Gaspar-Maia A. , Wu HA , Banito A. , Kunowska N. , Racek T. , Pemberton HN , Beolchi P. , Lavial F. , Masui O. , Vermeulen M. , Carroll T. , Graumann J. , Heard E. , Dillon N. , Azuara V. , Snijders AP , Peters G. , Bernstein E. , Gil J. MicroRNA- regulering af Cbx7 medierer et skifte af Polycomb-ortologer under ESC-differentiering.  (eng.)  // Cellestamcelle. - 2012. - Bd. 10, nr. 1 . - S. 33-46. - doi : 10.1016/j.stem.2011.12.004 . — PMID 22226354 .
24. ↑ Simhadri C. , Daze KD , Douglas SF , Quon TT , Dev A. , Gignac MC , Peng F. , Heller M. , Boulanger MJ , Wulff JE , Hof F. homolog 7 (CBX7).  (engelsk)  // Journal of medicinal chemistry. - 2014. - Bd. 57, nr. 7 . - S. 2874-2883. - doi : 10.1021/jm401487x . — PMID 24625057 .
25. ↑ Chi-Kuo Hu, Wei Wang, Julie Brind'Amour et al., (2020). Diapause hos hvirveldyr bevarer organismer på lang sigt gennem Polycomb-kompleksmedlemmer Arkiveret 22. februar 2020 på Wayback Machine . Videnskab. 367(6480), 870-874 doi : 10.1126/science.aaw2601
26. ↑ George Wendt, Shunsuke Nakamura, Atsushi Iwama. Afgørende rolle for Polycomb Group-genproduktet BMI-1 i vedligeholdelsen af ​​selvfornyende hæmatopoietiske stamceller // Stamceller og kræftstamceller. - 2013. - T. 9. - S. 143-153. - doi : 10.1007/978-94-007-5645-8_14 .
27. ↑ Molofsky AV , Pardal R. , Iwashita T. , Park IK , Clarke MF , Morrison SJ . Bmi-1-afhængighed adskiller selvfornyelse af neurale stamceller fra progenitor-proliferation.  (engelsk)  // Nature. - 2003. - Bd. 425, nr. 6961 . - s. 962-967. - doi : 10.1038/nature02060 . — PMID 14574365 .
28. ↑ Wang Y. , Zang X. , Wang Y. , Chen P. Høj ekspression af p16INK4a og lav ekspression af Bmi1 er forbundet med endotelcellulær senescens i den menneskelige hornhinde.  (engelsk)  // Molekylært syn. - 2012. - Bd. 18. - P. 803-815. — PMID 22509111 .
29. ↑ Moon JH , Heo JS , Kim JS , Jun EK , Lee JH , Kim A. , Kim J. , Whang KY , Kang YK , Yeo S. , Lim HJ , Han DW , Kim DW , Oh S. , Yoon BS , Schöler HR , You S. Omprogrammering af fibroblaster til inducerede pluripotente stamceller med Bmi1.  (engelsk)  // Celleforskning. - 2011. - Bd. 21, nr. 9 . - S. 1305-1315. - doi : 10.1038/cr.2011.107 . — PMID 21709693 .
30. ↑ Liu J. , Cao L. , Chen J. , Song S. , Lee IH , Quijano C. , Liu H. , Keyvanfar K. , Chen H. , Cao LY , Ahn BH , Kumar NG , Rovira II , Xu XL , van Lohuizen M. , Motoyama N. , Deng CX , Finkel T. Bmi1 regulerer mitokondriel funktion og DNA-skaderesponsvejen.  (engelsk)  // Nature. - 2009. - Bd. 459, nr. 7245 . - s. 387-392. - doi : 10.1038/nature08040 . — PMID 19404261 .
31. ↑ Dimri M. , Carroll JD , Cho JH , Dimri GP microRNA-141 regulerer BMI1-ekspression og inducerer senescens i humane diploide fibroblaster.  (engelsk)  // Cellecyklus (Georgetown, Tex.). - 2013. - Bd. 12, nr. 22 . - s. 3537-3546. - doi : 10.4161/cc.26592 . — PMID 24091627 .
32. ↑ 1 2 Zhou, M., Xu, Q., Huang, D., & Luo, L. (2021). Regulering af gentranskription af B-lymfom Mo-MLV insertion region 1 homolog. Biomedicinske rapporter, 14(6), 1-8. PMID 33884195 PMC 8056379 doi : 10.3892/br.2021.1428
33. ↑ Yang, D., Liu, HQ, Yang, Z., Fan, D., & Tang, QZ (2021). BMI1 i hjertet: Nye funktioner ud over tumorigenese. EBioMedicine, 63, 103193. PMID 33421944 PMC 7804972 doi : 10.1016/j.ebiom.2020.103193
34. ↑ Testa, G., Russo, M., Di Benedetto, G., Barbato, M., Parisi, S., Pirozzi, F., ... & Passaro, F. (2020). Bmi1-hæmmer PTC-209 fremmer kemisk-induceret direkte hjerteomprogrammering af hjertefibroblaster til kardiomyocytter. Videnskabelige rapporter, 10(1), 1-16. PMID 32346096 PMC 7189257 doi : 10.1038/s41598-020-63992-8
35. ↑ Riising, E.M., Comet, I., Leblanc, B., Wu, X., Johansen, J.V., & Helin, K. (2014). Gendæmpning udløser rekruttering af polycomb-undertrykkende kompleks 2 til CpG-øernes genom. Molecular cell, 55(3), 347-360. PMID 24999238 doi : 10.1016/j.molcel.2014.06.005
36. ↑ Sugishita H, Kondo T, Ito S, et al. (2021). "Variant PCGF1-PRC1 forbinder PRC2-rekruttering med differentieringsassocieret transkriptionel inaktivering ved målgener." NatCommun . 12 (5341). DOI : 10.1038/s41467-021-24894-z .
37. ↑ Ishida A. , Asano H. , Hasegawa M. , Koseki H. , Ono T. , Yoshida MC , Taniguchi M. , Kanno M. Kloning og kromosomkortlægning af det humane Mel-18-gen, som koder for et DNA-bindende protein med et nyt 'RING-finger'-motiv.  (engelsk)  // Gene. - 1993. - Bd. 129, nr. 2 . - S. 249-255. — PMID 8325509 .
38. ↑ Gao Z. , Zhang J. , Bonasio R. , Strino F. , Sawai A. , Parisi F. , Kluger Y. , Reinberg D. PCGF-homologer, CBX-proteiner og RYBP definerer funktionelt distinkte PRC1-familiekomplekser.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2012. - Bd. 45, nr. 3 . - S. 344-356. - doi : 10.1016/j.molcel.2012.01.002 . — PMID 22325352 .
39. ↑ Yang CS , Chang KY , Dang J. , Rana TM Polycomb Group Protein Pcgf6 fungerer som en masterregulator til at opretholde embryonal stamcelleidentitet.  (engelsk)  // Videnskabelige rapporter. - 2016. - Bd. 6. - P. 26899. - doi : 10.1038/srep26899 . — PMID 27247273 .
