større histokompatibilitetskompleks | |
---|---|
Kataloger | |
Mediefiler på Wikimedia Commons |
Major histocompatibility complex (MHC, eller MHC, eng. MHC, major histocompatibility complex ) er en stor region af genomet eller en stor familie af gener fundet i hvirveldyr og spiller en vigtig rolle i immunsystemet og udviklingen af immunitet . Navnet "histokompatibilitetskompleks" modtog dette område, fordi det blev opdaget i undersøgelsen af afstødning af fremmede væv. Undersøgelsen af egenskaberne og funktionerne af MHC-genprodukterne viste, at transplantatafstødning af kroppen, når deres MHC ikke matcher, er en eksperimentel artefakt, der maskerer MHC's sande funktion - antigenpræsentation til lymfocytter til genkendelse og fjernelse af deres egne ændrede celler.
Evolutionært opstod MHC for 450 millioner år siden, sammen med udseendet af kæbefisk ( lat. Gnathostomata ). Hvis erhvervet immunitet hos kæbeløse dyr er baseret på variable lymfocytiske receptorer ( VLR ), T-lignende og B-lignende receptorer, så optrådte immunglobuliner ( Ig ), T-cellereceptorer ( TCR ) og MHC hos dyr uden kæbe [1] .
Den første beskrivelse af MHC blev lavet i midten af det 20. århundrede. Især opdagede George Snell på det 17. kromosom af mus en stor gruppe gener, der koder for proteiner, der bestemmer kompatibiliteten af væv og organer under transplantation, hvilket gjorde det muligt at forklare afstødningen af transplanteret hud, hvis donoren og modtageren har forskellige varianter ( alleler) af MHC. Snart blev de samme gener fundet hos mennesker af Jean Dosset , som snart beskrev det første humane leukocytantigen, et proteinmolekyle, som vi nu kalder HLA-A2 [2] . Senere påviste Baruch Benacerraf hos marsvin, at MHC-generne ikke kun bestemmer organismens individualitet, men også modulerer immunresponset. For disse undersøgelser blev de tre videnskabsmænd tildelt Nobelprisen i medicin og fysiologi i 1980 " for deres opdagelse af genetisk bestemte strukturer på overfladen af celler, der bestemmer immunresponset ".
I 1974 demonstrerede Rolf Zinkernagel og Docherty, Peter , at en cytolytisk T-lymfocyt genkender en kombination af en virus og et MHC klasse I værtsmolekyle, den samme lymfocyt genkender ikke en celle inficeret med den samme virus, hvis den har en anden MHC- I polymorf allel [3] . For dette arbejde tildelte Nobelkomiteen Zinkernagel og Docherty Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1996. Ti år efter publiceringen af Zinkernagel og Docherty blev det klart, at T-celler ikke har brug for hele virusset, ikke engang hele virusproteinet, antigenet er et lille peptid opnået ved proteasespaltning af det virale protein [4] . Og to år senere bestemte postdoc Don Wylie Pamela Björkman den første tredimensionelle struktur af HLA-A2-molekylet [5] .
Det vigtigste histokompatibilitetskompleks er en region med en af de højeste genlokaliseringstætheder. Hos mennesker er der 1 gen per 18.000 basepar [6] . Men endnu tættere er MHC-generne i fugle. Hos kylling er den gennemsnitlige størrelse af introner i MHC - locuset 200 baser, og afstanden mellem gener, inklusive promotorer, kan være så lidt som 30 baser, hvilket fører til en gennemsnitlig størrelse af et kyllingegen, der er tre gange mindre end størrelsen af lignende gener hos pattedyr [7] .
Hos mennesker kaldes MHC-regionen historisk for Human Leucocyte Antigen ( HLA , Human Leucocyte Antigen) , da det blev opdaget, da man studerede forskellene i hvide blodlegemer hos forskellige mennesker, hos grise kaldes det SLA (Swine Leucocyte Antigen), i hunde DLA, i BoLA i køer, H-2 i mus, RT1 i rotter, B i høns osv. I forskellige organismer er de på forskellige kromosomer, har forskellige længder og indeholder et forskelligt antal gener, men den generelle struktur er ens for alle. Den mest undersøgte MHC-region, human HLA, er placeret på den korte arm af kromosom 6 mellem de genetiske markører MOG og COL11A2 og er omkring 4 millioner basepar (6p21.1-21.3). HLA indeholder over 200 gener, hvoraf mange er ekstremt polymorfe. Ikke alle disse gener er forbundet med immunitet; hos mennesker koder kun 40% af HLA-gener for proteiner involveret i immunresponset [6] . Omvendt er der mange proteiner i immunsystemet, hvis gener er placeret på andre kromosomer, for eksempel er T-celle receptor-generne på kromosom 14, interferon-generne er på kromosom 9 og 12 osv.
