AMPA-receptor

AMPA-receptor (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre-receptor, AMPAR ) er en ionotrop glutamat -receptor , der transmitterer hurtige excitatoriske signaler i synapserne i hvirveldyrets nervesystem . Disse receptorer aktiveres også af den syntetiske analog af glutamat, aminosyren AMPA , som de har fået deres navn fra. AMPA-receptorer findes i næsten alle strukturer i hjernen , de betragtes som den mest almindelige type receptor i nervesystemet. Disse receptorer er tetramere ionkanaler, der kan være sammensat af fire typer underenheder [1] . AMPA-receptorer er involveret i udviklingen af ​​nogle sygdomme i det menneskelige centralnervesystem, såsom Martin-Bells syndrom , så der lægges stor vægt på deres undersøgelse [2] .

Historie

Receptoren blev opdaget af en gruppe videnskabsmænd fra Københavns Universitets farmakologiske afdeling under ledelse af Tage Honor [3] . Den homotetramere AMPA-receptor, bestående af fire GluR2-underenheder, var den første af glutamatreceptorerne, der blev opnået i form af krystaller [4] .

Fordeling

AMPA-receptorer er en talrig og udbredt type receptor i centralnervesystemet . Høje koncentrationer af GluR1-, GluR2- og GluR3-underenheder er blevet fundet i hippocampus , ydre lag af forhjernens cortex , basalganglier , lugtlapper, amygdala og andre områder af hjernen. GluR4-underenheden findes i lave koncentrationer i mange dele af hjernen, men dens koncentration er høj i cerebellum , thalamus og rygmarv [5] .

Det blev fundet ved immunpræcipitation, at AMPA-receptorer, som består af GluR2-underenheden i kombination med GluR1 eller GluR3, udtrykkes i hippocampus ' pyramideceller . I nogle små populationer af neuroner forekommer homomere (det vil sige kun bestående af én type underenhed) GluR1-receptorer. Disse receptorer adskiller sig væsentligt i ionpermeabilitet fra andre AMPA-receptorer [6] .

Ekspression af AMPA-receptorgener ændres under ontogeni . GluR2-underenheden dukker op fra den 16. dag af embryonal udvikling af rottehjernen , mens andre underenheder vises meget senere [5] . Det relative antal GluR2-underenheder kan også ændre sig på grund af synaptisk plasticitet , mekanisk skade på nervevævet og andre faktorer.

AMPA-receptorer er blevet fundet både på den postsynaptiske og på den præsynaptiske membran af den kemiske synapse , og i mindre grad på de ekstrasynaptiske regioner af plasmamembranen af ​​neuroner . Omkring 60-70% af det samlede antal AMPA-receptorer i cellen er permanent placeret inde i det endoplasmatiske reticulum [7] . AMPA-receptorer er også til stede i neurogliaceller , de er involveret i processen med apoptose forårsaget af glutamattoksicitet [8] . Aktivering af AMPA-receptorer i gliaceller kan føre til Ca2 + -afhængig aktivering af NO-syntase og efterfølgende syntese af cyklisk GMP [9] .

Gener, der koder for AMPA-receptorunderenheder [10]
Varianter af underenhedsnavn Lokalisering af et gen
i menneskelige kromosomer		 Antallet af aminosyrer
i den lange splejsningsvariant
GluR1, GluRA, GRIA1, GluA1 5 q31.1 906
GluR2, GluRB, GRIA2, GluA2 4 q32-q33 901
GluR3, GluRC, GRIA3, GluA3 Xq25 -q26 894
GluR4, GluRD, GRIA4, GluA4 11 q22 902

Struktur og funktion af underenheder

Som nævnt ovenfor er AMPA-receptorer strukturelt tetramere, der kan indeholde fire typer underenheder (GluR1-GluR4) i forskellige kombinationer. De fleste AMPA-receptorer er heterotetramerer sammensat af en "dimer af dimerer": en underenhed i hver af de to dimerer er normalt GluR2, og den anden er GluR1, GluR3 eller GluR4 [11] [12] [13] [14] . AMPA-receptorer, som inkluderer GluR2-underenheder, der indeholder arginin på Q/R-stedet (se nedenfor), er uigennemtrængelige for calciumioner , mens resten er permeable for disse ioner [15] .

Underenheder af AMPA-receptorer består af fire domæner (strukturelle og funktionelle regioner): et ekstracellulært N-terminalt domæne ( engelsk  amino-terminalt domæne, ATD ); ekstracellulært domæne, der binder ligander ( eng.  ligand-bindende domæne, LBD ); transmembrandomæne ( TMD ) og intracellulært C-terminalt domæne ( carboxylterminalt domæne, CTD ) ( se figur 1) .  Tetramerisering af underenheder sker på grund af interaktionen mellem de ligandbindende, transmembrane og N-terminale domæner af de respektive underenheder [16] [17] . Samlingen af ​​receptorer sker i det ru endoplasmatiske reticulum [18] , hvor særlige mekanismer sikrer den korrekte foldning af underenheder og deres indbyrdes arrangement. Det er blevet vist, at der inde i det endoplasmatiske retikulum er ændringer i konformationen af ​​receptorer forbundet med deres funktionelle aktivitet: ligand ( glutamat ) binding, aktivering, desensibilisering og andre; disse konformationelle ændringer kan påvirke processen med receptortransport til den ydre cellemembran [18] [19] . Derudover spiller de N-terminale domæner af deres underenheder en væsentlig rolle i oligomerisering af receptorer og deres transport [20] [21] . Efter endelig dannelse frigives AMPA-receptorer til cytoplasmaet .  

Ligandbindingsdomæne

AMPA-receptorligandbindingsdomænet er dannet af to ekstracellulære segmenter, som af historiske årsager kaldes S1 og S2 (se figur 2) [22] . Disse to segmenter danner en klo-lignende struktur, hvor S1-segmentet placeret ved N-terminalen af ​​M1-membransegmentet (se nedenfor) danner den ene halvdel af det, og S2-segmentet placeret mellem M3- og M4-segmenterne danner det andet ( se figur). 2). Agonistbindingsstedet placeres inde i "kloen" mellem de to segmenter. Kontakter mellem overfladerne af S1-segmenter, der tilhører forskellige dimer-underenheder, skaber flere yderligere bindingssteder for allosteriske modulatormolekyler [4] .

Receptoraktivering begynder med bindingen af ​​en agonist til et ligandbindingsdomæne. Glutamat , AMPA og deres analoger indeholder strukturer svarende til a-amino- og a-carboxylgrupper; disse grupper binder til specifikke aminosyrerester i receptoren (se figur 1). Yderligere, under aktiveringen af ​​AMPA-receptoren, på grund af bindingen af ​​ligandmolekylet, ændres konformationen af ​​det ligandbindende domæne. Efter binding til agonisten er S1- og S2-segmenterne meget tættere lukkede, end når receptoren er i fri tilstand. S2-segmentet skifter og forårsager en konformationel omlejring af korte kæder af aminosyrerester, der kombinerer det ligandbindende domæne og det transmembrane domæne; M3-segmenterne i de transmembrane domæner af underenhederne divergerer igen og åbner en ionkanal i cellemembranen (se figur 2) [23] . Bevægelsen af ​​S1- og S2-segmenter i forhold til hinanden fører til en ustabil tilstand af de ligandbindende og transmembrane domæner. Stabiliteten af ​​makromolekylet kan genoprettes i tilfælde af den omvendte åbning af "kloen" i ligandbindingsdomænet, som opstår, når ionkanalen er lukket, og fører til dissociation af ligand-receptorkomplekset. En anden måde at genoprette stabiliteten i et makromolekyle på er at ændre konformationen af ​​kontaktfladen mellem underenheder, der danner en dimer. I dette tilfælde genoprettes makromolekylets stabilitet, liganden forbliver bundet til det, men ionkanalen lukker. Denne tilstand af receptoren kaldes "desensibiliseret": mens den er i den, er receptoren inaktiv (fordi ionkanalen er lukket), men kan ikke aktiveres, da agonistbindingsstedet allerede er optaget [24] .

Alternativ splejsning af præ-mRNA- underenheder kan resultere i to isoformer af receptoren, kaldet flip- og flop-formerne . Disse former har forskellig følsomhed over for allosteriske modulatorer, og de gennemgår også konformationelle ændringer på forskellige måder under aktivering, inaktivering og desensibilisering af receptoren [25] [26] .