40. ↑ Gao Z. , Zhang J. , Bonasio R. , Strino F. , Sawai A. , Parisi F. , Kluger Y. , Reinberg D. PCGF-homologer, CBX-proteiner og RYBP definerer funktionelt distinkte PRC1-familiekomplekser.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2012. - Bd. 45, nr. 3 . - S. 344-356. - doi : 10.1016/j.molcel.2012.01.002 . — PMID 22325352 .
41. ↑ Huanhuan Li, Ping Lai, Jinping Jia et al., (2017). RNA Helicase DDX5 hæmmer omprogrammering til pluripotens ved miRNA-baseret undertrykkelse af RYBP og dets PRC1-afhængige og -uafhængige funktioner Arkiveret 7. april 2020 på Wayback Machine . Celle stamcelle doi : 10.1016/j.stem.2016.12.002
42. ↑ Hanson IM , Poustka A. , Trowsdale J. Nye gener i klasse II-regionen af ​​det humane store histokompatibilitetskompleks.  (engelsk)  // Genomics. - 1991. - Bd. 10, nr. 2 . - S. 417-424. — PMID 1906426 .
43. ↑ Aagaard L. , Laible G. , Selenko P. , Schmid M. , Dorn R. , Schotta G. , Kuhfittig S. , Wolf A. , Lebersorger A. , Singh PB , Reuter G. , Jeuwein T. Functional mammalian homologues af Drosophila PEV-modifikatoren Su(var)3-9 koder for centromere-associerede proteiner, som komplekserer med heterochromatin-komponenten M31.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 1999. - Bd. 18, nr. 7 . - S. 1923-1938. - doi : 10.1093/emboj/18.7.1923 . — PMID 10202156 .
44. ↑ Qin J. , Whyte WA , Anderssen E. , Apostolou E. , Chen HH , Akbarian S. , Bronson RT , Hochedlinger K. , Ramaswamy S. , Young RA , Hock H. Polycomb-gruppeproteinet L3mbtl2 samler en atypisk PRC1- familiekompleks, der er afgørende for pluripotente stamceller og tidlig udvikling.  (eng.)  // Cellestamcelle. - 2012. - Bd. 11, nr. 3 . - S. 319-332. - doi : 10.1016/j.stem.2012.06.002 . — PMID 22770845 .
45. ↑ Luis NM , Morey L. , Di Croce L. , Benitah SA Polycomb i stamceller: PRC1 forgrener sig.  (eng.)  // Cellestamcelle. - 2012. - Bd. 11, nr. 1 . - S. 16-21. - doi : 10.1016/j.stem.2012.06.005 . — PMID 22770239 .
46. ↑ Nakama M. , Kawakami K. , Kajitani T. , Urano T. , Murakami Y. DNA-RNA-hybriddannelse medierer RNAi-dirigeret heterochromatindannelse.  (eng.)  // Gener til celler: dedikeret til molekylære og cellulære mekanismer. - 2012. - Bd. 17, nr. 3 . - S. 218-233. - doi : 10.1111/j.1365-2443.2012.01583.x . — PMID 22280061 .
47. ↑ Saxena A. , Carninci P. Langt ikke-kodende RNA modificerer kromatin: epigenetisk dæmpning af lange ikke-kodende RNA'er.  (engelsk)  // BioEssays: nyheder og anmeldelser inden for molekylær-, cellulær- og udviklingsbiologi. - 2011. - Bd. 33, nr. 11 . - S. 830-839. - doi : 10.1002/bies.201100084 . — PMID 21915889 .
48. ↑ Kasinath, V., Faini, M., Poepsel, S., Reif, D., Feng, XA, Stjepanovic, G., ... & Nogales, E. (2018). Strukturer af human PRC2 med dets cofaktorer AEBP2 og JARID2. Science, 359(6378), 940-944 doi : 10.1126/science.aar5700
49. ↑ Moritz, LE, & Trievel, RC (2017). Struktur, mekanisme og regulering af polycomb repressivt kompleks 2. Journal of Biological Chemistry, jbc-R117. doi : 10.1074/jbc.R117.800367jbc.R117.800367
50. ↑ Ciferri C. , Lander GC , Maiolica A. , Herzog F. , Aebersold R. , Nogales E. Molecular architecture of human polycomb repressive complex 2.  //  eLife. - 2012. - Bd. 1. - P. e00005. - doi : 10.7554/eLife.00005 . — PMID 23110252 .
51. ↑ 1 2 3 Son J. , Shen SS , Margueron R. , Reinberg D. Nukleosombindende aktiviteter inden for JARID2 og EZH1 regulerer funktionen af ​​PRC2 på kromatin.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2013. - Bd. 27, nr. 24 . - P. 2663-2677. doi : 10.1101 / gad.225888.113 . — PMID 24352422 .
52. ↑ McCabe MT , Ott HM , Ganji G. , Korenchuk S. , Thompson C. , Van Aller GS , Liu Y. , Graves AP , Della Pietra A. 3rd , Diaz E. , LaFrance LV , Mellinger M. , Duquenné C. , Tian X. , Kruger RG , McHugh CF , Brandt M. , Miller WH , Dhanak D. , Verma SK , Tummino PJ , Creasy CL EZH2-hæmning som en terapeutisk strategi for lymfom med EZH2-aktiverende mutationer.  (engelsk)  // Nature. - 2012. - Bd. 492, nr. 7427 . - S. 108-112. - doi : 10.1038/nature11606 . — PMID 23051747 .
53. ↑ Cavalli G. Molekylær biologi. EZH2 går solo.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2012. - Bd. 338, nr. 6113 . - S. 1430-1431. - doi : 10.1126/science.1232332 . — PMID 23239724 .
54. ↑ Melnick A. Epigenetisk terapi springer frem med specifik målretning af EZH2.  (engelsk)  // Kræftcelle. - 2012. - Bd. 22, nr. 5 . - S. 569-570. - doi : 10.1016/j.ccr.2012.10.016 . — PMID 23153531 .
55. ↑ Jacob Y. , Bergamin E. , Donoghue MT , Mongeon V. , LeBlanc C. , Voigt P. , Underwood CJ , Brunzelle JS , Michaels SD , Reinberg D. , Couture JF , Martienssen RA Selektiv methylering af histon H3-variant H3.1 regulerer heterochromatin-replikation.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2014. - Bd. 343, nr. 6176 . - S. 1249-1253. - doi : 10.1126/science.1248357 . — PMID 24626927 .
56. ↑ Cao Q. , Wang X. , Zhao M. , Yang R. , Malik R. , Qiao Y. , Poliakov A. , Yocum AK , Li Y. , Chen W. , Cao X. , Jiang X. , Dahiya A. . , Harris C. , Feng FY , Kalantry S. , Qin ZS , Dhanasekaran SM , Chinnaiyan AM . EED's centrale rolle i orkestreringen af ​​polycomb-gruppekomplekser.  (engelsk)  // Naturkommunikation. - 2014. - Bd. 5. - S. 3127. - doi : 10.1038/ncomms4127 . — PMID 24457600 .
