Elion, Gertrude

Gertrude Bell Elion
Gertrude Belle Elion 
Navn ved fødslen engelsk  Gertrude Belle Elion
Fødselsdato 23. januar 1918( 23-01-1918 ) [1] [2] [3] […]
Fødselssted
Dødsdato 21. februar 1999( 21-02-1999 ) [1] [2] [3] […] (81 år)
Et dødssted
Land
Videnskabelig sfære farmakologi
Arbejdsplads
Alma Mater
videnskabelig rådgiver George Hitchings
Præmier og præmier Nobelprisen i fysiologi eller medicin National Women's Hall of Fame ( 1991 ) US National Medal of Science Garvan-Ohlin medalje [d] ( 1968 ) Women in Technology International [d] US National Inventors Hall of Fame Lemelson-prisen ( 1997 ) Women in Technology Hall of Fame [d] ( 1998 ) medlem af American Academy of Arts and Sciences udenlandsk medlem af Royal Society of London ( 9. marts 1995 ) North Carolina Science Award [d] ( 1989 )
Internet side nobelprize.org/prizes/me...
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Gertrude Bell Elion ( eng.  Gertrude Belle Elion ; 23. januar 1918, New York , USA  - 21. februar 1999, Chapel Hill , North Carolina , USA) er en amerikansk videnskabsmand - biokemiker og farmakolog . I 1988 modtog Elion Nobelprisen i fysiologi eller medicin sammen med James Black og hendes mangeårige vejleder George Hitchings "for deres opdagelse af vigtige principper for lægemiddelterapi", og var den første, der hverken var læge eller doktorgrad. .

Medlem af US National Academy of Sciences (1990) [5] og US National Academy of Medicine (1991), udenlandsk medlem af Royal Society of London (1995) [6] . Tildelt US National Medal of Science (1991).

Biografi

Gertrude Elion blev født den 23. januar 1918 i en jødisk immigrantfamilie (hendes far immigrerede fra Litauen i en alder af 12, hendes mor fra Rusland i en alder af 14 ). Hun dimitterede fra Hunter College , BA, i 1937. Derefter underviste hun et semester på New York Hospital School of Nursing og kunne først i 1939 fortsætte sine studier på en graduate school ved New York University, hvor hun i 1941, som den eneste kvindelige kandidat, modtog en master of science-grad i kemi.

I 1941-42. Hun arbejdede som lærer i kemi og fysik, derefter som laboratoriekemiker i fødevarefremstillingsvirksomheden Quaker Maid (1942-43). I 1943-44 var hun engageret i syntese af organiske forbindelser hos Johnson & Johnson Company i New Jersey. I 1944 flyttede Elion til medicinalfirmaet Wellcome (nu GlaxoSmithKline ), og derefter til Burrows Wellcome i North Carolina, hvor hun arbejdede indtil 1984. Elion var assisterende biokemiker (1944-50), vicedirektør for videnskabeligt arbejde (1955-62) ), direktør for videnskabeligt arbejde (1963-66) og leder af afdelingen for eksperimentel terapi (1966-83), hvor der blev udført forskning med det formål at skabe nye lægemidler inden for kemi, biokemi, farmakologi, immunologi, virologi; Afdelingen omfattede også et celledyrkningslaboratorium. Elion samarbejdede også med National American Cancer Institute, siden 1970 har hun været professor i farmakologi ved Duke University. Elion var konsulent for US Public Health Service (1960-64), formand for Gordon Biochemical Conference (1966) og medlem af det videnskabelige råd for American Cancer Institute (1980-84).

Elion var ude af stand til at gå på ph.d.-skole, fordi kvinder ikke fik lov til det og aldrig formelt forsvarede en ph.d.. [7] , men på trods af dette modtog hun senere æresdoktorgrader fra George Washington University , New York University Polytechnic Institute (1989) ) og Harvard University (1998).

Blandt lægemidlerne fundet af Elion er mercaptopurin (et anti-leukæmisk lægemiddel), det immunsuppressive middel azathioprin , allopurinol (bruges mod gigt ), det antimalariamiddel pyrimethamin , trimethoprim , acyclovir (et antiviralt lægemiddel, der bruges til at behandle herpes ).