HLA har tre underregioner; hvis man tæller fra telomeren, så kommer først området kaldet klasse I, derefter klasse III og klasse II. I andre organismer kan rækkefølgen af klasser være anderledes. Hos fisk er klasse II generelt på et andet kromosom. [otte]
To sæt gener, klasse I og II, der koder for de såkaldte MHC klasse I- og MHC-klasse II-molekyler, er centrale spillere i cellulær immunitet. Hovedfunktionen af MHC-I og MHC-II molekyler er bindingen af peptidfragmenter opnået ved intracellulær spaltning af proteinmolekyler og præsentationen af disse peptider på celleoverfladen til genkendelse af T- og NK-cellereceptorer. For det meste er der tale om peptider af deres egne proteiner, men hvis der er kommet et patogen ind i kroppen, vil der også være peptider fra fremmede proteiner på overfladen af cellerne. På trods af at andelen af fremmede peptider på celleoverfladen er meget lille (et molekyle for titusinder og hundredetusinder af dets egne peptider), genkendes sådanne inficerede celler hurtigt af T-lymfocytter og ødelægges af immunsystemet. Præsentationen af selvproteiner på celleoverfladen er ekstremt vigtig, immunsystemet overvåger og ødelægger konstant ikke kun inficerede, men også beskadigede eller ændrede celler [9] [10] .
To egenskaber ved MHC-proteiner er meget vigtige, når de bruges i adaptiv immunitet. For det første polygenicitet: hver organisme har flere MHC-gener. Så for eksempel har hver person tre gener af MHC-I-komplekset, HLA-A , HLA-B og HLA-C . For det andet polymorfi - i befolkningen er der mange varianter af hvert gen, så for HLA-A for 2020 kendes 5907 alleler, der koder for 3702 forskellige proteinmolekyler. Du kan se alle beskrevne varianter af HLA-molekyler i IMGT-databasen ( www.imgt.org).
Sammen med de klassiske molekyler MHC-I, HLA-A, HLA-B og HLA-C findes der i klasse I-regionen gener for de såkaldte ikke-klassiske HLA-komplekser: MICA , MICB , HLA-E , HLA- F og HLA-G , som adskiller sig fra de klassiske i mindre polymorfi og lavere udtryksniveau. MICA (MHC klasse I polypeptid-relateret sekvens A) koder for et membranbundet glycoprotein, hvis ekspression er forårsaget af stress - temperatur, viral eller bakteriel infektion, onkogen transformation osv. [11] MICA er den mest polymorfe af ikke-klassiske HLA'er, mere end 150 muligheder ( IMGT ). MICA er en ligand for CD94/NKG2D-receptoren , som udtrykkes på NK-celler og nogle T-lymfocytter. Når det er bundet til MICA, aktiverer CD94/NKG2D den cytolytiske aktivitet af disse celler. MICA er således et signal til immunsystemet for en tidlig reaktion som reaktion på infektion eller spontan fremkomst af modificerede cancerceller. HLA-E binder normalt signalpeptiderne af klassisk HLA-A, B og C og fungerer som en ligand for NK-cellereceptorerne CD94/NKG2A eller CD94/NKG2B, hvilket hæmmer deres cytotoksiske aktivitet [12] . HLA-G udtrykkes kun på kønsceller i moderkagen, hvilket spiller en vigtig rolle i immuntolerance under graviditet [13] .
I modsætning til MHC-I-komplekser udtrykkes MHC-II-proteiner udelukkende i såkaldte professionelle antigen-præsenterende celler (APC'er). Disse omfatter dendritiske celler, B-celler og makrofager. MHC-II er heterodimerer, generne fra begge kæder hører til MHC-locuset. De seks humane MHC-II gener hedder HLA-DRA (B), HLA-DQA (B) og HLA-DPA (B).