57. ↑ Kanhere A. , Viiri K. , Araújo CC , Rasaiyaah J. , Bouwman RD , Whyte WA , Pereira CF , Brookes E. , Walker K. , Bell GW , Pombo A. , Fisher AG , Young RA , Jenner RG Short RNAs transskriberes fra undertrykte polycomb-målgener og interagerer med polycomb-undertrykkende kompleks-2.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2010. - Bd. 38, nr. 5 . - s. 675-688. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.019 . — PMID 20542000 .
58. ↑ Sun, A., Li, F., Liu, Z., Jiang, Y., Zhang, J., Wu, J., & Shi, Y. (2017). Strukturel og biokemisk indsigt i humant zinkfingerprotein AEBP2 afslører interaktioner med RBBP4 Arkiveret 11. april 2018 på Wayback Machine . Protein & celle, 1-5. {{doi:10.1007/s13238-017-0483-6}}
59. ↑ Kim, H., Bakshi, A., & Kim, J. (2015). Retrotransposon-afledt promotor af pattedyr aebp2. PloS one, 10(4), e0126966. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126966
60. ↑ Wang, X., Paucek, RD, Gooding, AR, Brown, ZZ, Eva, JG, Muir, TW, & Cech, TR (2017). Molekylær analyse af PRC2-rekruttering til DNA i kromatin og dets hæmning af RNA. Nature Structural and Molecular Biology, 24(12), 1028-1038. doi : 10.1038/nsmb.3487
61. ↑ 1 2 Conway, E., Jerman, E., Healy, E., Ito, S., Holoch, D., Oliviero, G., .. & Watson, A. (2018). En familie af hvirveldyr-specifikke polycombs kodet af LCOR/LCORL-generne Balance PRC2-undertypeaktiviteter . Molekylær celle. doi|10.1016/j.molcel.2018.03.005
62. ↑ Kaneko S. , Bonasio R. , Saldaña-Meyer R. , Yoshida T. , Son J. , Nishino K. , Umezawa A. , Reinberg D. Interaktioner mellem JARID2 og ikke-kodende RNA'er hæmmer PRC2-rekruttering til kromatin.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2014. - Bd. 53, nr. 2 . - S. 290-300. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.11.012 . — PMID 24374312 .
63. ↑ Sanulli S. , Justin N. , Teissandier A. , Ancelin K. , Portoso M. , Caron M. , Michaud A. , Lombard B. , da Rocha ST , Offer J. , Loew D. , Servant N. , Wassef M. , Burlina F. , Gamblin SJ , Heard E. , Margueron R. Jarid2 Methylering via PRC2-komplekset Regulerer H3K27me3-aflejring under celledifferentiering.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2015. - Bd. 57, nr. 5 . - s. 769-783. - doi : 10.1016/j.molcel.2014.12.020 . — PMID 25620564 .
64. ↑ Zhang Z. , Jones A. , Sun CW , Li C. , Chang CW , Joo HY , Dai Q. , ​​Mysliwiec MR , Wu LC , Guo Y. , Yang W. , Liu K. , Pawlik KM , Erdjument-Bromage H. , Tempst P. , Lee Y. , Min J. , Townes TM , Wang H. PRC2 komplekserer med JARID2, MTF2 og esPRC2p48 i ES-celler for at modulere ES-cellepluripotens og somatisk celleomprogrammering.  (engelsk)  // Stamceller (Dayton, Ohio). - 2011. - Bd. 29, nr. 2 . - S. 229-240. doi : 10.1002 / stam.578 . — PMID 21732481 .
65. ↑ Jones A. , Wang H. Polycomb undertrykkende kompleks 2 i embryonale stamceller: en oversigt.  (engelsk)  // Protein & cell. - 2010. - Bd. 1, nr. 12 . - S. 1056-1062. - doi : 10.1007/s13238-010-0142-7 . — PMID 21213100 .
66. ↑ Wienken Magdalena , Dickmanns Antje , Nemajerova Alice , Kramer Daniela , Najafova Zeynab , Weiss Miriam , Karpiuk Oleksandra , Kassem Moustapha , Zhang Yanping , Lozano Guillermina , Johnsen Steven A. , Moll Ute M. MDM2 associerer med Polycomb Repressor Complex 2 og forbedrer stamhedsfremmende kromatinmodifikationer uafhængig af p53  // Molecular Cell. - 2016. - Januar ( bind 61 , nr. 1 ). - S. 68-83 . — ISSN 1097-2765 . - doi : 10.1016/j.molcel.2015.12.008 .
67. ↑ Ebrahim M. , Mulay SR , Anders HJ , Thomasova D. MDM2 beyond cancer: podoptosis, development, inflammation, and tissue regeneration.  (engelsk)  // Histologi og histopatologi. - 2015. - Bd. 30, nr. 11 . - S. 1271-1282. - doi : 10.14670/HH-11-636 . — PMID 26062755 .
68. ↑ Abdel-Wahab, O., Adli, M., LaFave, LM, Gao, J., Hricik, T., Shih, AH, ... & Levine, RL (2012). ASXL1-mutationer fremmer myeloid transformation gennem tab af PRC2-medieret genundertrykkelse. Kræftcelle, 22(2), 180-193. PMID 22897849 PMC 3422511 doi : 10.1016/j.ccr.2012.06.032
69. ↑ Fujino, T., Goyama, S., Sugiura, Y., Inoue, D., Asada, S., Yamasaki, S., ... & Kitamura, T. (2021). Mutant ASXL1 inducerer aldersrelateret udvidelse af fænotypiske hæmatopoietiske stamceller gennem aktivering af Akt/mTOR-vejen. Naturformidling, 12(1), 1-20. PMID 33758188 PMC 7988019 doi : 10.1038/s41467-021-22053-y
70. ↑ Quinodoz Sofia , Guttman Mitchell. Lange ikke-kodende RNA'er: en ny forbindelse mellem genregulering og nuklear organisation  // Trends in Cell Biology. - 2014. - November ( bind 24 , nr. 11 ). - S. 651-663 . — ISSN 0962-8924 . - doi : 10.1016/j.tcb.2014.08.009 .
71. ↑ Lee JT Epigenetisk regulering af lange ikke-kodende RNA'er.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2012. - Bd. 338, nr. 6113 . - S. 1435-1439. - doi : 10.1126/science.1231776 . — PMID 23239728 .
72. ↑ Kornienko AE , Guenzl PM , Barlow DP , Pauler FM Genregulering ved lang ikke-kodende RNA-transskription.  (engelsk)  // BMC biologi. - 2013. - Bd. 11. - S. 59. - doi : 10.1186/1741-7007-11-59 . — PMID 23721193 .