Medlem af American Academy of Arts and Sciences (1991) og American Association for the Advancement of Science. Signeret " Scientists' Warning to Humanity " (1992) [8] .

G. Elion giftede sig aldrig, selvom hun under sine studier på New York University ønskede at giftes med statistikeren Leonard, men han døde af en smitsom hjertesygdom. Elion døde i en alder af 81 den 21. februar 1999 i Chapel Hill, North Carolina.

Priser

Videnskabelig aktivitet

Ønsket om at forbinde hendes liv med medicin opstod i Elion under indflydelse af en tragisk begivenhed, der fandt sted i hendes liv. I sin Nobeltale sagde Gertrude:

”En af de afgørende faktorer, der påvirkede valget af erhverv, var min elskede farfars sygdom og død, som døde af kræft, da jeg kun var 15 år gammel. Jeg besluttede dengang, at når jeg bliver voksen, vil jeg gøre mit bedste for at lære at behandle mennesker fra denne frygtelige sygdom. [9]

Elion begyndte sin videnskabelige karriere på Burrows Wellcome, i laboratoriet hos J. Hitchings. Ti år før opdagelsen af ​​DNA-dobbelthelixen begyndte hun at studere modifikatorer af nukleinsyremetabolisme. Elion og hendes kolleger oplevede store vanskeligheder med udstyret – fysisk-kemiske instrumenter var de enkleste, og der fandtes slet ikke moderne spektroskopisk og radiologisk udstyr. På trods af dette blev der arbejdet aktivt i laboratoriet for at skabe nye lægemidler.

Medicin mod leukæmi

I begyndelsen af ​​1950'erne var methotrexat , som er en antimetabolit og en folinsyreantagonist , stort set det eneste tilgængelige lægemiddel mod leukæmi. Den forventede levetid for et barn med leukæmi var kun tre til fire måneder efter diagnosen, og kun 30 procent af børnene overlevede i mere end et år. J. Hitchings var overbevist om, at det er muligt at standse væksten af ​​hurtigt delende celler (f.eks. bakterieceller eller kræftceller ) ved hjælp af antagonister af nukleinsyre- nitrogenbaser , som deres deling afhænger af, som f.eks. purinderivater . Forskellige nukleinsyreenzymer kendt på det tidspunkt kunne vælges som forskningsmål : nukleaser , nukleotidaser , nukleosidaser , deaminaser , xanthinoxidase og uricase . Hitchings og Elion begyndte med at studere guanase og xanthinoxidase for at forstå, om puriner virker som substrater eller hæmmere af disse enzymer. I 1948 fandt de ud af, at 2,6-diaminopurin var en potent hæmmer af væksten af ​​Lactobacillus casei . Det viste sig også at være effektivt mod kræftceller - dets virkning på tumorceller in vitro viste dets stærke hæmmende aktivitet. I 1951 blev det første gang testet på mennesker, og der blev observeret remission af kronisk myelogen leukæmi. På grund af den overdrevne toksicitet af 2,6-diaminopurin måtte dens kliniske anvendelse desværre afbrydes. I 1951 syntetiserede og evaluerede Elion og Hitchings muligheden for at bruge mere end 100 purinderivater, og fandt ud af, at udskiftningen af ​​et oxygenatom med et svovlatom i position 6 af guanin og hypoxanthin gør det muligt at opnå puriner med hæmmende aktivitet, nemlig 6-thioguanin (6-TG) og 6-mercaptopurin (6-MP) [10] . Som et resultat godkendte US Food and Drug Administration i 1953 brugen af ​​6-MP til behandling af akut leukæmi.