N-terminalt domæne

De første 400-450 N-terminale aminosyrerester af hver AMPA-receptorunderenhed (som i alle andre ionotrope glutamatreceptorer) danner det N-terminale domæne. Aminosyresekvensen af ​​det N-terminale domæne af ionotrope glutamatreceptorer ligner meget det ligandbindende domæne af metabotrope glutamatreceptorer og nogle proteiner i den bakterielle periplasma. Det er blevet foreslået, at det N-terminale domæne i de tidlige stadier af receptorudvikling var tilpasset til at binde endogene ligander, men efterfølgende mistede denne funktion [27] [28] [29] [30] [31] . Ved hjælp af gensplejsningsmetoder blev et stort antal mutante AMPA-receptorunderenheder skabt, hvor det N-terminale domæne er fuldstændig fraværende. Sådanne underenheder er i stand til at danne fuldt funktionelle receptorer, men som det blev fundet ud af takket være disse eksperimenter, har det N-terminale domæne en regulatorisk funktion : dets fravær påvirker sandsynligheden for at åbne receptorionkanalen, inaktiveringshastigheden, desensibilisering og andre parametre. [20] [21] [32] [33] [34] [35] [36] . Derudover er der fundet bindingssteder for regulatoriske molekyler såsom phenylethanolamin , ifenprodil og pentraxiner i det N-terminale domæne [37] [38] .

Transmembrandomæne

Det transmembrane domæne af AMPA-receptorer består af fire transmembrane segmenter: M1, M2, M3 og M4. I begyndelsen af ​​receptorundersøgelser forårsagede en sådan struktur af det transmembrane domæne en vis forvirring: hvis en aminosyrekæde passerer gennem cellemembranen et lige antal gange, så skulle dens C-terminale og N-terminale ende være placeret på samme side af membranen; men samtidig blev det fastslået ved molekylærbiologiske metoder, at det C-terminale fragment af receptorunderenheden er placeret inde i cellen, og det N-terminale fragment er udenfor. Kontroversen forsvandt, da det blev klart, at M2-segmentet ikke passerer gennem membranen , men krummer og udgår på den intracellulære side (se figur 2) [39] .

Evnen hos AMPA-receptorer indeholdende GluR2-underenheden til at passere ioner afhænger af den post-transkriptionelle modifikation af mRNA'et i denne underenhed: kodonet , der i mRNA'et svarer til glutamin (Q) placeret i proteinet i toppen af ​​bøjningen af ​​M2'et. segment (Q/R-sted) kan erstattes af argininkodon (R) [40] . Denne modifikation påvirker signifikant iontransport gennem receptorkanalen: Q-formen af ​​AMPA-receptorer tillader Ca2 + -ioner at passere igennem og kan blokeres af polyaminionkanalblokkere ; til gengæld er R-formen praktisk talt uigennemtrængelig for calciumioner og næsten ufølsom over for intracellulære polyaminblokkere [41] . Langt de fleste AMPA-receptorer i nervesystemet er af R-formen.

Under dannelsen af ​​receptortetrameren danner M2- og M3-segmenterne selve ionkanalen. M2-segmentet udgør dens del, som strækker sig til indersiden af ​​cellemembranen; segment M3 - del, der vender udad; M1-segmentet, der er uden for ionkanalen i membranens plan, danner den ydre omkreds af receptorens transmembrane domæne; M4-segmentet danner en overflade komplementær til overfladen af ​​M2- og M3-segmenterne af den tilstødende underenhed [4] .

C-terminal domæne

Det C-terminale domæne af AMPA-receptoren er det mindst konserverede domæne: dets primære struktur er forskellig i alle undertyper af underenheder. Dette domæne indeholder et bindingssted for mange intracellulære proteiner, der regulerer bevægelsen af ​​receptorer i cellemembranen, deres ionledningsevne og andre karakteristika [42] . Derudover kan de C-terminale domæner af forskellige typer underenheder interagere med forskellige cellesignaleringsproteiner : for eksempel interagerer det C-terminale domæne af GluR1-underenheden med guanosinmonophosphat-afhængig proteinkinase [43] , det C-terminale domæne af GluR4 interagerer med proteinkinase C [44] . En sådan interaktion tilvejebringer aktivering eller inaktivering, membrantransport og andre funktioner af receptorer som respons på intracellulære processer.

Karakteristika for en enkelt kanal af AMPA-receptoren
Underenheder, der
udgør receptoren 		Åbningssandsynlighed
ved aktivering af glutamat 		Gennemsnitlig
åben tid (ms) 		Elektrisk ledningsevne (p S )
GluR1-flip 0,4-1,0 [45] [46] 0,2-0,9 [45] 8, 15, 23, 31 [45] [47] [48]
GluR2-flipQ 0,61 [49] 0,32; 1,47 [50] 7, 15, 24, 36 [50] [51]
GluR3-flip 0,82 [52]
GluR4-flip 0,77 [46] 0,14; 3,3 [53] 9, 20, 31, 45 [53] [54]

Transmembrane regulatoriske proteiner

Undersøgelser af AMPA-receptorer udtrykt i kunstige heterogene systemer (frøoocytter, ikke-neuronale cellekulturer) har vist, at deres egenskaber adskiller sig fra receptorer, der er blevet undersøgt i levende nervevæv . Denne uoverensstemmelse indikerer eksistensen af ​​en modulerende komponent, der er iboende i nervevævet. Årsagerne til den store uoverensstemmelse i karakteristika blev tydelige efter at have studeret transmembrane AMPA receptor regulatoriske proteiner (TARP'er ) .  TARP'er er integrerede cellemembranproteiner med fire transmembrane domæner , der selektivt interagerer med AMPA-receptorer under de tidlige stadier af syntese , under transport, inkorporering i membranen og transmission af nervesignaler [54] [55] [56] . To eller fire regulatoriske proteiner er forbundet med hver receptortetramer og interagerer med forskellige intracellulære proteiner [57] [58] . De mest almindelige typer af TARP (γ-2, γ-3, γ-4 og γ-8) interagerer med alle fire typer underenheder. TARP y-2 ( stargazin ) blev først opdaget i lillehjernen som et protein, der kræves til transport af AMPA-receptoren fra det endoplasmatiske retikulum til cellemembranen [59] . Ud over deres transportfunktion øger transmembrane regulatoriske proteiner, ved at binde til AMPA-receptorer, ionkanalens ledningsevne og sandsynligheden for dens åbning, bremse inaktivering og desensibilisering [54] [60] [61] .

Farmakologi

Den vigtigste endogene ligand af AMPA-receptorer er glutamat , som binder til en "klo-lignende" struktur i det ligandbindende domæne af hver af underenhederne (se ovenfor), således at receptoren har fire glutamatbindingssteder. Åbningen af ​​ionkanalen sker efter bindingen af ​​agonisten til to steder, men binding til flere steder øger kanalens konduktans og middeltid i åben tilstand. To carboxyl- og en aminogruppe af glutamat danner ni hydrogenbindinger med forskellige aminosyrerester i receptorens ligandbindende domæne (se figur 3) [62] .

Agonister

Sammen med glutamat kan AMPA-receptoren aktiveres af andre naturlige og syntetiske ligander: ibotensyre , villardiin, såvel som deres talrige derivater, såvel som AMPA-derivater (se tabel). Nogle af disse agonister er selektive for GluR1/GluR2 og GluR3/GluR4 underenhederne: for eksempel aktiverer Cl-HIBO (et ibotensyrederivat) GluR1 og GluR2 ved 275 og 1600 gange lavere koncentrationer end henholdsvis GluR3 og GluR4. På trods af muligheden for en farmakologisk forskel mellem virkningerne af GluR1/GluR2 og GluR3/GluR4, var der i 2011 ikke blevet opdaget nogen ligander, der ville gøre det muligt at skelne mellem virkningerne af individuelle receptorunderenheder.

EC 50 for AMPA-receptoragonister ( μM )
Agonist GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
L -glutamat 3.4-22 [63] [64] [65] [66] 6.2-296 [63] [67] [68] 1,3-35 [63] [64] [65] 560 [69]
AMRA 1,3-8,7 [65] [70] [71] 66 [68] 1,4-130 [65] [70] [71] 1,3 [71]
Cainate 32-34 [66] [70] 130-170 [72] 31-36 [65] [70]
Villardine 11,5 [73] 6,3 [50]
F - Willardine 0,47 [73] 0,2-0,5 [50] [74] 20.9 [74] 11.9 [74]
Br -Villardine 2,8 [73] 0,84 [50]
Jeg - Villardine 33,6 [73] 1,5 [50]
Br -NIBO 14 [63] 5,4 [63] 202 [63] 39 [63]
Cl-HIBO 4,7 [75] 1,7 [75] 2700 [75] 1300 [75]
(S)-CPW399 24.9 [76] 13,9 [76] 224 [76] 34,3 [76]
(S) -ATPA 22 [77] 7,9 [77] 7,6 [77]
ACPA 1.1-11 [65] [78] 15 [78] 0,1-5 [65] [78] 1.1 [78]
(S)-4-AHCP 4,5 [79] 7.2 [79] 15 [79]
(S)-Thio-ATPA 5.2 [80] 13-40 [80] 32 [80] 20 [80]
2-Et-Tet-AMPA 42 [81] 52 [81] 18 [81] 4 [81]
(S)-2-Me-Tet-AMPA 0,16 [71] 3,4 [68] 0,014 [71] 0,009 [71]
SYM2081 132 [64] 453 [64]
Domoinsyre 1,3 [66] 0,97 [64] 21 [64]

Konkurrerende antagonister

Konkurrerende AMPA- receptorantagonister indeholder sædvanligvis en α-aminogruppe knyttet til en heterocyklisk region [82] . De første undersøgte receptorantagonister var quinoxalinedionerne ( en:CNQX , DNQX, NBQX). Interessant nok omdannes CNQX og DNQX (men ikke NBQX) til svage partielle agonister i nærvær af transmembrane regulatoriske proteiner forbundet med AMPA-receptorer. CNQX og DNQX forårsager delvis klolukning af det ligandbindende domæne, hvilket er i overensstemmelse med konceptet med partiel agonisthandling [62] . Ifølge den eksisterende hypotese påvirker transmembrane regulatoriske proteiner graden af ​​kloåbning og gør den tilstrækkelig til at inducere åbningen af ​​ionkanalen [83] . I modsætning til quinoxalinedioner stabiliserer NS1209 og UBP282 S1-S2-komplekset i en mere "åben" tilstand, end det er typisk for en ligandfri receptor.