Ud over MHC-I og MHC-II indeholder det samme locus gener for andre proteiner involveret i antigenpræsentation. To gener for den katalytiske β-underenhed af proteasomet , PSMB8 og PSMB9, begynder kun at blive udtrykt, hvis cellen har modtaget et signal om tilstedeværelsen af interferon gamma i miljøet. Udskiftning af de katalytiske underenheder transformerer proteasomet til et immunproteosom med ændret proteolytisk specificitet. Immunproteasomet frigiver peptider med en hydrofob eller basisk aminosyre i C-terminalen, som har en større affinitet for MHC-I [14] .
Ved siden af PSMB8 og PSMB9 er TAP1- og TAP2-generne, der koder for to underenheder af peptidtransportøren over membranen af den endoplasmatiske o. TAP1 og TAP2 transporterer ikke kun peptider til ER, men hjælper dem også med at binde til MHC-I. Tapazin, hvis TAPBP-gen også er placeret i klasse II-regionen af HLA genomiske locus, hjælper dem med dette.
MHC-II-komplekspeptiderne er afledt af lysosomal snarere end proteasomal spaltning. HLA-DM-genet koder for DM-proteinet, som katalyserer bindingen af peptider til MHC-II. I nærheden er HLA-DO, det HLA-DM negative regulatorgen.
HLA-locuset indeholder også gener for tre cytokiner af tumornekrosefaktorfamilien , TNF, gener for komplementsystemproteiner (C2, C4a, C4b, CFB) og mange andre gener, hvis produkter ikke er direkte relateret til immunsystemet, f.eks. CYP21P er en af P450-cytokromerne, POU5F1 og TCF19 er transkriptionsfaktorer, AGER er en regulator af mange cellulære processer, Hsp70 osv.
En beskrivelse af det humane MHC med fuldstændig sekventering og genannotering blev offentliggjort i 1999 i tidsskriftet Nature af sekventeringscentre i Storbritannien , USA og Japan [6] . Den præsenterede sekvens blev kaldt den virtuelle MHC, da det var en mosaik bestående af stykker af det menneskelige genom med forskellige haplotyper.
Det samme nummer af tidsskriftet Nature offentliggjorde en beskrivelse af kyllingen MHC, som er 20 gange kortere end den menneskelige og kun omfatter 19 gener [7] . Kyllingernes B-locus har alle MHC's egenskaber: generne af de klassiske MHC-I- og MHC-II-molekyler er placeret der, det bestemmer vævsspecificitet og immunrespons. Kyllingens MHC-locus er meget mere kompakt end den menneskelige, dens centrale region fra klasse II-genet til klasse I-genet af molekyler har kun 44.000 baser, selvom den indeholder 11 gener. Rækkefølgen af generne er forskellig, klasse I og klasse II regioner er ikke adskilt af en lang klasse III region. Næsten alle gener fra kylling B-locuset har pattedyrortologer, men mange gener fundet i pattedyrs MHC-regioner er fraværende i kyllinger. I B-regionen af kyllinger er der kun to gener for MHC-I- og MHC-II-molekyler, DN og DOB er fraværende, der er ingen gener for katalytiske proteasomunderenheder , genet for den ikke-polymorfe MHC-II-underenhed, klasse IIa , er placeret uden for B-locuset. Men der er lectin- og NK -receptorgener, som hos pattedyr er placeret på et andet kromosom.
Sekventering af vagtel MHC-locuset [8] viste en lignende, men mere kompleks organisation på grund af flere duplikationer . Vagtler har således syv MHC klasse I gener, syv MHC klasse II b-kæde gener og 8 BG-lignende gener.
MHC-loci af flere fisk er blevet sekventeret [8] . I dem alle er klasse II- og klasse I-regionerne ikke-relaterede og er placeret på forskellige kromosomer. I modsætning til fugle har fisk, ligesom pattedyr, proteasomkatalytiske underenhedsgener i MHC-regionen, men de er placeret i en klasse I-region sammen med gener for TAP-transportøren, TAPBP. Antallet af klassiske MHC-gener varierer fra fisk til fisk, for eksempel har fugu ni gener for MHC klasse I-molekyler, mens zebrafisk kun har tre.
IMGT ( International Immunogenetics informationssystem) databasen indeholder information om nukleotidsekvenserne af MHC loci af 77 forskellige arter (2019-12-19).