73. ↑ Long, Y., Hwang, T., Gooding, A.R. et al. RNA er afgørende for PRC2-kromatinbelægning og funktion i humane pluripotente stamceller. Nat Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0662-x
74. ↑ Reis EM , Verjovski-Almeida S. Perspectives of Long Non-Coding RNAs in Cancer Diagnostics.  (engelsk)  // Frontiers in genetics. - 2012. - Bd. 3. - S. 32. - doi : 10.3389/fgene.2012.00032 . — PMID 22408643 .
75. ↑ Kanduri C. Kcnq1ot1: et kromatinregulerende RNA.  (engelsk)  // Seminarer i celle- og udviklingsbiologi. - 2011. - Bd. 22, nr. 4 . - S. 343-350. - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.02.020 . — PMID 21345374 .
76. ↑ Wang XQ , Crutchley JL , Dostie J. Shaping the Genome with Non-Coding RNAs.  (engelsk)  // Aktuel genomik. - 2011. - Bd. 12, nr. 5 . - s. 307-321. - doi : 10.2174/138920211796429772 . — PMID 21874119 .
77. ↑ Sado T. , Brockdorff N. Fremskridt i forståelsen af ​​kromosomdæmpning af det lange ikke-kodende RNA Xist.  (engelsk)  // Philosophical transaktioner af Royal Society of London. Serie B, Biologiske videnskaber. - 2013. - Bd. 368, nr. 1609 . - P. 20110325. - doi : 10.1098/rstb.2011.0325 . — PMID 23166390 .
78. ↑ Engreitz JM , Pandya-Jones A. , McDonel P. , Shishkin A. , Sirokman K. , Surka C. , Kadri S. , Xing J. , Goren A. , Lander ES , Plath K. , Guttman M. The Xist lncRNA udnytter tredimensionel genomarkitektur til at sprede sig over X-kromosomet.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2013. - Bd. 341, nr. 6147 . - P. 1237973. - doi : 10.1126/science.1237973 . — PMID 23828888 .
79. ↑ IKKE-KODENDE RNA HJÆLP TIL SØGNING EFTER DE NØDVENDIGE GENER FOR REGULERINGSMÆSSIGE PROTEINER . Hentet 22. februar 2020. Arkiveret fra originalen 22. februar 2020. (ubestemt)
80. ↑ Kochanova Natalya (2013). Den kryptiske rejse af ikke-kodende RNA Xist langs X-kromosomet Arkiveret 19. oktober 2014.
81. ↑ Shi Y. , Downes M. , Xie W. , Kao HY , Ordentlich P. , Tsai CC , Hon M. , Evans RM Sharp, en inducerbar cofaktor, der integrerer nuklear receptorundertrykkelse og aktivering.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2001. - Bd. 15, nr. 9 . - S. 1140-1151. - doi : 10.1101/gad.871201 . — PMID 11331609 .
82. ↑ McHugh CA , Chen CK , Chow A. , Surka CF , Tran C. , McDonel P. , Pandya-Jones A. , Blanco M. , Burghard C. , Moradian A. , Sweredoski MJ , Shishkin AA , Su J .. Lander ES , Hess S. , Plath K. , Guttman M. Xist lncRNA'et interagerer direkte med SHARP for at dæmpe transkription gennem HDAC3.  (engelsk)  // Nature. - 2015. - Bd. 521, nr. 7551 . - S. 232-236. - doi : 10.1038/nature14443 . — PMID 25915022 .
83. ↑ Hvordan et RNA-gen dæmper et helt kromosom. Arkiveret 29. april 2015 på Wayback Machine . ScienceDaily, 27. april 2015
84. ↑ Wutz A. RNA-medierede lyddæmpningsmekanismer i pattedyrsceller.  (Engelsk)  // Fremskridt inden for molekylærbiologi og translationel videnskab. - 2011. - Bd. 101. - S. 351-376. - doi : 10.1016/B978-0-12-387685-0.00011-1 . — PMID 21507358 .
85. ↑ Woo CJ , Kingston RE HOTAIR løfter ikke-kodende RNA'er til nye niveauer.  (engelsk)  // Cell. - 2007. - Bd. 129, nr. 7 . - S. 1257-1259. - doi : 10.1016/j.cell.2007.06.014 . — PMID 17604716 .
86. ↑ Yap KL , Li S. , Muñoz-Cabello AM , Raguz S. , Zeng L. , Mujtaba S. , Gil J. , Walsh MJ , Zhou MM Molekylært samspil mellem det ikke-kodende RNA ANRIL og methyleret histon H3 lysin 27 ved polycomb CBX7 i transkriptionel silencing af INK4a.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2010. - Bd. 38, nr. 5 . - s. 662-674. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.021 . — PMID 20541999 .
87. ↑ Chen, L., Qu, H., Guo, M., Zhang, Y., Cui, Y., Yang, Q., ... & Shi, D. (2020). ANRIL og åreforkalkning Arkiveret 14. juni 2021 på Wayback Machine . Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 45(2), 240-248. PMID 31703157 doi : 10.1111/jcpt.13060
88. ↑ Hung Ko-Hsuan , Wang Yang , Zhao Jing. Regulering af pattedyrsgendosering af lange ikke-kodende RNA'er  // Biomolekyler. - 2013. - 4. februar ( bind 3 , nr. 4 ). - S. 124-142 . — ISSN 2218-273X . - doi : 10.3390/biom3010124 .
89. ↑ Zhao J. , Ohsumi TK , Kung JT , Ogawa Y. , Grau DJ , Sarma K. , Song JJ , Kingston RE , Borowsky M. , Lee JT Genomomfattende identifikation af polycomb-associerede RNA'er ved RIP-seq.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2010. - Bd. 40, nr. 6 . - S. 939-953. - doi : 10.1016/j.molcel.2010.12.011 . — PMID 21172659 .
90. ↑ Stadtfeld M. , Apostolou E. , Akutsu H. , Fukuda A. , Follett P. , Natesan S. , Kono T. , Shioda T. , Hochedlinger K. Aberrant silencing af indprentede gener på kromosom 12qF1 i musepot-inducerede stamceller. .  (engelsk)  // Nature. - 2010. - Bd. 465, nr. 7295 . - S. 175-181. - doi : 10.1038/nature09017 . — PMID 20418860 .
91. ↑ Grote P. , Wittler L. , Hendrix D. , Koch F. , Währisch S. , Beisaw A. , Macura K. , Bläss G. , Kellis M. , Werber M. , Herrmann BG Det vævsspecifikke lncRNA Fendrr er en vigtig regulator af hjerte- og kropsvægudvikling i musen.  (engelsk)  // Udviklingscelle. - 2013. - Bd. 24, nr. 2 . - S. 206-214. - doi : 10.1016/j.devcel.2012.12.012 . — PMID 23369715 .