IC 50 - værdi af konkurrerende AMPA-receptorantagonister (μM)
Modstander GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
CNQX 0,6 [66] 0,18 [84] 2.11 [85]
DNQX 0,25 [86] 0,45 [84] 1,66 [85] 0,19-0,49 [86]
NBQX 0,4 [87] 0,59 [78] 0,31-0,63 [78] [85] 0,1 [87]
ATPO 38 [78] 65 [78] 110 [78] 150 [78]
YM90K 1,96 [85]
NS1209 0,12 [88] 0,13 [88] 0,11 [88] 0,06 [88]
kynureninsyre 1900 [89]
LY293558 9,2 [90] 0,4-3,2 [90] [91] 32 [92] 51 [90]
UBP310 >100 [93]
ACET >100 [93]

Ikke-konkurrerende antagonister

De vigtigste klasser af ikke-kompetitive AMPA- receptorantagonister er 2,3-benzodiazepinerne (f.eks. GYKI-53655), hydrophthalaziner og tetrahydroisokinaliner [94] . I modsætning til CNQX og DNQX forbliver GYKI-53655 en effektiv AMPA-receptorantagonist også i nærvær af transmembrane regulatoriske proteiner, og dens aktivitet som antagonist øges endda [95] . Det er blevet vist, at GYKI-53655 binder samtidigt til de steder, der forbinder S2 til M4 og S1 til M1 [96] ; det sidste afsnit er et kritisk led i åbningen af ​​ionkanalen [4] .

IC 50 ikke-kompetitive AMPA-receptorantagonister (μM)
Modstander GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
GYKI 52466 18-117 [97] [98] 34 [85] 22-66 [97] [98]
GYKI 53405 24 [97] 28 [97]
GYKI 53655 6 [97] 5 [97]
LY 300164 21 [99] 18 [99] 19 [99] 18 [99]
CP-465.022 0,5 [96] 0,5 [96] 0,3 [96]

Uovertrufne antagonister

Ukonkurrerende AMPA-receptorantagonister, såsom phylantotoxiner [100] eller kanalblokkere, kræver, at receptorens ionkanal åbner, før de kan virke; efter binding til et specifikt sted i kanalen, blokerer disse stoffer mekanisk passagen af ​​ioner gennem den [101] . Effekten af ​​disse antagonister (dosis-respons-kurve) afhænger således af graden af ​​præaktivering af receptorerne i det undersøgte væv. Til gengæld sker reaktiveringen af ​​receptoren efter deres binding kun under påvirkning af en agonist, der kan forårsage åbningen af ​​ionkanalen, så genoprettelse af receptoraktivitet efter eksponering for sådanne antagonister er normalt langsommere end for antagonister af tidligere klasser.

IC 50 ikke -kompetitive AMPA-receptorantagonister (μM)
Data for GluR2-underenheden er givet for dens Q-form; N.D. - stoffet virker ikke
Modstander GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
Argiotoksin 636 0,35-3,4 [102] [103] N. D. [102] 0,23 [102] 0,43 [102]
Joro toksin 0,04 [104] N. D. [104] 0,03 [104]
Filantotoksin 433 0,8 [105]
Filantotoksin 343 2,8 [103]
Filantotoksin 56 3,3 pM [106]
Fylantotoksin 74 2,8 [106]
IEM-1460 1,6 [107] N. D. [108] 1,6 [107]
IEM-1754 6,0 [107] 6,0 [107]

Allosteriske modulatorer

Allosteriske modulatorer er stoffer, der ændrer receptorens aktivitet ved at ændre forløbet af inaktiverings- og desensibiliseringsprocesser [109] . Bindingen af ​​en agonist til ligandbindingsdomænet fører til fremkomsten af ​​"spænding" i receptoren, som kan fjernes på to måder: ved at åbne ionkanalen (aktivering af receptoren) eller ved at ændre molekylets konformation til en, hvor kanalen er lukket, men der ikke er nogen spænding (desensibilisering af receptoren). I det første tilfælde, efter dissociationen af ​​ligand-receptorkomplekset, lukker ionkanalen, og receptoren går over til en afslappet konformation (frakobling). Binding af positive AMPA-receptormodulatorer (f.eks. piracetam [110] ) til det ligandbindende domæne resulterer i en stigning i energien af ​​receptorens overgang til den ubestressede tilstand efter binding til agonisten. Modulatorer forhindrer således receptordesensibilisering. Nogle af modulatorerne er også i stand til at bremse eller accelerere dissociationen af ​​agonist-receptorkomplekset og dermed modulere inaktiveringsprocessen.

Den vigtigste parameter, der bestemmer forskellen mellem allosteriske modulatorer, er netop mekanismen for deres handling. Især aniracetam sænker inaktiveringsprocessen, men påvirker ikke styrken af ​​agonister; da:PEPA øger virkningen af ​​AMPA-receptorer, reducerer desensibilisering, men påvirker ikke inaktivering; cyclothiazid øger affiniteten af ​​agonister [111] . Til gengæld stabiliserer forbindelsen LY404187 AMPA-receptoren i åben tilstand efter dens binding til agonisten og påvirker ikke hastigheden af ​​dens desensibilisering. Derudover tillader denne forbindelse sandsynligvis desensibiliserede receptorer at gå over til den åbne tilstand enten direkte eller gennem en mellemliggende desensibiliseret og/eller lukket konformation [112] . Nogle forbindelser (for eksempel CX614) hæmmer samtidig både desensibiliseringsprocessen og inaktiveringsprocessen ved en ukendt mekanisme [113] . Styrken af ​​allosteriske modulatorer kan afhænge af splejsningsvarianterne af receptoren, som de interagerer med. For eksempel forhindrer cyclothiazid næsten fuldstændig desensibilisering af flip-varianten af ​​receptoren, men er kun moderat aktivt, når det bindes til flop-varianten [52] .

Aktivering og inaktivering

Hastigheden af ​​aktivering og inaktivering er en af ​​receptorens nøglekarakteristika for synapsernes fysiologi , synaptisk plasticitet og i dannelsen af ​​nerveimpulser. Karakteristikaene for aktivering og inaktivering er forskellige afhængigt af de underenheder, der udgør receptoren, deres splejsningsvarianter, tilstedeværelsen af ​​regulatoriske proteiner og andre faktorer. Sammenlignet med andre typer af ionotrope glutamatreceptorer ( NMDA-receptorer , kainat-receptorer ) er AMPA-receptorer karakteriseret ved hurtig aktivering, inaktivering og desensibilisering. Dette gør det muligt at modulere membranstrømme med større tidsmæssig opløsning, hvilket ændrer karakteristikaene af nervesignalet inden for millisekunder [114] .