Medicin mod gigt og hyperurikæmi

Elion og Hitchings blev interesseret i behandlingen af ​​gigt og hyperukæmi , da de forskede i lægemidler mod leukæmi. De startede forskning i xanthinoxidase , som er ansvarlig for dannelsen af ​​urinsyre fra xanthin og hypoxanthin , og dets hæmmere. Behandling med 4-hydroxypyrazol-(3,4-d) pyrimidin ( allopurinol ) viste sig at resultere i en signifikant reduktion af urinsyreniveauet i blod og urin . Allopurinol, som det viste sig, kan både være en kompetitiv inhibitor og et substrat for xanthinoxidase. Dets oxidation producerer den tilsvarende xanthinanalog, oxypurinol (eller alloxanthin ), som også er en potent hæmmer af xanthinoxidase. Halveringstiden for allopurinol fra plasma er 90-120 minutter, og oxypurinol er 18-30 timer: det vil sige med introduktionen af ​​en enkelt daglig dosis allopurinol er det muligt at opretholde en relativt konstant koncentration af oxypurinol i flere dage . Ved at justere doseringen kan koncentrationen af ​​urinsyre holdes på det ønskede niveau [11] [12] .

Immunsuppression og transplantation

I 1958 lykkedes det Boston-forskeren Robert Schwartz og G. Elion ved hjælp af en immunologisk screeningstest at identificere et nyt stof - 1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl eller azathioprin (Imuran), et prodrug til 6-mercaptopurin produceret af røde blodlegemer under virkningen af ​​glutathion [13] . Stoffet har vist sig at være ekstremt effektivt i hundenyretransplantationsundersøgelser . I 1962 blev nyretransplantation fra ubeslægtede donorer mulig hos mennesker, takket være brugen af ​​immunsuppressive lægemidler baseret på azathioprin og kortisonderivater . De immunsuppressive egenskaber af azothioprin er også blevet brugt til behandling af forskellige autoimmune sygdomme .

Antibakterielle midler

I 1966 opnåede Elion og kolleger ved kemisk modifikation af benzenringen af ​​5-benzyl-2,4-diaminopyrimidin et derivat, der var effektivt mod Proteus vulgaris . Stoffet er blevet navngivet "trimethoprim" og er en folinsyreantagonist og hæmmer af bakteriel dihydrofolatreduktase , halvtreds tusind gange mere potent end det humane enzym. Samtidig virker det selektivt kun på bakteriel dihydrofolatreduktase uden at påvirke det humane enzym. Kombinationen af ​​trimethoprim med sulfonamid sulfamethoxazol (co-trimoxazol) er blevet foreslået af Burrows Wellcome.

Antivirale midler

i 1968 vendte Elion og Hitchings sig igen til 2,6-diaminopurin, som ikke var meget udbredt på grund af dets toksicitet. De begyndte forskning i et nyligt syntetiseret diaminopurin-derivat, 2,4-diaminopurin-arabinosid. Det viste sig at være effektivt ikke kun mod kokoppevirus (såvel som 2,6-diaminopurin), men også mod herpes simplex , som forårsager forskellige patologier i huden og slimhinderne [14] . I flere år har Elion og Hitchings arbejdet med purin-arabinosider, studeret forholdet mellem deres struktur og virkning, valgt optimale syntesebetingelser og analyseret deres antivirale effekt. Blandt de mest lovende diaminopurin-arabinosid (ara-DAP)-derivater var guanin-arabinosid (ara-G). Elions gruppe undersøgte virkningsmekanismerne af forskellige derivater og udførte in vivo enzymologiske og metaboliske tests . Det var da, den høje effektivitet af acycloguanosin (acyclovir) blev afsløret . Elions mest berømte artikel fulgte snart, som blev offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) i december 1977, blot to måneder efter, at den blev indsendt. Fremkomsten af ​​acycloguanosin producerede en ægte terapeutisk revolution. Aciclovir viste sig at være effektivt mod herpes simplex, ligesom 2,6-diaminopurinanalogen, og det var hundrede gange mere aktivt. Virkningsspektret for acyclovir viste sig at strække sig til herpes simplex virus type 1 og 2 og varicella zoster virus . Det viste også interessante egenskaber i forhold til Epstein-Barr virus (EBV) [15] . Acyclovir viste sig at være klart mere effektivt end alle tidligere foreslåede antivirale lægemidler. Et karakteristisk træk ved den nye inhibitor var ikke kun dens effektivitet, men også dens meget høje selektivitet, da den ikke var cytotoksisk for pattedyrceller , hvori herpesvirus udvikles. Farmakokinetiske og metaboliske undersøgelser af acyclovir i flere dyrearter og hos mennesker har vist, at det har god metabolisk stabilitet. Da plasmahalveringstiden for aciclovir er omkring tre timer, administreres intravenøs aciclovir (varenavn zovirax) sædvanligvis med otte timers intervaller. Siden midten af ​​1990'erne har lægemidlet været meget brugt til at behandle forskellige sygdomme forårsaget af herpesvirus: genital herpes, helvedesild , herpesinfektion hos immunsupprimerede patienter, herpes encephalitis osv. [16] [17] [18] . Introduktionen af ​​acyclovir i farmakologien var uden tvivl højdepunktet i Elions karriere.