92. ↑ Marín-Béjar O. , Marchese FP , Athie A. , Sánchez Y. , González J. , Segura V. , Huang L. , Moreno I. , Navarro A. , Monzó M. , García-Foncillas J. , Rinn JL , Guo S. , Huarte M. Pint lincRNA forbinder p53-vejen med epigenetisk silencing af det Polycomb-repressive kompleks 2.  (engelsk)  // Genombiologi. - 2013. - Bd. 14, nr. 9 . - S. 104. - doi : 10.1186/gb-2013-14-9-r104 . — PMID 24070194 .
93. ↑ Zhuang M. , Gao W. , Xu J. , Wang P. , Shu Y. Den lange ikke-kodende RNA H19-afledte miR-675 modulerer human gastrisk cancercelleproliferation ved at målrette tumorsuppressor RUNX1.  (engelsk)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation. - 2014. - Bd. 448, nr. 3 . - S. 315-322. - doi : 10.1016/j.bbrc.2013.12.126 . — PMID 24388988 .
94. ↑ Luo M. , Li Z. , Wang W. , Zeng Y. , Liu Z. , Qiu J. Langt ikke-kodende RNA H19 øger blærekræftmetastase ved at associere med EZH2 og hæmme E-cadherin-ekspression.  (engelsk)  // Kræftbreve. - 2013. - Bd. 333, nr. 2 . - S. 213-221. - doi : 10.1016/j.canlet.2013.01.033 . — PMID 23354591 .
95. ↑ Kallen AN , Zhou XB , Xu J. , Qiao C. , Ma J. , Yan L. , Lu L. , Liu C. , Yi JS , Zhang H. , Min W. , Bennett AM , Gregory RI , Ding Y. . , Huang Y. Det indprintede H19 lncRNA antagoniserer let-7 mikroRNA'er.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2013. - Bd. 52, nr. 1 . - S. 101-112. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.08.027 . — PMID 24055342 .
96. ↑ Monnier P. , Martinet C. , Pontis J. , Stancheva I. , Ait-Si-Ali S. , Dandolo L. H19 lncRNA kontrollerer genekspression af Imprinted Gene Network ved at rekruttere MBD1.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - Bd. 110, nr. 51 . - P. 20693-20698. - doi : 10.1073/pnas.1310201110 . — PMID 24297921 .
97. ↑ Dey BK , Pfeifer K. , Dutta A. Det lange ikke-kodende H19-RNA giver anledning til mikroRNA'er miR-675-3p og miR-675-5p for at fremme skeletmuskeldifferentiering og regenerering.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2014. - Bd. 28, nr. 5 . - S. 491-501. - doi : 10.1101/gad.234419.113 . — PMID 24532688 .
98. ↑ Hu X. , Feng Y. , Zhang D. , Zhao SD , ​​​​Hu Z. , Greshock J. , Zhang Y. , Yang L. , Zhong X. , Wang LP , Jean S. , Li C. , Huang Q. , Katsaros D. , Montone KT , Tanyi JL , Lu Y. , Boyd J. , Nathanson KL , Li H. , Mills GB , Zhang L. En funktionel genomisk tilgang identificerer FAL1 som et onkogent langt ikke-kodende RNA, der associeres med BMI1 og undertrykker p21-ekspression i cancer.  (engelsk)  // Kræftcelle. - 2014. - Bd. 26, nr. 3 . - S. 344-357. - doi : 10.1016/j.ccr.2014.07.009 . — PMID 25203321 .
99. ↑ Montes Marta , Nielsen Morten M. , Maglieri Giulia , Jacobsen Anders , Højfeldt Jonas , Agrawal-Singh Shuchi , Hansen Klaus , Helin Kristian , van de Werken Harmen JG , Pedersen Jakob S. , Lund Anders H. The lncRNA MIR31HG suppresses expression p16INK4A at modulere senescens  // Nature Communications. - 2015. - 24. april ( bd. 6 , nr. 1 ). — ISSN 2041-1723 . - doi : 10.1038/ncomms7967 .
100. ↑ Montero, JJ, López-Silanes, I., Megías, D., Fraga, MF, Castells-García, Á., & Blasco, MA (2018). TERRA-rekruttering af polycomb til telomerer er afgørende for histon-trymethyleringsmærker ved telomerisk heterochromatin. Nature communications, 9(1), 1548. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03916-3
101. ↑ Bettin, N., Oss Pegorar, C., & Cusanelli, E. (2019). TERRAs nye roller i telomervedligeholdelse og genomstabilitet. Cells, 8(3), 246; https://doi.org/10.3390/cells8030246
102. ↑ Marión RM et al., & Blasco MA (2019). TERRA regulerer det transkriptionelle landskab af pluripotente celler gennem TRF1-afhængig rekruttering af PRC2. eLife 2019;8:e44656 https://doi.org/10.7554/eLife.44656.001
103. ↑ Almeida, M., Bowness, JS, & Brockdorff, N. (2020). Polycomb-reguleringens mange sider ved RNA. Current Opinion in Genetics & Development, 61, 53-61. PMID 32403014 doi : 10.1016/j.gde.2020.02.023
104. ↑ Ren X. , Kerppola TK REST interagerer med Cbx-proteiner og regulerer polycomb-undertrykkende kompleks 1-belægning ved RE1-elementer.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 2011. - Bd. 31, nr. 10 . - S. 2100-2110. - doi : 10.1128/MCB.05088-11 . — PMID 21402785 .
105. ↑ Lu T. , Aron L. , Zullo J. , Pan Y. , Kim H. , Chen Y. , Yang TH , Kim HM , Drake D. , Liu XS , Bennett DA , Colaiácovo MP , Yankner BA HVILE og stressresistens ved aldring og Alzheimers sygdom.  (engelsk)  // Nature. - 2014. - Bd. 507, nr. 7493 . - S. 448-454. - doi : 10.1038/nature13163 . — PMID 24670762 .
106. ↑ Yu M. , Mazor T. , Huang H. , Huang HT , Kathrein KL , Woo AJ , Chouinard CR , Labadorf A. , Akie TE , Moran TB , Xie H. , Zacharek S. , Taniuchi I. , Roeder RG , Kim CF , Zon LI , Fraenkel E. , Cantor AB Direkte rekruttering af polycomb-repressivt kompleks 1 til kromatin ved kernebindende transkriptionsfaktorer.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2012. - Bd. 45, nr. 3 . - S. 330-343. - doi : 10.1016/j.molcel.2011.11.032 . — PMID 22325351 .
107. ↑ Berk AJ Yin og yang af mediatorfunktion afsløret af humane mutanter.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Bd. 109, nr. 48 . - P. 19519-19520. - doi : 10.1073/pnas.1217267109 . — PMID 23184968 .
108. ↑ Rayess H. , Wang MB , Srivatsan ES Cellulær senescens og tumorsuppressorgen p16.  (engelsk)  // International journal of cancer. - 2012. - Bd. 130, nr. 8 . - P. 1715-1725. - doi : 10.1002/ijc.27316 . — PMID 22025288 .