Kinetiske indikatorer (i ms) for virkningen af ​​AMPA-receptoren på dens aktivering af glutamat
Underenheder, der
udgør receptoren 		- inaktivering - desensibilisering - genopretning
GluR1-flip 0,7-1,2 [25] [26] [115] [116] 2,5-4,1 [25] [26] [115] [116] [117] 111-147 [26] [115] [118]
GluR1-flop 0,86-1,3 [25] [26] [115] [116] [119] 3.2-4.2 [25] [26] [115] [116] [117] [119] 147-155 [26] [115] [119]
GluR2-flipQ 0,62-1,1 [49] [116] 5,9-9,9 [49] [116] [117] 11.7 [49]
GluR2-flopQ 0,54-0,9 [49] [116] 1,2-1,9 [49] [116] [117] 31,3 [49]
GluR3-flip 0,56 [52] 3,0-5,1 [25] [52] [117] [120] 15-70 [52] [121]
GluR3-flop 0,63-1,05 [52] [119] 1.1-2.8 [25] [52] [116] [117] [119] [120] 55-142 [52] [108] [120]
GluR4-flip 0,6 [25] 3,6-5,1 [25] [117] 6-21 [118] [121]
GluR4-flop 0,6 [25] 0,9 [25] [117] 31-43 [121]
GluR1-flip/GluR2-flip 5.1 [25] 28-67 [25]
GluR3-flip/GluR2-flip 4,9 [25] 15-26 [25]

AMPA-receptorers rolle i synaptisk plasticitet

Synaptisk plasticitet  er fænomenet med at ændre styrken af ​​en synapse som reaktion på dens egen aktivitet eller andre signaler. Langsigtet synaptisk potensering og langsigtet synaptisk undertrykkelse er velkendte former for synaptisk plasticitet, der traditionelt er forbundet med mekanismerne for hukommelse og glemsel. AMPA-receptorer spiller en vigtig rolle i disse to processer.

Rolle i langsigtet synaptisk potensering

Langsigtet synaptisk potensering  er en stigning i synaptisk transmission mellem to neuroner, der opstår efter en kort periode med synapseaktivitet og kan vare ved i mindst flere timer. Fænomenet med langsigtet synaptisk potensering i glutamatsynapser afhænger af egenskaberne af både præsynaptiske (glutamatfrigivelse) og postsynaptiske (ændring i antallet af glutamatreceptorer) membraner. Langsigtet potensering betragtes som en af ​​mekanismerne til dannelse og kontrol af hukommelse . Det er blevet bevist, at AMPA-receptorer spiller en vigtig rolle i dannelsen af ​​effekten af ​​langsigtet potensering, og at deres koncentration i det synaptiske område stiger i dette tilfælde [122] .

Ionisk mekanisme

AMPA-receptorernes rolle i dannelsen af ​​den hurtige komponent af langsigtet potensering er som følger. Glutamat frigivet fra den præsynaptiske neuron binder til flere ionkanalreceptorer, især AMPA- og NMDA-receptorerne. Binding til liganden fører til åbning af AMPA-receptorkanaler, som tillader natriumioner at passere ind i cellen, hvilket fører til depolarisering af cellemembranen. På den anden side åbner NMDA-receptorer ikke i begyndelsen af ​​processen med langsigtet potensering, fordi deres ionkanal er blokeret af magnesiumioner ved normale værdier af membranpotentialet . Men på grund af tilstrømningen af ​​natriumioner gennem AMPA-receptorer falder membranpotentialet så meget, at det er nok til at frigive magnesium fra NMDA-receptorer og åbne deres ionkanaler. I modsætning til AMPA-receptorer tillader NMDA-receptorer ikke kun natrium, men også calciumioner at passere igennem. Calcium, der kommer ind i cellerne, medierer virkningerne af AMPA-receptorer: Det fører især til phosphorylering af enzymet calmodulin-afhængig proteinkinase II (CaMKII), som forårsager phosphorylering af AMPA-receptorunderenheder og øger konduktiviteten af ​​ionkanaler. En stigning i den ioniske ledningsevne af AMPA-receptorkanaler fører til en aktiv indtrængning af natrium i cellen, således at der opstår en positiv feedback (Figur 4).

Calmodulin-afhængig proteinkinase II er i stand til at initiere flere forskellige veje til transport af AMPA-receptorer til den ydre perisynaptiske membran. For det første phosphorylerer det direkte synaptisk-associeret protein 97 (SAP97 )  [ 123] , som sammen med myosin -VI binder til de C-terminale regioner af AMPA-receptorunderenhederne. Efter phosphorylering med calmodulin-afhængig proteinkinase II, transporteres dette kompleks til den perisynaptiske membran [124] . For det andet er aktivering af transport langs den MAPK - afhængige vej mulig. I dette tilfælde aktiverer calmodulin-afhængig proteinkinase II Ras -proteiner , som igen aktiverer p42/44 MAPK ( mitogen-aktiverede proteinkinaser ), hvilket fører til transport og inkorporering af AMPA-receptorer i den synaptiske membran [125] .

Transport til postsynaptisk komprimering

Efter at AMPA-receptoren kommer ind i de perisynaptiske områder af cellemembranen langs den CaMKII- eller MAPK-afhængige vej, bevæger receptorerne sig mod postsynaptisk komprimering . En af de mulige mekanismer ved denne proces er den direkte laterale transport af AMPA-receptorer fra den perisynaptiske membran til den postsynaptiske fortykkelse under langvarig potensering [126] . En anden mulig transportmekanisme er indfangningen af ​​receptorer på ekstrasynaptiske steder og deres overførsel til synapsen i vesikler inde i cellen [127] . Under langvarig potensering forekommer begge beskrevne processer, men kun den laterale transport af receptorer i cellemembranen øger deres antal direkte i den postsynaptiske komprimering. Vesikulær transport sikrer på sin side forsyningen af ​​nye dele af AMPA-receptorer til den perisynaptiske region, hvorfra de kan transporteres videre til den postsynaptiske fortætning [128] . Adskillige proteiner er blevet identificeret, som er kritiske for receptortransport. For eksempel fører øget syntese af SAP97-proteinet til en mere aktiv bevægelse af AMPA-receptorer til synapser end under normale forhold [129] . Andre proteiner, hvis aktivitet påvirker membrantransporten af ​​AMPA-receptorer, er myosin- og calciumafhængige motorproteiner [130] .

Rolle i langsigtet synaptisk undertrykkelse

Langtidssynaptisk undertrykkelse ( engelsk  Long-term Depression, LTD ) er et fald i synaptisk transmission mellem to neuroner efter en periode med synapseaktivitet. Denne proces er det modsatte af langsigtet synaptisk potensering. Etableringen af ​​langsigtet synaptisk undertrykkelse er ledsaget af et fald i antallet af AMPA-receptorer i de postsynaptiske regioner af dendritter ved hjælp af clathrin- og calcineurin - afhængige mekanismer. Også i dette tilfælde sker transporten af ​​receptorer efter en anden mekanisme end ved langvarig potensering. Signalet for starten af ​​AMPA- receptorendocytose er indtrængen af ​​calcium fra det ekstracellulære medium gennem NMDA-receptoren , Ca2 +-ioner aktiverer fosfataser og calcineurin . Udløsningen af ​​endocytose afhænger også af spændingsafhængige calciumkanaler , og AMPA-receptorendocytose er sandsynligvis induceret af en stigning i intracellulær calciumkoncentration, uanset den specifikke mekanisme [7] . Mens inhibering af fosfataser næsten ikke har nogen effekt på receptorendocytose, hæmmer tilsætningen af ​​calcineurinantagonister det signifikant [131] .

I den postsynaptiske zone er calcineurin i kontakt med et proteinkompleks, der udfører endocytose . Dette kompleks er et clathrin-array placeret under membranregionen, der indeholder AMPA-receptorer, såvel som proteiner, der udfører receptorendocytose (især effektivt, hvis de indeholder GluR2- og/eller GluR3-underenheden). Aktivering af calcineurin forårsager aktivering af dynamin GTPase , hvilket resulterer i bevægelsen af ​​clathrin-arrayet ind i cellen og dannelsen af ​​en intracellulær vesikel [132] . AMPA-receptorer, der overføres til cytoplasmaet, nedbrydes yderligere i lysosomer eller genoverført til cellemembranen i den perisynaptiske zone på grund af virkningen af ​​PICK1- og PKC-proteinerne (se figur 5) [133] [134] .