Links

Noter

  1. ↑ 1 2 Gertrude B. Elion // Encyclopædia Britannica 
  2. ↑ 1 2 Gertrude Elion // American National Biography  (engelsk) - 1999.
  3. ↑ 1 2 Gertrude Belle Elion // Brockhaus Encyclopedia  (tysk) / Hrsg.: Bibliographisches Institut & FA Brockhaus , Wissen Media Verlag
  4. ↑ 1 2 Ogilvie M. B. The Biographical Dictionary of Women in Science  (engelsk) : Banebrydende liv fra oldtiden til midten af ​​det 20. århundrede - Routledge , 2003. - Vol. 1. - S. 415. - 798 s. — ISBN 978-1-135-96342-2
  5. ↑ Elion, Gertrude på US National Academy of Sciences  hjemmeside
  6. ↑ Elion; Gertrude Belle (1918-1999  )
  7. ↑ Stille, Darlene R. Ekstraordinære kvindelige videnskabsmænd (s.65  ) . — Børnepresse, 1995.
  8. ↑ World Scientists' Warning To Humanity  (engelsk)  (link ikke tilgængeligt) . stanford.edu (18. november 1992). Hentet 25. juni 2019. Arkiveret fra originalen 6. december 1998.
  9. ↑ Nobelpristagere: Nobelprisen i fysiologi eller medicin 1988
  10. ↑ George H. Hitchings, Gertrude B. Elion, Elvira A. Falco, et al. "Antagonister af nukleinsyrederivater. I. Lactobacillus casei-modellen." Journal of Biological Chemistry 183 (marts 1950): 1-9.
  11. ↑ R. Wayne Rundles, James B. Wyngaarden, George H. Hitchings, et al. "Effekter af en xanthinoxidasehæmmer på thiopurinmetabolisme, hyperurikæmi og gigt." Transactions of the Association of American Physicians 76 (1963): 126-140.
  12. ↑ Enzymatiske og metaboliske undersøgelser med allopurinol. Annals of the Rheumatic Diseases 25 (1966): 608-614.
  13. ↑ Paulo de Miranda, Lowrie M. Beacham III og Teresa H. Creagh. "Den metaboliske skæbne for methylnitroimidazoldelen af ​​Azathioprin i rotten." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 187, no. 3 (1973): 588-601.
  14. ↑ Janet L. Rideout, Paulo de Miranda, Peter Collins, et al. "Biologiske aktiviteter af nogle purine arabinosider." Annals of the New York Academy of Science 255 (1975): 468-480.
  15. ↑ Brenda M. Colby, James E. Shaw og Joseph S. Pagano. "Effekt af Acyclovir [9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin] på Epstein-Barr Virus DNA-replikation." Journal of Virology 34 (1980): 560-568.
  16. ↑ Phillip A. Furman, James A. Fyfe, Paulo de Miranda, et al. "Selektivitet af virkning af et antiherpetisk middel, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 74, no. 12 (1977): 5716-5720.
  17. ↑ Howard J. Schaeffer, Lilia Beauchamp, Paulo de Miranda, et al. "9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin-aktivitet mod vira fra Herpes-gruppen." Nature 272 (1978): 583-585.
  18. ↑ Karen K. Biron. "In vitro modtagelighed af Varicella-Zoster Virus til Acyclovir." Antimicrobial Agents and Chemotherapy18 (1980): 443-447.
  Gå til Wikidata-elementet  Tematiske steder
Ordbøger og encyklopædier
Slægtsforskning og nekropolis