109. ↑ Wei C. , Xiao R. , Chen L. , Cui H. , Zhou Y. , Xue Y. , Hu J. , Zhou B. , Tsutsui T. , Qiu J. , Li H. , Tang L. , Fu XD RBFox2 binder begyndende RNA til globalt at regulere Polycomb Complex 2-målretning i pattedyrs genomer.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2016. - Bd. 62, nr. 6 . - s. 875-889. - doi : 10.1016/j.molcel.2016.04.013 . — PMID 27211866 .
110. ↑ Hu G. , Wade PA NuRD og pluripotens: en kompleks balanceakt.  (eng.)  // Cellestamcelle. - 2012. - Bd. 10, nr. 5 . - S. 497-503. - doi : 10.1016/j.stem.2012.04.011 . — PMID 22560073 .
111. ↑ Reynolds N., Salmon-Divon M., Dvinge H., Hynes-Allen A., Balasooriya G., Leaford D., Behrens A., Bertone P., Hendrich B. NuRD-medieret deacetylering af H3K27 letter rekruttering af Polycomb Repressive Complex 2 til at dirigere genundertrykkelse.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2012. - Bd. 31, nr. 3 . - S. 593-605. - doi : 10.1038/emboj.2011.431 . — PMID 22139358 .
112. ↑ Arnold P. , Schöler A. , ​​Pachkov M. , Balwierz PJ , Jørgensen H. , Stadler MB , van Nimwegen E. , Schübeler D. Modellering af epigenomdynamik identificerer transkriptionsfaktorer, der medierer Polycomb-målretning.  (engelsk)  // Genomforskning. - 2013. - Bd. 23, nr. 1 . - S. 60-73. - doi : 10.1101/gr.142661.112 . — PMID 22964890 .
113. ↑ Lanzuolo C. , Lo Sardo F. , Diamantini A. , Orlando V. PcG-komplekser satte scenen for epigenetisk nedarvning af gendæmpning i tidlig S-fase før replikation.  (engelsk)  // PLoS genetik. - 2011. - Bd. 7, nr. 11 . — P. e1002370. - doi : 10.1371/journal.pgen.1002370 . — PMID 22072989 .
114. ↑ Petruk S. , Sedkov Y. , Johnston DM , Hodgson JW , Black KL , Kovermann SK , Beck S. , Canaani E. , Brock HW , Mazo A. TrxG- og PcG-proteiner, men ikke methylerede histoner forbliver forbundet med DNA gennem replikation.  (engelsk)  // Cell. - 2012. - Bd. 150, nr. 5 . - S. 922-933. - doi : 10.1016/j.cell.2012.06.046 . — PMID 22921915 .
115. ↑ Abmayr SM , Workman JL Holder fast ved DNA-replikation: histonmodifikation eller modifikator?  (engelsk)  // Cell. - 2012. - Bd. 150, nr. 5 . - s. 875-877. - doi : 10.1016/j.cell.2012.08.006 . — PMID 22939615 .
116. ↑ Hosogane M. , Funayama R. , Shirota M. , Nakayama K. Mangel på transskription udløser H3K27me3-akkumulation i genlegemet.  (engelsk)  // Cell rapporter. - 2016. - doi : 10.1016/j.celrep.2016.06.034 . — PMID 27396330 .
117. ↑ Luo M., Ling T., Xie W., Sun H., Zhou Y., Zhu Q., Shen M., Zong L., Lyu G., Zhao Y., Ye T., Gu J., Tao W., Lu Z., Grummt I. NuRD blokerer omprogrammering af somatiske museceller til pluripotente stamceller.  (engelsk)  // Stamceller (Dayton, Ohio). - 2013. - Bd. 31, nr. 7 . - S. 1278-1286. doi : 10.1002 / stam.1374 . — PMID 23533168 .
118. ↑ Rais Y., Zviran A., Geula S., Gafni O., Chomsky E., Viukov S., Mansour A. A., Caspi I., Krupalnik V., Zerbib M., Maza I., Mor N., Baran D. ., Weinberger L., Jaitin D. A., Lara-Astiaso D., Blecher-Gonen R., Shipony Z., Mukamel Z., Hagai T., Gilad S., Amann-Zalcenstein D., Tanay A., Amit I. , Novershtern N., Hanna J. H. Deterministisk direkte omprogrammering af somatiske celler til pluripotens.  (engelsk)  // Nature. - 2013. - Bd. 502, nr. 7469 . - S. 65-70. - doi : 10.1038/nature12587 . — PMID 24048479 .
119. ↑ Voigt P. , Tee W.W. , Reinberg D. A double take on bivalent promotors.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2013. - Bd. 27, nr. 12 . - S. 1318-1338. - doi : 10.1101/gad.219626.113 . — PMID 23788621 .
120. ↑ De Gobbi M. , Garrick D. , Lynch M. , Vernimmen D. , Hughes JR , Goardon N. , Luc S. , Lower KM , Sloane-Stanley JA , Pina C. , Soneji S. , Renella R. , Enver T. , Taylor S. , Jacobsen SE , Vyas P. , Gibbons RJ , Higgs DR Generering af bivalente kromatindomæner under beslutninger om celleskæbne.  (engelsk)  // Epigenetik & kromatin. - 2011. - Bd. 4, nr. 1 . - S. 9. - doi : 10.1186/1756-8935-4-9 . — PMID 21645363 .
121. ↑ Lu C. , Ward A. , Bettridge J. , Liu Y. , Desiderio S. En autoregulatorisk mekanisme pålægger allosterisk kontrol på V(D)J-rekombinasen ved histon H3-methylering.  (engelsk)  // Cell rapporter. - 2015. - Bd. 10, nr. 1 . - S. 29-38. - doi : 10.1016/j.celrep.2014.12.001 . — PMID 25543141 .
122. ↑ Hu D. , Garruss AS , Gao X. , Morgan MA , Cook M. , Smith ER , Shilatifard A. Mll2-grenen af ​​COMPASS-familien regulerer bivalente promotorer i embryonale musestamceller.  (engelsk)  // Naturens strukturelle & molekylære biologi. - 2013. - Bd. 20, nr. 9 . - S. 1093-1097. doi : 10.1038 / nsmb.2653 . — PMID 23934151 .
123. ↑ Alder O. , Lavial F. , Helness A. , Brookes E. , Pinho S. , Chandrashekran A. , Arnaud P. , Pombo A. , O'Neill L. , Azuara V. Ring1B og Suv39h1 afgrænser forskellige kromatintilstande ved bivalente gener under tidlig museafstamningsforpligtelse.  (engelsk)  // Udvikling (Cambridge, England). - 2010. - Bd. 137, nr. 15 . - P. 2483-2492. - doi : 10.1242/dev.048363 . — PMID 20573702 .
124. ↑ Mozzetta C. , Pontis J. , Fritsch L. , Robin P. , Portoso M. , Proux C. , Margueron R. , Ait-Si-Ali S. Histon H3 lysin 9 methyltransferaserne G9a og GLP regulerer polycomb repressivt kompleks 2 -medieret gendæmpning.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2014. - Bd. 53, nr. 2 . - S. 277-289. - doi : 10.1016/j.molcel.2013.12.005 . — PMID 24389103 .