Noter

  1. ↑ Nakagawa T. AMPA-receptorernes biokemi, ultrastruktur og underenhedssamlingsmekanisme  //  Mol Neurobiol. : journal. - 2010. - Bd. 42 . - S. 161-184 . — PMID 21080238 .
  2. ↑ Bowie D. Ionotrope glutamatreceptorer & CNS-lidelser  (neopr.)  // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2008. - T. 7 . - S. 129-143 . - doi : 10.1007/s12035-010-8149-x . — PMID 18537642 .
  3. ↑ Honore T., Lauridsen J., Krogsgaard-Larsen P. Bindingen af ​​[3H]AMPA, en strukturel analog af glutaminsyre, til rottehjernemembraner  //  Journal of Neurochemistry : journal. - 1982. - Bd. 38 , nr. 1 . - S. 173-178 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.1982.tb10868.x . — PMID 6125564 .
  4. ↑ 1 2 3 4 Sobolevsky AI; Rosconi MP og Gouaux E. Røntgenstruktur, symmetri og mekanisme af en AMPA-subtype glutamatreceptor  (engelsk)  // Nature : journal. - 2009. - Bd. 462 . - s. 745-756 . - doi : 10.1038/nature08624 .
  5. ↑ 12 Allen Brain Atlas . Hentet 3. maj 2022. Arkiveret fra originalen 24. september 2018.
  6. ↑ Dingledine R; Borges K., Bowie D., et al.  Glutamatreceptor - ionkanalerne  // Pharmacol Rev : journal. - 1999. - Bd. 51 , nr. 1 . - S. 7-61 . Arkiveret fra originalen den 1. marts 2012.
  7. ↑ 12 Carroll RC; Beattie EC, Xia H., Luscher C., Altschuler Y., Nichol RA, Malenka RC og Zastrow M. Dynaminafhængig endocytose af ionotrope glutamatreceptorer  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1999. - Bd. 96 , nr. 24 . - P. 14112-14117 . - doi : 10.1073/pnas.96.24.14112 .
  8. ↑ Matute C; Domercq M., Sánchez-Gómez MV Glutamat-medieret gliaskade: mekanismer og klinisk betydning  (engelsk)  // Glia : journal. - 2006. - Bd. 53 . - S. 212-224 . - doi : 10.1002/glia.20275 .
  9. ↑ Baltrons M.A.; García A. AMPA-receptorer er koblet til nitrogenoxid/cyklisk GMP-vejen i cerebellære astrogliaceller  (engelsk)  // Eur J Neurosci. : journal. - 1997. - Bd. 9 , nr. 11 . - P. 2497-2501 . - doi : 10.1111/j.1460-9568.1997.tb01667.x .
  10. ↑ Collingridge G.L.; Olsen RW, Peters J. og Spedding M. En nomenklatur for ligand-gatede ionkanaler  (neopr.)  // Neurofarmakologi . - 2009. - T. 56 , nr. 1 . - S. 2-5 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.06.063 .
  11. ↑ Shi S.H.; Hayashi Y., Petralia RS, et al. Hurtig rygsøjlelevering og omfordeling af AMPA-receptorer efter synaptisk NMDA-receptoraktivering  (engelsk)  // Science : journal. - 1999. - Bd. 284 , nr. 5421 . - S. 1811-1816 . - doi : 10.1016/S0166-2236(02)02270-1 .
  12. ↑ Mayer ML Glutamatreceptor ionkanaler  (ubestemt)  // Curr Opin Neurobiol. - 2005. - T. 15 , nr. 3 . - S. 282-288 . - doi : 10.1016/j.conb.2005.05.004 .
  13. ↑ Sang I; Huganir RL Regulering af AMPA-receptorer under synaptisk plasticitet  (engelsk)  // Trends Neurosci : journal. - 2002. - Bd. 25 , nr. 11 . - S. 578-588 . - doi : 10.1016/S0166-2236(02)02270-1 .
  14. ↑ Greger IH; Ziff EB, Penn AC Molekylær determinanter af AMPA-receptorunderenhedssamling  //  Trends Neurosci : journal. - 2007. - Bd. 30 , nej. 8 . - S. 407-416 . - doi : 10.1016/j.tins.2007.06.005 .
  15. ↑ Liu S; Lau L., Wei J., Zhu D., Zou S., Sun HS, Fu Y., Liu F., Lu Y. Ekspression af Ca(2+)-permeable AMPA-receptorkanaler sætter celledød i gang ved forbigående forhjerneiskæmi  ( engelsk)  // Neuron : journal. - Cell Press , 2004. - Vol. 43 , nr. 1 . - S. 43-55 . - doi : 10.1016/j.neuron.2004.06.017 . Arkiveret fra originalen den 8. juni 2017.
  16. ↑ Mansour M; Nagarajan N., Nehring RB, Clements JD og Rosenmund C. Heteromere AMPA-receptorer samles med en foretrukken underenhedsstøkiometri og rumligt  arrangement //  Neuron : journal. - Cell Press , 2001. - Vol. 32 . - s. 841-853 . - doi : 10.1016/S0896-6273(01)00520-7 .
  17. ↑ Kim K.S.; Yan D., Tomita S. Samling og støkiometri af AMPA-receptoren og transmembran AMPA-receptor regulatorisk proteinkompleks  (engelsk)  // J Neurosci. : journal. - 2010. - Bd. 30 , nej. 3 . - S. 1064-1072 . - doi : 10.1016/S0896-6273(01)00520-7 . Arkiveret fra originalen den 21. juli 2015.
  18. ↑ 12 Greger IH; Khatri L., Ziff EB RNA-redigering ved arg607 kontrollerer AMPA-receptorudgangen fra det endoplasmatiske  retikulum //  Neuron : journal. - Cell Press , 2002. - Vol. 34 , nr. 5 . - s. 759-772 . - doi : 10.1016/S0896-6273(02)00693-1 .
  19. ↑ Penn AC; Williams SR, og Greger IH Gating-bevægelser ligger til grund for AMPA-receptorsekretion fra det endoplasmatiske retikulum  //  EMBO J : journal. - 2008. - Bd. 27 , nr. 22 . - P. 3056-3068 . - doi : 10.1038/emboj.2008.222 .
  20. ↑ 1 2 Ayalon G; Segev E., Elgavish S. og Stern-Bach Y. To regioner i det Nterminale domæne af ionotropisk glutamatreceptor 3 danner de underenhedsoligomeriseringsgrænseflader, der kontrollerer subtypespecifik receptorsamling  (engelsk)  // J Biol Chem  : journal. - 2005. - Bd. 280 , nr. 15 . - P. 15053-15060 . - doi : 10.1074/jbc.M408413200 .
  21. ↑ 1 2 Kuusinen A; Abele R., Madden DR og Keinänen K. Oligomerisering og ligandbindende egenskaber af ektodomænet af alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsyrereceptorunderenheden GluRD  // J  Biol  : journal. - 1999. - Bd. 274 , nr. 41 . - P. 28937-28943 . doi : 10.1074 / jbc.274.41.28937 .
  22. ↑ Stern-Bach Y; Bettler B., Hartley M., Sheppard PO, O'Hara PJ og Heinemann SF Agonistselektivitet af glutamatreceptorer er specificeret af to domæner, der er strukturelt relateret til bakterielle aminosyrebindende  proteiner //  Neuron : journal. - Cell Press , 1994. - Vol. 13 , nr. 6 . - S. 1345-1357 . - doi : 10.1016/0896-6273(94)90420-0 .
  23. ↑ Hansen KB; Yuan H. og Traynelis SF Strukturelle aspekter af AMPA-receptoraktivering, desensibilisering og deaktivering  (engelsk)  // Curr Opin Neurobiol : journal. - 2007. - Bd. 17 , nr. 3 . - S. 281-288 . - doi : 10.1016/j.conb.2007.03.014 .
  24. ↑ Weston MS; Schuck P., Ghosal A., Rosenmund C. og Mayer ML Konformationel restriktion blokerer glutamatreceptordesensibilisering  (engelsk)  // Nat Struct Mol Biol  : journal. - 2006. - Bd. 13 . - S. 1120-1127 . doi : 10.1038 / nsmb1178 .
  25. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Mosbacher J; Schoepfer R., Monyer H., Burnashev N., Seeburg PH og Ruppersberg JP En molekylær determinant for submillisekunder desensibilisering i glutamatreceptorer  (Rom.)  // Videnskab. - 1994. - T. 266 , nr. 5187 . - S. 1059-1062 . - doi : 10.1126/science.7973663 .
  26. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Del KM; Fleck MW og Mayer ML AMPA receptor flip/flop mutanter, der påvirker deaktivering, desensibilisering og modulering af cyclothiazid, aniracetam og thiocyanat  //  J Neurosci : journal. - 1996. - Bd. 16 , nr. 21 . - P. 6634-6647 .
  27. ↑ Paoletti P; Perin-Dureau F., Fayyazuddin A., Le Goff A., Callebaut I. og Neyton J. Molekylær organisering af et zinkbindende n-terminalt modulatorisk domæne i en NMDA-  receptorunderenhed //  Neuron. - Cell Press , 2000. - Vol. 28 , nr. 3 . - P. 911-925 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)00163-X .
