Aminoglykosider er en gruppe organiske stoffer, hvis fælles kemiske struktur er tilstedeværelsen af et aminosukker i molekylet forbundet med en glykosidbinding til den aminocykliske ring. Mange aminoglykosider er antibiotika . Med hensyn til kemisk struktur er spectinomycin , et aminocyclitol-antibiotikum, også tæt på aminoglykosider. Den væsentligste kliniske betydning af aminoglykosider ligger i deres aktivitet mod aerobe gram-negative bakterier .
Aminoglykosider danner bindinger med bakterielle ribosomer og forstyrrer biosyntesen af proteiner i celler, hvilket forårsager en pause i strømmen af genetisk information i cellen. Gentamicin kan også påvirke proteinsyntesen ved at forstyrre funktionen af ribosomets 30S-underenhed .
Aminoglykosider er bakteriedræbende antibiotika, det vil sige, at de direkte dræber mikroorganismer , der er følsomme over for dem (i modsætning til bakteriostatiske antibiotika, som kun hæmmer reproduktionen af mikroorganismer, og værtens immunitet skal klare deres ødelæggelse ) . Derfor viser aminoglykosider en hurtig effekt i de fleste alvorlige infektioner forårsaget af mikroorganismer, der er følsomme over for dem, og deres kliniske effektivitet afhænger meget mindre af tilstanden af patientens immunitet end effektiviteten af bakteriostatika. Dette gør aminoglykosider til et af de foretrukne lægemidler til alvorlige infektioner forbundet med dyb immunsuppression, især febril neutropeni .
Aminoglykosider har en bakteriedræbende effekt, uanset reproduktionsfasen af mikroorganismer, herunder mikroorganismer, der er i hvilefasen, i modsætning til betalaktamantibiotika , som virker bakteriedræbende primært på opformerende mikroorganismer. Derfor falder den terapeutiske effekt af aminoglykosider, i modsætning til beta-lactamer, ikke ved samtidig administration af bakteriostatisk aktive antibiotika.
Virkningen af aminoglykosider kræver aerobe forhold (tilstedeværelsen af oxygen ) både inde i målbakteriecellen og i vævene i det infektiøse fokus. Derfor virker aminoglykosider ikke på anaerobe mikroorganismer og er heller ikke effektive nok i dårligt forsynet, hypoxæmisk eller nekrotisk (dødt) væv, i byldhuler og huler.
Aminoglykosidernes bakteriedræbende aktivitet afhænger også stærkt af miljøets pH: de er meget mindre effektive i et surt eller neutralt miljø end i et let alkalisk (ved en pH på ca. 7,5 eller lidt højere). Af denne grund øges effektiviteten af aminoglykosider ved nyre- og urinvejsinfektioner med alkalinisering af urin og falder med dens sure reaktion. Effektiviteten af aminoglykosider ved sepsis (bakteriæmi), febril neutropeni øges også med samtidig korrektion af metabolisk acidose. Ved abscesser, lungebetændelse , er effektiviteten af aminoglykosider utilstrækkelig, da pH-værdien i abscesshulen og i det inficerede lungevæv normalt er sur (6,4-6,5). Aktiviteten af aminoglykosider reduceres også ved tilstedeværelse af divalente kationer , især calcium- og magnesiumioner . Derfor er aminoglykosider ikke effektive nok ved osteomyelitis (da knoglevævet er rigt på calcium) og ved forkalkede læsioner (forkalkning).
Proteiner og DNA- fragmenter af vævsrester dannet under suppuration og vævsdestruktion reducerer også effektiviteten af aminoglykosider, da aminoglykosider er stærkt proteinbindende lægemidler.
Aminoglykosider trænger ikke ind i cellerne i dyreorganismer, derfor virker de ikke på patogener, der er intracellulære, selv i tilfælde, hvor det smitsomme stof i kultur, in vitro , er følsomt over for aminoglykosider. Især er aminoglykosider ineffektive mod shigella , salmonella .
Der er fire generationer af aminoglykosider [1] :
| 1. generation | II generation | III generation | IV generation |
|---|---|---|---|
| streptomycin kanamycin neomycin |
gentamicin tobramycin netilmicin sisomycin |
amikacin | isepamycin |
Antibiotika af den næste generation af aminoglykosidgruppe: plazomycin .
Historisk set var det første aminoglycosid streptomycin isoleret i 1944 fra actinomyceten Streptomyces griseus . Det var også en af de første kendte antibiotika generelt, kun næst efter penicillin . Kanamycin blev isoleret i 1957 .
Ved begyndelsen af antibiotikaterapiens æra blev streptomycin sammen med penicillin brugt bredt og næsten ukontrolleret, herunder til banale infektioner, som i øjeblikket ikke betragtes som indikationer for udnævnelsen af aminoglykosid-antibiotika. Dette bidrog til stigningen i modstanden af patogener fra banale infektioner over for streptomycin og fremkomsten af delvis krydsresistens over for andre aminoglykosider.
Efterfølgende begyndte streptomycin, på grund af dets høje ototoksicitet og nefrotoksicitet , såvel som på grund af den hurtige udvikling af resistens over for de fleste almindelige patogener, næsten udelukkende at blive brugt som en del af kombinerede regimer af specifik kemoterapi for tuberkulose , såvel som nogle sjældne, næsten udryddede infektioner, såsom pesten , og kanamycin blev det vigtigste aminoglycoside brugt i andre kliniske situationer i lang tid.
I øjeblikket er de vigtigste, mest almindeligt anvendte aminoglycosid-antibiotika andengenerationslægemidler, især gentamicin. Hyppigheden af at ordinere kanamycin er faldet betydeligt på grund af det faktum, at det har en højere oto- og nefrotoksicitet sammenlignet med andengenerationslægemidler, og også på grund af stigningen i patogeners resistens over for kanamycin.