125. ↑ Soufi A. , Donahue G. , Zaret KS Facilitatorer og hindringer for pluripotens-omprogrammeringsfaktorernes indledende engagement med genomet.  (engelsk)  // Cell. - 2012. - Bd. 151, nr. 5 . - S. 994-1004. - doi : 10.1016/j.cell.2012.09.045 . — PMID 23159369 .
126. ↑ Lienert F. , Mohn F. , Tiwari VK , Baubec T. , Roloff TC , Gaidatzis D. , Stadler MB , Schübeler D. Genomisk prævalens af heterokromatisk H3K9me2 og transkription skelner ikke pluripotente fra terminalt differentierede celler.  (engelsk)  // PLoS genetik. - 2011. - Bd. 7, nr. 6 . - P. e1002090. - doi : 10.1371/journal.pgen.1002090 . — PMID 21655081 .
127. ↑ Aldiri I. , Vetter ML PRC2 under hvirveldyrs organogenese: et kompleks i overgang.  (engelsk)  // Udviklingsbiologi. - 2012. - Bd. 367, nr. 2 . - S. 91-99. - doi : 10.1016/j.ydbio.2012.04.030 . — PMID 22565092 .
128. ↑ Mallen-St Clair J. , Soydaner-Azeloglu R. , Lee KE , Taylor L. , Livanos A. , Pylayeva-Gupta Y. , Miller G. , Margueron R. , Reinberg D. , Bar-Sagi D. EZH2 par pancreas regenerering til neoplastisk progression.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2012. - Bd. 26, nr. 5 . - S. 439-444. - doi : 10.1101/gad.181800.111 . — PMID 22391448 .
129. ↑ Richly H , Aloia L , Di Croce L. Roller af Polycomb-gruppens proteiner i stamceller og cancer  // Celledød og sygdom. - 2011. - September ( bind 2 , nr. 9 ). - S. e204-e204 . — ISSN 2041-4889 . - doi : 10.1038/cddis.2011.84 .
130. ↑ Zheng Y. , He L. , Wan Y. , Song J. H3K9me-forstærket DNA-hypermethylering af p16INK4a-genet: en epigenetisk signatur til spontan transformation af mesenkymale rotte-stamceller.  (engelsk)  // Stamceller og udvikling. - 2013. - Bd. 22, nr. 2 . - S. 256-267. - doi : 10.1089/scd.2012.0172 . — PMID 22873822 .
131. ↑ Ding X. , Wang X. , Sontag S. , Qin J. , Wanek P. , Lin Q. , Zenke M. Polycomb-proteinet Ezh2 påvirker induceret pluripotent stamcellegenerering.  (engelsk)  // Stamceller og udvikling. - 2014. - Bd. 23, nr. 9 . - S. 931-940. - doi : 10.1089/scd.2013.0267 . — PMID 24325319 .
132. ↑ Culerrier R. , Carraz M. , Mann C. , Djabali M. MSK1 udløser ekspressionen af ​​INK4AB/ARF-locuset i onkogen-induceret senescens.  (engelsk)  // Cellens molekylære biologi. - 2016. - Bd. 27, nr. 17 . - P. 2726-2734. - doi : 10.1091/mbc.E15-11-0772 . — PMID 27385346 .
133. ↑ Chen, Z., Yin, Q., Inoue, A., Zhang, C., & Zhang, Y. (2019). Allel H3K27me3 til allel DNA-methyleringskontakt opretholder ikke-kanonisk prægning i ekstraembryonale celler. Science Advances, 5(12), eaay7246. doi : 10.1126/sciadv.aay7246 PMC 6989337
134. ↑ 1 2 Chen, Z., & Zhang, Y. (2020). Maternal H3K27me3-afhængig autosomal og X-kromosomprægning. Nature Reviews Genetics, 1-17. doi : 10.1038/s41576-020-0245-9 PMID 32514155
135. ↑ Matoba, S., Wang, H., Jiang, L., Lu, F., Iwabuchi, KA, Wu, X., ... & Ogura, A. (2018). Tab af H3K27me3 prægning i somatiske celle nuklear transfer embryoner forstyrrer post-implantation udvikling. Cellestamcelle, 23(3), 343-354. doi : 10.1016/j.stem.2018.06.008 PMC 6326833
136. ↑ At overvinde genomisk prægningsbarriere forbedrer pattedyrkloning . Hentet 20. juni 2020. Arkiveret fra originalen 20. juni 2020. (ubestemt)
137. ↑ Das, P., & Taube, JH (2020). Regulering af methylering ved H3K27: Et trick eller godbid for kræftcelleplasticitet. Cancers, 12(10), 2792. PMID 33003334 PMC 7600873 doi : 10.3390/cancers12102792
138. ↑ Ake T. Lu, Zhe Fei, Amin Haghani, Todd R. Robeck et al., & Steve Horvath (2021). Universal DNA-methyleringsalder på tværs af pattedyrsvæv Arkiveret 21. januar 2021 på Wayback Machine . biorxiv.org doi : 10.1101/2021.01.18.426733

Litteratur

• Guido van Mierlo, Gert Jan C. Veenstra, Michiel Vermeulen, Hendrik Marks (2019). Kompleksiteten af ​​PRC2-underkomplekser. Trends in Cell Biology, DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2019.05.004
• Laugesen A., Højfeldt JW, Helin K. (2019). Molekylære mekanismer, der styrer PRC2-rekruttering og H3K27-methylering . Molecular Cell, 74(1), 8-18, DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.03.011
• Vidal, M. (2014). Polycomb-komplekser: Kromatinregulatorer, der kræves til cellediversitet og vævshomeostase. I Transcriptional and Epigenetic Mechanisms Regulating Normal and Aberrant Blood Cell Development (s. 95-139). Springer Berlin Heidelberg. doi : 10.1007/978-3-642-45198-0_5 Online ISBN 978-3-642-45198-0
• Marianne Entrevan, Bernd Schuettengruber, Giacomo Cavalli (2016). Regulering af genomarkitektur og funktion af polycomb-proteiner . Trends in Cell Biology, 26(7), 511–525 doi : 10.1016/j.tcb.2016.04.009
• Comet, I., & Helin, K. (2014). Revolution i Polycomb-hierarkiet . Nature structural & molecular biology, 21(7), 573-575. doi : 10.1038/nsmb.2848
• Schwartz, YB, & Pirrotta, V. (2014). Ruled by Ubiquitylation: A New Order for Polycomb Recruitment . Cell reports, 8(2), 321-325. doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.001
• Nathan R. Rose, Robert J. Klose, (2014). Forstå forholdet mellem DNA-methylering og histonlysin-methylering . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms doi : 10.1016/j.bbagrm.2014.02.007
• Gozani, O., & Shi, Y. (2014). Histonmethylering i kromatinsignalering. I: Fundamentals of Chromatin (s. 213-256). Springer New York. doi : 10.1007/978-1-4614-8624-4_5