  28. ↑ Clayton A; Siebold C., Gilbert RJ, Sutton GC, Harlos K., McIlhinney RA, Jones EY og Aricescu AR  Krystalstrukturen af ​​det GluR2 aminoterminale domæne giver indsigt i arkitekturen og samlingen af ​​ionotrope glutamatreceptorer  // J Mol Biol : journal. - 2009. - Bd. 392 , nr. 5 . - S. 1125-1132 . - doi : 10.1016/j.jmb.2009.07.082 .
  29. ↑ JinR; Singh SK, Gu S., Furukawa H., Sobolevsky AI, Zhou J., Jin Y. og Gouaux E. Krystalstruktur og associationsadfærd af det GluR2 aminoterminale domæne  //  EMBO J : journal. - 2009. - Bd. 28 , nr. 12 . - S. 1812-1823 . - doi : 10.1038/emboj.2009.140 .
  30. ↑ Karakas E; Simorowski N., og Furukawa H. Struktur af det zink -bundne aminoterminale domæne af NMDA-receptor NR2B-underenheden  //  EMBO J : journal. - 2009. - Bd. 28 , nr. 24 . - S. 3910-3920 . - doi : 10.1038/emboj.2009.338 .
  31. ↑ Kumar J; Schuck P., Jin R. og Mayer ML Det N-terminale domæne af GluR6-subtype glutamatreceptor ionkanaler  (engelsk)  // Nat Struct Mol Biol  : journal. - 2009. - Bd. 16 , nr. 6 . - s. 631-638 . - doi : 10.1038/nsmb.1613 .
  32. ↑ Leuschner W.D.; og Hoch W. Subtype-specifik samling af alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionsyre receptor underenheder medieres af deres N-terminale domæner  // J Biol Chem  : journal  . - 1999. - Bd. 274 , nr. 24 . - P. 16907-16916 . doi : 10.1074 / jbc.274.24.16907 .
  33. ↑ Ayalon G; og Stern-Bach Y. Funktionel samling af AMPA- og kainat-receptorer medieres af adskillige diskrete protein-protein-  interaktioner //  Neuron : journal. - Cell Press , 2001. - Vol. 31 , nr. 1 . - S. 103-113 . - doi : 10.1016/S0896-6273(01)00333-6 .
  34. ↑ Meddows E; Le Bourdelles B., Grimwood S., Wafford K., Sandhu S., Whiting P. og McIlhinney RA Identifikation af molekylære determinanter, der er vigtige i samlingen af ​​N-methyl-D-aspartat-   receptorer // J Biol Chem  : journal . - 2001. - Bd. 276 , nr. 22 . - P. 18795-18803 . - doi : 10.1074/jbc.M101382200 .
  35. ↑ Gielen M; Siegler Retchless B., Mony L., Johnson JW og Paoletti P. Mekanisme for differentiel kontrol af NMDA-receptoraktivitet ved NR2-underenheder  //  Nature: journal. - 2009. - Bd. 459 , nr. 7247 . - S. 703-707 . - doi : 10.1038/nature07993 .
  36. ↑ Yuan H; Hansen KB, Vance KM, Ogden KK og Traynelis SF Kontrol af NMDA-receptorfunktion af NR2-underenhedens aminoterminale domæne  // J  Neurosci : journal. - 2009. - Bd. 29 , nr. 39 . - P. 12045-12058 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.1365-09.2009 .
  37. ↑ O'Brien RJ; Xu D., Petralia RS, Steward O., Huganir RL og Worley P. Synaptisk clustering af AMPA-receptorer af det ekstracellulære umiddelbart-tidlige genprodukt Narp  //  Neuron : journal. - Cell Press , 1999. - Vol. 23 , nr. 2 . - S. 309-323 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)80782-5 .
  38. ↑ Sia GM; Béïque JC, Rumbaugh G., Cho R., Worley PF og Huganir RL Interaktion mellem det N-terminale domæne af AMPA-receptoren GluR4-underenheden med det neuronale pentraxin NP1 medierer GluR4 synaptisk rekruttering  (engelsk)  // Neuron : journal. - Cell Press , 2007. - Vol. 55 , nr. 1 . - S. 87-102 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.06.020 .
  39. ↑ Holmann M; Maron C. og Heinemann S. Tagging af N-glycosyleringssted foreslår en topologi med tre transmembrane domæner for glutamatreceptoren GluRI  //  Neuron : journal. - Cell Press , 1994. - Vol. 13 , nr. 6 . - S. 1331-1343 . - doi : 10.1016/0896-6273(94)90419-7 .
  40. ↑ Bass BL RNA redigering af adenosindeaminaser, der virker på RNA  //  Annu Rev Biochem : journal. - 2002. - Bd. 71 . - s. 817-846 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135501 .
  41. ↑ Panchenko V.A.; Glasser CR, Partin KM og Mayer ML Aminosyresubstitutioner i porerne i rotte glutamatreceptorer på steder, der påvirker blokering af polyaminer  // J  Physiol : journal. - 1999. - Bd. 520 , nr. 2 . - s. 337-357 . - doi : 10.1111/j.1469-7793.1999.t01-1-00337.x .
  42. ↑ Uchino S; Wada H., Honda S., Nakamura Y., Ondo Y., Uchiyama T., Tsutsumi M., Suzuki E., Hirasawa T. og Kohsaka S. Direkte interaktion af post-synaptisk tæthed-95/Dlg/ZO- 1 domæneholdigt synaptisk molekyle Shank3 med GluR1 alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionsyrereceptor  // J  Neurochem : journal. - 2006. - Bd. 97 , nr. 4 . - S. 1203-1214 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03831.x .
  43. ↑ Serulle Y; Zhang S., Ninan I., Puzzo D., McCarthy M., Khatri L., Arancio O. og Ziff EB En GluR1-cGKII-interaktion regulerer handel med AMPA-receptorer  (engelsk)  // Neuron : journal. - Cell Press , 2007. - Vol. 56 , nr. 4 . - S. 670-688 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.09.016 .
  44. ↑ Correia SS; Duarte CB, Faro CJ, Pires EV og Carvalho AL Proteinkinase C gamma associerer direkte med GluR4 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionate receptor subunit. Effekt på receptorphosphorylering  (engelsk)  // J Biol Chem  : tidsskrift. - 2003. - Bd. 278 , nr. 8 . - P. 6307-6313 . - doi : 10.1074/jbc.M205587200 .
  45. ↑ 1 2 3 Banke TG; Bowie D., Lee H., Huganir RL, Schousboe A. og Traynelis SF Kontrol af GluR1 AMPA-receptorfunktion ved cAMP-afhængig proteinkinase  // J  Neurosci : journal. - 2000. - Vol. 20 , nej. 1 . - S. 89-102 . Arkiveret fra originalen den 19. maj 2017.
  46. ↑ 12 Robert A; Irizarry SN, Hughes TE og Howe JR Subunit interaktioner og AMPA receptor desensibilisering   // J Neurosci : journal. - 2001. - Bd. 21 , nr. 15 . - P. 5574-5586 . Arkiveret fra originalen den 18. maj 2017.
  47. ↑ Derkach V; Barria A., og Soderling TR Ca 2+  / calmodulin-kinase II øger kanalkonduktans af alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat type glutamatreceptorer  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 1999. - Bd. 96 , nr. 6 . - P. 3269-3274 . - doi : 10.1073/pnas.96.6.3269 .
  48. ↑ Prieto ML; og Wollmuth LP Gating-tilstande i AMPA-receptorer  // J  Neurosci : journal. - 2010. - Bd. 30 , nej. 12 . - P. 4449-4459 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.5613-09.2010 .
  49. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Koike M; Tsukada S., Tsuzuki K., Kijima H. ​​og Ozawa S. Regulering af kinetiske egenskaber af GluR2 AMPA-receptorkanaler ved alternativ splejsning  // J  Neurosci : journal. - 2000. - Vol. 20 , nej. 6 . - S. 2166-2174 . Arkiveret fra originalen den 19. maj 2017.
  50. ↑ 1 2 3 4 5 6 Jin R; Banke TG, Mayer ML, Traynelis SF og Gouaux E. Strukturelt grundlag for delvis agonistvirkning ved ionotrope glutamatreceptorer  (engelsk)  // Nat Neurosci  : tidsskrift. - 2003. - Bd. 6 . - S. 803-810 . - doi : 10.1038/nn1091 .
  51. ↑ Zhang W; Cho Y., Lolis E. og Howe JR Strukturelle resultater og enkeltkanalsresultater indikerer, at hastighederne for lukning og åbning af ligandbindende domæne direkte påvirker AMPA-receptor-gating  // J  Neurosci : journal. - 2008. - Bd. 28 , nr. 4 . - S. 932-943 . Arkiveret fra originalen den 18. maj 2017.
  52. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Sekiguchi M; Nishikawa K., Aoki S. og Wada K. En desensibilisering-selektiv potentiator af AMPA-type glutamatreceptorer  (engelsk)  // Br J Pharmacol : journal. - 2002. - Bd. 136 , nr. 7 . - S. 1033-1041 . - doi : 10.1038/sj.bjp.0704804 .