MHC-I proteinmolekylet er en heterodimer bestående af en invariant lille underenhed kaldet β2-mikroglobulin og en tung polymorf α-underenhed kodet af et af klasse I generne i MHC locus (i mennesker, HLA-A, HLA-B eller HLA-C). α-kæden af MHC-I indeholder 365 aminosyrer. 284 N-terminale rester danner den ekstracellulære del af molekylet, den efterfølgende transmembrane helix holder MHC-I på celleoverfladen, og de sidste 32 aminosyrer placeret i cytosolen er ansvarlige for den intracellulære transport af MHC-I fra endoplasmaet retikulum til overfladen [15] . Krystallografisk analyse viste, at den ekstracellulære region af MHC-I α-kæden er opdelt i tre domæner α1, α2 og α3, hver af 90 aminosyrer. α1- og α2-domænerne danner den antigenbindende del af MHC-I [5] . Antigenet for MHC-I er peptider 8-10 aminosyrer lange. α3-domænet har en immunoglobulinfold svarende til det tilstødende β2-mikroglobulin, disse to immunoglobulindomæner adskiller den peptidbindende region fra cellemembranen. α1- og α2-domænerne har den samme tertiære struktur af fire antiparallelle β-strenge og en lang α-helix liggende ovenpå. Hele α1 - α2 konstruktionen ligner en punt, hvis bund er dannet af otte β-strenge, og siderne af α-helixer. Et peptid er placeret inde i denne punt, der ligner et rohold på 8-10 deltagere. Peptidet har en udvidet konformation, så sidekæderne af naboaminosyrer i modsætning til roholdet vil blive rettet i forskellige retninger. Nogle af dem vil være rettet nedad, bindende i lommerne i bunden af MHC-I peptidbindende trug. Forskellige MHC-I'er har forskellige lommer, der bestemmer peptidspecificiteten af hver allel [16] . For eksempel har HLA-A2 små hydrofobe lommer til rest 2 og 9 og en positivt ladet lomme til rest 4, så HLA-A2 binder peptider, der har Leu/Met i position 2, Asp/Glu i position 4 og Val/ Leu i position 4. position 9. Men HLA-B27-allelen binder peptider med Arg på andenpladsen, Phe/Trp/Tyr på tredjepladsen og Leu/Phe på niendepladsen. Du kan se peptidmotiver for forskellige alleler på MHCMotifViewer -serveren . Opadvendte peptidrester vil interagere med T-cellereceptoren, ligesom adskillige rester af MHC'en selv, definerer den dobbelte specificitet af denne receptor, det patogene peptid og den givne vært MHC-allel.
Hvis lommerne bestemmer peptidets specificitet, så spilles hovedrollen i dets binding til MHC -I af hovedkæden, herunder N- og C-termini, som i 99 % af peptiderne er nedsænket i bunden af rillen og lukkes af resterne af spiralerne fra miljøet. Derfor har lange peptider normalt et fremspring i midten, da deres ender holdes på samme sted som dem på kortere peptider [17] .
MHC-II-molekyler har nøjagtig samme domæneorganisation som MHC-I, men deres fire domæner er placeret på to polymorfe underenheder af omtrent samme størrelse. Både α- og β-underenhederne har et α1 (eller β1) domæne, der danner halvdelen af det antigenbindingssted og et α2 (β2) immunglobulindomæne placeret tættere på cellemembranen [18] . Begge kæder har en transmembran helix og en kort cytoplasmatisk ende på 12-18 aminosyrer. Den tredimensionelle struktur af de ekstracellulære dele af MHC i begge klasser er meget ens; peptidet binder også i rillen mellem de to helixer. Den væsentligste forskel er, at spolerne, der danner væggene i det MHC-II antigenbindende trug, ikke passer tæt sammen, og truget er åbent i begge ender. Af denne grund er hverken N-terminalen eller C-terminalen af peptidet særligt involveret i binding til MHC-II, desuden observeres de ofte at hænge udad [19] , hvilket korrelerer godt med, at MHC-II antigener meget længere end MHC-I.
En række uafhængige undersøgelser i 1970'erne-1990'erne. viste, at valget af en seksuel partner er påvirket af det store histokompatibilitetskompleks. Eksperimenter udført i første omgang med mus og fisk [20] , derefter med frivillige forsøgspersoner, viste, at kvinder havde en tendens til at vælge partnere med MHC andet end deres eget, men deres valg blev omvendt, når de brugte hormonelle orale præventionsmidler - i dette tilfælde var kvinder mere tilbøjelige til at vælge en partner med en lignende MHC [21] [22] [23] .
Lymfocyt adaptivt immunsystem og komplement | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Lymfoid |
| ||||||||
Lymfocytter | |||||||||
Stoffer |
![]() | |
---|---|
Ordbøger og encyklopædier | |
I bibliografiske kataloger |