• Jeffrey A. Simon, Robert E. Kingston (2013) Occupying Chromatin: Polycomb Mechanisms for Gotting to Genomic Targets, Stopping Transcriptional Traffic, and Staying Put. Molecular Cell, 49(5), 808-824 https://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2013.02.013
• Bernd Schuettengruber, Henri-Marc Bourbon, Luciano Di Croce, Giacomo Cavalli (2017). Genomregulering af Polycomb og Trithorax: 70 år og tælling . Cell, 171(1), 34–57, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.002
• Di Croce, L., & Helin, K. (2013) Transkriptionel regulering af Polycomb-gruppeproteiner . Nature structural & molecular biology, 20(10), 1147-1155. doi:10.1038/nsmb.2669
• Olsen, JB, Greenblatt, J., & Emili, A. (2014). Histonmethyltransferasekomplekser i transkription, udvikling og kræft. I Systems Analysis of Chromatin-Related Protein Complexes in Cancer (s. 33-47). Springer New York. doi : 10.1007/978-1-4614-7931-4_2
• Shahram Golbabapour, Nazia Abdul Majid, Pouya Hassandarvish, Maryam Hajrezaie, Mahmood Ameen Abdulla og A. Hamid A. Hadi. (juni 2013). Gene Silencing og Polycomb Group Proteins: En oversigt over deres struktur, mekanismer og fylogenetik . OMICS: A Journal of Integrative Biology, 17(6): 283-296. doi : 10.1089/omi.2012.0105
• Anne Laugesen , Kristian Helin (juni 2014). Chromatin-repressive komplekser i stamceller, udvikling og kræft. Cell Stem Cell, 14(6), 735-751 doi : 10.1016/j.stem.2014.05.006
• Jesús Gi, Ana O'Loghlenemai (2014). PRC1 kompleks mangfoldighed: hvor fører det os hen? doi : 10.1016/j.tcb.2014.06.005
• John W Whitaker, Zhao Chen & Wei Wang (2014). Forudsigelse af det menneskelige epigenom ud fra DNA-motiver . Nature Methods doi : 10.1038/nmeth.3065
• Beatrice Bodega, Chiara Lanzuolo (2016). Polycomb Group Proteins: Methods and Protocols Detaljerede, let reproducerbare laboratorieprotokoller, plus tips til, hvordan man undgår kendte fejl.
• Filippo Ciabrelli, Federico Comoglio, Simon Fellous, Boyan Bonev, Maria Ninova, Quentin Szabo, Anne Xuéreb, Christophe Klopp, Alexei Aravin, Renato Paro, Frédéric Bantignies, Giacomo Cavalli (2017). Stabil polycomb-afhængig transgenerationel arv af kromatintilstande i Drosophila . Naturgenetik; doi : 10.1038/ng.3848
• Takahiro Ito, Yee Voan Teo, Shane A. Evans, Nicola Neretti, John M. Sedivy (2018). Regulering af cellulær alderdom ved hjælp af Polycomb Chromatin Modifiers gennem Distinct DNA Damage- og Histon Methylation-Dependent Pathways Cell Reports, 22(13), 3480–3492 doi : 10.1016/j.celrep.2018.03.002
• Skourti-Stathaki, K., Triglia, E.T., Warburton, M., Voigt, P., Bird, A., & Pombo, A. (2019). R-løkker forbedrer polycomb-undertrykkelse ved en undergruppe af udviklingsregulerende gener . molekylær celle. 73(5), 930-945.E4
• Ren, X., Hu, B., Song, M., Ding, Z., Dang, Y., Liu, Z., ... & Chan, P. (2019). Vedligeholdelse af nukleolær homeostase af CBX4 lindrer ældning og slidgigt. Cell reports, 26(13), 3643-3656. doi : 10.1016/j.celrep.2019.02.088
• Zhou, C., Wang, Y., Zhang, J., Su, J., An, Q., Liu, X., ... & Zhang, Y. (2019). H3K27me3 er en epigenetisk barriere, mens KDM6A-overekspression forbedrer effektiviteten af ​​nuklear omprogrammering. FASEB Journal, 33(3), 4638-4652. PMID 30673507 doi : 10.1096/fj.201801887R
• Lee, S., Lee, C., Hwang, CY, Kim, D., Han, Y., Hong, SN, ... & Cho, KH (2020). Netværksslutningsanalyse identificerer SETDB1 som en nøgleregulator til at vende kolorektale cancerceller til differentierede normallignende celler. Molecular Cancer Research, 18(1), 118-129. PMID 31896605 doi : 10.1158/1541-7786.MCR-19-0450
• Fukuda, K., & Shinkai, Y. (2020). SETDB1-medieret dæmpning af retroelementer. Virus, 12(6), 596. PMID 32486217 PMC 7354471 doi : 10.3390/v12060596
• Strepkos, D., Markouli, M., Klonou, A., Papavassiliou, A.G., & Piperi, C. (2021). Histonmethyltransferase SETDB1: En fællesnævner for tumorigenese med terapeutisk potentiale. Cancer Research, 81(3), 525-534. PMID 33115801 doi : 10.1158/0008-5472.CAN-20-2906
• Kalashnikova, DA, Maksimov, DA, Romanov, SE, Laktionov, PP, & Koryakov, DE (2021). SetDB1 og Su (var) 3-9 spiller ikke-overlappende roller i somatiske cellekromosomer af Drosophila melanogaster. Journal of cell science, 134(2), jcs253096. PMID 33288549 doi : 10.1242/jcs.253096

Euchromatin - proteinet histon H3 lysin 9-specifik methyltransferase SetDB1 binder til kromatin uden for domænerne med H3K27me3-modifikationen, er fraværende fra gentagne DNA-rum og bidrager til genomets stabilitet ved at hæmme aktiviteten af ​​retroelementer . SetDB1 er til stede ved transkriptionsstartsteder og 5' utranslaterede regioner af mange udtrykte gener. Udtømning af SETDB1 konverterer effektivt kolorektale cancerstamceller til post-mitotiske celler og genopretter normal morfologi af patientafledte kolorektal cancerorganoider.

• Collier, AJ, Bendall, A., Fabian, C., et al., & Rugg-Gunn, PJ (2022). Genom-dækkende screening identificerer Polycomb repressive complex 1.3 som en vigtig regulator af human naiv pluripotent celle-omprogrammering. Science Advances, 8(12), eabk0013. PMID 35333572 doi : 10.1126/sciadv.abk0013
• Zhu, Y., Dong, L., Wang, C., Hao, K., Wang, J., Zhao, L., ... & Qin, J. (2022). Funktionel redundans blandt Polycomb-komplekser til at opretholde den pluripotente tilstand af embryonale stamceller. Stamcellerapporter. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.02.020

Se også

• epigenetik
• Histoner