  53. ↑ 12 Swanson GT; Kamboj SK og Cull-Candy SG Enkeltkanalegenskaber af rekombinante AMPA-receptorer afhænger af RNA-redigering, splejsningsvariation og underenhedssammensætning  // J  Neurosci : journal. - 1997. - Bd. 17 , nr. 1 . - S. 58-69 . Arkiveret fra originalen den 18. maj 2017.
  54. ↑ 1 2 3 Tomita S; Adesnik H., Sekiguchi M., Zhang W., Wada K., Howe JR, Nicoll RA og Bredt DS Stargazin modulerer AMPA receptor gating og trafficking af forskellige domæner  (engelsk)  // Nature: journal. - 2005. - Bd. 435 . - S. 1052-1058 . - doi : 10.1038/nature03624 .
  55. ↑ Tomita S; Fukata M., Nicoll RA og Bredt DS Dynamisk interaktion af stargazin-lignende TARP'er med cyklende AMPA-receptorer ved synapser  (engelsk)  // Science: journal. - 2004. - Bd. 303 , nr. 5663 . - S. 1508-1511 . - doi : 10.1126/science.1090262 .
  56. ↑ Vandenberghe W; Nicoll RA og Bredt DS Stargazin er en AMPA-receptorhjælpeunderenhed. (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2005. - Bd. 102 , nr. 2 . - S. 485-490 . - doi : 10.1073/pnas.0408269102 .
  57. ↑ Milstein AD; og Nicoll. TARP-modulation af synaptisk AMPA-receptorhandel og gating afhænger af flere intracellulære domæner  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2009. - Bd. 106 , nr. 27 . - P. 11348-11351 . - doi : 10.1073/pnas.0905570106 .
  58. ↑ Sager C; Terhag J., Kott S., og Hollmann M. C-terminale domæner af transmembrane alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) receptor regulatoriske proteiner letter ikke kun trafficking, men er vigtige modulatorer af AMPA receptorfunktion  (engelsk)  // J Biol Chem  : tidsskrift. - 2009. - Bd. 284 , nr. 47 . - P. 32413-32424 . - doi : 10.1074/jbc.M109.039891 .
  59. ↑ Chen L; Chetkovich DM, Petralia RS, Sweeney NT, Kawasaki Y., Wenthold RJ, Bredt DS og Nicoll RA Stargazin regulerer synaptisk målretning af AMPA-receptorer ved to forskellige mekanismer  (engelsk)  // Nature: journal. - 2000. - Vol. 408 . - S. 936-943 . - doi : 10.1038/35050030 .
  60. ↑ Yamazaki M; Ohno-Shosaku T., Fukaya M., Kano M., Watanabe M. og Sakimura K. En ny virkning af stargazin som en forstærker af AMPA-receptoraktivitet  //  Neurosci Res: journal. - 2004. - Bd. 50 , nej. 4 . - S. 369-374 . - doi : 10.1016/j.neures.2004.10.002 .
  61. ↑ Priel A; Kolleker A., ​​Ayalon G., Gillor M., Osten P. og Stern-Bach Y. Stargazin reducerer desensibilisering og forsinker deaktivering af AMPA-type glutamatreceptorer  (engelsk)  // J Neurosci : journal. - 2005. - Bd. 25 , nr. 10 . - S. 2682-2686 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4834-04.2005 .
  62. ↑ 1 2 Armstrong N; og Gouaux E. Mekanismer til aktivering og antagonisme af en AMPA-følsom glutamatreceptor: krystalstrukturer af GluR2 -ligandbindende kerne  //  Neuron : journal. - Cell Press , 2000. - Vol. 28 , nr. 1 . - S. 165-181 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)00094-5 .
  63. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Coquelle T; Christensen JK, Banke TG, Madsen U., Schousboe A. og Pickering DS Agonistdiskrimination mellem AMPA-  receptorundertyper  // Neuroreport : journal. - 2000. - Vol. 11 , nr. 12 . - S. 2643-2648 . Arkiveret fra originalen den 4. marts 2016.
  64. ↑ 1 2 3 4 5 6 Donevan SD; Rogawski MA Allosterisk regulering af alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionat-receptorer ved hjælp af thiocyanat og cyclothiazid på et fælles modulerende sted, der er forskelligt fra det for 2,3-  benzodiazepiner //  Neurovidenskab : journal. - Elsevier , 1998. - Vol. 87 , nr. 3 . - s. 615-629 . - doi : 10.1016/S0306-4522(98)00109-2 .
  65. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Banke TG; Schousboe A., og Pickering DS Sammenligning af agonistbindingsstedet for homomere, heteromere og kimære GluR1(o) og GluR3(o) AMPA-receptorer  //  J Neurosci Res : journal. - 1997. - Bd. 49 , nr. 2 . - S. 176-185 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-4547(19970715)49:2<176::AID-JNR6>3.0.CO;2-6 .
  66. ↑ 1 2 3 4 Dawson TL; Nicholas RA og Dingledine R.  Homomere GluR1 excitatoriske aminosyrereceptorer udtrykt i Xenopus oocytter  // Mol Pharmacol : journal. - 1990. - Bd. 38 , nr. 6 . - s. 779-784 . Arkiveret 30. november 2020.
  67. ↑ JinR; Horning M., Mayer ML og Gouaux E. Aktiverings- og selektivitetsmekanisme i en ligand-styret ionkanal: strukturelle og funktionelle undersøgelser af GluR2 og quisqualat  //  Biochemistry: journal. - 2002. - Bd. 41 , nr. 52 . - P. 15635-15643 . - doi : 10.1021/bi020583k .
  68. ↑ 1 2 3 Zhang W; Robert A., Vogensen SB og Howe JR Forholdet mellem agoniststyrke og AMPA-receptorkinetik  //  Biophys J : journal. - 2006. - Bd. 91 , nr. 4 . - S. 1336-1346 . - doi : 10.1529/biophysj.106.084426 .
  69. ↑ Schiffer HH; Swanson GT og Heinemann SF Rat GluR7 og en carboxyterminal splejsningsvariant, GluR7b, er funktionelle kainatreceptorunderenheder med lav følsomhed over for glutamat  // Neuron  :  journal. - 1997. - Bd. 19 , nr. 5 . - S. 1141-1146 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)80404-3 .
  70. ↑ 1 2 3 4 Nakanishi N; Shneider NA og Axel R. En familie af glutamatreceptorgener: beviser for dannelsen af ​​heteromultimere receptorer med distinkte  kanalegenskaber //  Neuron : journal. - Cell Press , 1990. - Vol. 5 , nr. 5 . - s. 569-581 . - doi : 10.1016/0896-6273(90)90212-X .
  71. ↑ 1 2 3 4 5 6 Vogensen SB; Jensen HS, Stensbøl TB, Frydenvang K., Bang-Andersen B., Johansen TN, Egebjerg J., and Krogsgaard-Larsen P. Resolution, configurational assignment, and enantiopharmacology of 2-amino-3-[3-hydroxy-5- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)isoxazol-4-yl]propionsyre, en potent GluR3- og GluR4-foretrukne AMPA-receptoragonist  (engelsk)  // Chiralitet  : tidsskrift. - 2000. - Vol. 12 , nr. 10 . - s. 705-713 . - doi : 10.1002/1520-636X(2000)12:10<705::AID-CHIR2>3.0.CO;2-9 .
  72. ↑ Holm MM; Lunn ML, Traynelis SF, Kastrup JS og Egebjerg J. Strukturelle determinanter for agonist-specifik kinetik ved den ionotrope glutamatreceptor 2  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2005. - Bd. 102 , nr. 34 . - S. 12053-12058 . - doi : 10.1073/pnas.0505522102 .
  73. ↑ 1 2 3 4 Kizelsztein P; Eisenstein M., Strutz N., Hollmann M. og Teichberg VI. Mutantcyklusanalyse af de aktive og desensibiliserede tilstande af en AMPA-receptor induceret af Willardiines   // Biochemistry: journal. - 2000. - Vol. 39 , nr. 42 . - P. 12819-12827 . doi : 10.1021 / bi000962i .
  74. ↑ 123 Greenwood JR ; Mewett KN, Allan RD, Martín BO og Pickering DS 3-hydroxypyridazine 1-oxider som carboxylatbioisostere: en ny serie af subtype-selektive AMPA-receptoragonister  (engelsk)  // Neuropharmacology: journal. - 2006. - Bd. 51 , nr. 1 . - S. 52-9 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.02.013 .