Aminoglycosid III generation amikacin betragtes i øjeblikket som et reservelægemiddel, som er uønsket at ordinere bredt og ofte for at forhindre spredning af resistens af patogener mod det. Resistensen af patogener over for amikacin er stadig ikke udbredt. Krydsresistens med andre aminoglykosider er ufuldstændig, og ofte forbliver patogener, der er resistente over for andengenerationsaminoglykosider, modtagelige for amikacin. Det er også karakteristisk, at patogeners resistens over for amikacin stiger langsommere end over for lægemidler af anden generation. Resistensen af patogener over for andengenerationslægemidler, især gentamicin, udvikler sig også langsommere end over for førstegenerationslægemidler kanamycin og streptomycin.
Alle aminoglykosider absorberes normalt dårligt i tarmens lumen og virker kun lokalt. Dette giver dem mulighed for at blive brugt oralt uden uønskede manifestationer af systemisk toksicitet til dekontaminering af tarmen før elektive kirurgiske operationer på tarmen og abdominale organer til behandling af akutte tarminfektioner forårsaget af ikke-invasive (det vil sige ikke trænge ud over tarmen) ) patogener, der er følsomme over for aminoglykosider, samt til at reducere produktionen af ammoniak fra tarmbakterier ved akut og kronisk leversvigt , hepatisk koma (hepatargi). Det vigtigste orale aminoglykosid er neomycin .
Aminoglykosider kan absorberes, når de påføres topisk for at skylle deres opløsninger eller smøre forbrændingsoverflader, sår eller sår med salver, der indeholder dem. I dette tilfælde kan systemisk toksicitet (oto- eller nefrotoksicitet) forekomme.
Aminoglykosider absorberes godt efter intramuskulær administration. Den maksimale koncentration af et aminoglykosid-antibiotikum i blodplasma nås 30-90 minutter efter i/m administration. Aminoglykosider metaboliseres ikke i kroppen. Alle aminoglykosider udskilles uændret af nyrerne . Ved normal nyrefunktion er halveringstiden for de fleste aminoglykosider omkring 2 timer Ved nyresvigt øges halveringstiden betydeligt, og der kan forekomme kumulering (akkumulation) af antibiotika, og nefrotoksiske eller ototoksiske effekter kan forekomme.
Ved nyrernes udskillelsesproces dannes der meget høje koncentrationer af aminoglykosider i urinen, 5-10 gange højere end koncentrationen i blodplasma og som regel mange gange højere end minimums bakteriedræbende koncentrationer for de fleste gramnegative urinvejspatogener. På grund af dette er aminoglykosider meget aktive i urinvejsinfektioner (pyelonefritis, blærebetændelse, urethritis).
Meget høje koncentrationer af aminoglykosider dannes i nyrernes cortex og i endolymfen i det indre øre . Dette forklarer den selektive toksiske virkning af aminoglykosider på nyrerne og på høreorganet. Det er imidlertid denne egenskab, der gør aminoglykosider til de foretrukne lægemidler til svær akut bakteriel nefritis og akut labyrintitis (betændelse i det indre øre).
Aminoglykosider trænger let ind i ekstracellulære rum såvel som i pleurale, peritoneale og synoviale væsker. Men de trænger ikke så godt ind i cerebrospinalvæsken (CSF) og ind i øjets flydende medier samt ind i prostatavævet. Derfor er aminoglykosider ineffektive, når de administreres systemisk til meningitis og encephalitis , oftalmitis, prostatitis , selv dem, der er forårsaget af mikroorganismer, der er følsomme over for dem. Ved meningitis og encephalitis forårsaget af følsomme mikroorganismer kan endolumbar administration af aminoglykosider praktiseres.
Aminoglykosiders kliniske effekt afhænger i de fleste tilfælde af deres maksimale plasmakoncentration og ikke af at opretholde en konstant koncentration, og derfor kan de i de fleste kliniske situationer administreres én gang dagligt, hele den daglige dosis på én gang. Dette reducerer nefrotoksicitet, og den terapeutiske virkning ændres ikke. Ved alvorlige infektioner såsom bakteriel endocarditis , sepsis , svær lungebetændelse er denne behandling imidlertid uacceptabel, og man bør foretrække den klassiske behandling, hvor streptomycin, kanamycin og amikacin administreres 2 gange dagligt, og gentamicin, tobramycin og netilmicin - 2-3 gange om dagen. I nogle tilfælde, for eksempel ved svær sepsis, er intravenøs infusion af aminoglykosidet døgnet rundt passende, hvorved dets konstante bakteriedræbende plasmaniveau opretholdes.
Ototoksicitet , nefrotoksicitet .
Den ototoksiske effekt (høretab, op til fuldstændig irreversibel døvhed, forskellige vestibulære og labyrintlidelser) af aminoglykosider skyldes produktionen af reaktive oxygenarter (ROS) i vævene i det indre øre, hvilket fører til celledød [2] . I Kina viste erfaringerne med at bruge acetylsalicylsyre (aspirin) som en antioxidant (for at beskytte væv mod ROS) et multipelt fald i virkningerne af ototoksicitet [2] .
Kontraindiceret under graviditet ( ototoksiske og nefrotoksiske virkninger).
| Antibakterielle midler til systemisk brug ( J01. ) | |
|---|---|
| |
| Antibiotika - inhibitorer af proteinsyntese ( ATC - koder J01AA , J01BA , J01F , J01G , J01XC ) | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 30S |
| ||||||||||
| 50S |
| ||||||||||
| EF-G |
| ||||||||||
| * — stoffet er ikke registreret i Rusland | |||||||||||