  75. ↑ 1 2 3 4 Bjerrum EJ; Kristensen AS, Pickering DS, Greenwood JR, Nielsen B., Liljefors T., Schousboe A., Bra¨uner-Osborne H. og Madsen U. Design, Synthesis, and Pharmacology of a Highly Subtype-Selective GluR1/2 Agonist, (RS)-2-amino-3-(4-chlor-3-hydroxy-5-isoxazolyl)propionsyre (Cl-HIBO  )  // J Med Chem : journal. - 2003. - Bd. 46 , nr. 11 . - S. 2246-2249 . - doi : 10.1021/jm020588f .
  76. ↑ 1 2 3 4 Campiani G; Morelli E., Nacci V., Fattorusso C., Ramunno A., Novellino E., Greenwood J., Liljefors T., Griffiths R., Sinclair C., Reavy H., Kristensen AS, Pickering DS, Schousboe A., Cagnotto A., Fumagalli E. og Mennini T. Karakterisering af 1H-cyclopentapyrimidin-2,4(1H,3H)-dionderivatet (S)-CPW399 som en ny, potent og subtype-selektiv AMPA-receptor fuld agonist med partielle desensibiliseringsegenskaber  // J Med  Chem : journal. - 2001. - Bd. 44 , nr. 26 . - S. 4501-4504 . - doi : 10.1021/jm015552m .
  77. ↑ 1 2 3 Stensbøl TB; Borre L., Johansen TN, Egebjerg J., Madsen U., Ebert B. og Krogsgaard-Larsen P. Resolution, absolut stereochemistry and molecular pharmacology of the enantiomers of ATPA  //  Eur J Pharmacol : journal. - 1999. - Bd. 380 , nr. 2-3 . - S. 153-162 . - doi : 10.1016/S0014-2999(99)00512-9 .
  78. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mærkelig M; Bräuner-Osborne H., og Jensen AA Funktionel karakterisering af homomere ionotrope glutamatreceptorer GluR1-GluR6 i et fluorescensbaseret screeningsassay med høj kapacitet  //  Comb Chem High Throughput Screen : journal. - 2006. - Bd. 9 , nr. 2 . - S. 147-158 .  (utilgængeligt link)
  79. ↑ 1 2 3 Brehm L; Greenwood JR, Hansen KB, Nielsen B., Egebjerg J., Stensbøl TB, Bräuner-Osborne H., Sløk FA, Kronborg TT og Krogsgaard-Larsen P. (S)-2-Amino-3-(3-hydroxy- 7,8-dihydro-6H-cyclohepta[d]isoxazol-4-yl)propionsyre, en potent og selektiv agonist ved GluR5-undertypen af ​​ionotrope glutamatreceptorer. Syntese, modellering og molekylær farmakologi  // J Med  Chem : journal. - 2003. - Bd. 46 , nr. 8 . - S. 1350-1358 . - doi : 10.1021/jm0204441 .
  80. ↑ 1 2 3 4 Stensbøl TB; Jensen HS, Nielsen B., Johansen TN, Egebjerg J., Frydenvang K., og Krogsgaard-Larsen P. Stereokemi og molekylær farmakologi af (S)  -thio -ATPA, en ny potent og selektiv GluR5-agonist  // Eur J Pharmacol : journal. - 2001. - Bd. 411 , nr. 3 . - S. 245-253 . - doi : 10.1016/S0014-2999(00)00916-X .
  81. ↑ 1 2 3 4 Jensen AA; Christesen T., Bølcho U., Greenwood JR, Postorino G., Vogensen SB, Johansen TN, Egebjerg J., Bra¨uner-Osborne H., and Clausen RP Functional Characterization of Tet-AMPA [Tetrazolyl-2-amino-3 -(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionsyre] Analoger ved ionotrope glutamatreceptorer GluR1−GluR4. Den molekylære basis for den funktionelle selektivitetsprofil af 2-Bn-Tet-AMPA   // J Med Chem : journal. - 2007. - Bd. 50 , nej. 17 . - P. 4177-4185 . - doi : 10.1021/jm070532r .
  82. ↑ Szymańska E; Pickering DS, Nielsen B. og Johansen TN 3-Substituerede phenylalaniner som selektive AMPA- og kainatreceptorligander   // Bioorg Med Chem : journal. - 2009. - Bd. 17 , nr. 17 . - P. 6390-6401 . - doi : 10.1016/j.bmc.2009.07.021 .
  83. ↑ Kott S; Sager C., Tapken D., Werner M. og HollmannM. Sammenlignende analyse af farmakologien af ​​GluR1 i kompleks med transmembrane AMPA-receptor regulatoriske proteiner gamma2, gamma3, gamma4 og  gamma8  // Neurovidenskab : journal. — Elsevier , 2009. — Vol. 158 , nr. 1 . - S. 78-88 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2007.12.047 .
  84. ↑ 12 Tygesen CK; Jørgensen M., og Andersen PH Vigtigheden af ​​to specifikke domæner i ligandbinding til AMPA  / kainat glutamat receptorerne GluR2 og GluR6  // FEBS Lett : journal. - 1995. - Bd. 363 , nr. 1-2 . - S. 184-188 . - doi : 10.1016/0014-5793(95)00315-Z .
  85. ↑ 1 2 3 4 5 Varney MA; Rao SP, Jachec C., Deal C., Hess SD, Daggett LP, Lin F., Johnson EC og Veliçelebi G. Farmakologisk karakterisering af den humane ionotrope glutamatreceptorsubtype GluR3 stabilt udtrykt i pattedyrsceller  //  J : journal. - 1998. - Bd. 285 , nr. 1 . - S. 358-370 . Arkiveret fra originalen den 17. maj 2017.
  86. ↑ 12 Andersen P.H .; Tygesen CK, Rasmussen JS, Søegaard-Nielsen L., Hansen A., Hansen K., Kiemer A., ​​og Stidsen CE Stabil ekspression af homomere AMPA-selektive glutamatreceptorer i BHK-celler  (engelsk)  // Eur J Pharmacol : journal. - 1996. - Bd. 311 , nr. 1 . - S. 95-100 . - doi : 10.1016/0014-2999(96)00399-8 .
  87. ↑ 1 2 Stein E; Cox JA, Seeburg PH og Verdoorn TA Komplekse farmakologiske egenskaber af rekombinante alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionat receptor subtyper   // Mol Pharmacol : journal. - 1992. - Bd. 42 . - s. 864-871 . Arkiveret 30. november 2020.
  88. ↑ 1 2 3 4 Kasper C; Pickering DS, Mirza O., Olsen L., Kristensen AS, Greenwood JR, Liljefors T., Schousboe A., Wätjen F., Gajhede M., Sigurskjold BW og Kastrup JS The Structure of a Mixed GluR2 Ligand-binding Core Dimer i kompleks med (S)-glutamat og antagonisten (S)-NS1209  //  J Mol Biol : journal. - 2006. - Bd. 357 , nr. 4 . - S. 1184-1201 . - doi : 10.1016/j.jmb.2006.01.024 .
  89. ↑ Prescott C; Weeks AM, Staley KJ og Partin KM Kynurensyre har en dobbelt virkning på AMPA-receptorresponser  //  Neurosci Lett : journal. - 2006. - Bd. 402 , nr. 1-2 . - S. 108-112 . - doi : 10.1016/j.neulet.2006.03.051 .
  90. ↑ 1 2 3 Simmons RM; Li DL, Hoo KH, Deverill M., Ornstein PL og Iyengar S. Kainate GluR5 receptor subtype medierer det nociceptive respons på formalin hos rotter  //  Neuropharmacology : journal. - 1998. - Bd. 37 , nr. 1 . - S. 25-36 . - doi : 10.1016/S0028-3908(97)00188-3 .
  91. ↑ Jones CK; Alt A., Ogden AM, Bleakman D., Simmons RM, Iyengar S., Dominguez E., Ornstein PL og Shannon HE Antiallodyniske og antihyperalgetiske virkninger af selektive konkurrerende GLUK5 (GluR5) ionotrope glutamatreceptorantagonister i capsaicin- og carrage-modellerne rotter  (engelsk)  // J Pharmacol Exp Ther : journal. - 2006. - Bd. 319 , nr. 1 . - S. 396-404 . doi : 10.1124 / jpet.106.105601 .
  92. ↑ Blackman D; Ogden AM, Ornstein PL og Hoo K. Farmakologisk karakterisering af en GluR6-kainatreceptor i dyrkede hippocampale neuroner  //  Eur J Pharmacol : journal. - 1999. - Bd. 378 , nr. 3 . - s. 331-337 . - doi : 10.1016/S0014-2999(99)00478-1 .
  93. ↑ 12 Dolman NP; Mere JC, Alt A., Knauss JL, Pentika¨inen OT, Glasser CR, Bleakman D., Mayer ML, Collingridge GL og Jane DE Syntese og farmakologisk karakterisering af N3-substituerede willardiinderivater: substituentens rolle ved 5- uracilringens position i udviklingen af ​​meget potente og selektive GLUK5-kainatreceptorantagonister  // J  Med Chem : journal. - 2007. - Bd. 50 , nej. 7 . - S. 1558-1570 . doi : 10.1021 / jm061041u .
  94. ↑ Gitto R;  Barreca ML, De Luca L., De Sarro G., Ferreri G., Quartarone S., Russo E., Constanti A. og Chimirri A. Opdagelse af en ny og yderst potent ikke-konkurrerende AMPA-receptorantagonist  // J Med Chem : journal. - 2003. - Bd. 46 , nr. 1 . - S. 197-200 . - doi : 10.1021/jm0210008 .
  95. ↑ Cokić B; og Stein V. Stargazin modulerer AMPA-receptorantagonisme  (neopr.)  // Neurofarmakologi. - 2008. - T. 54 , nr. 7 . - S. 1062-1070 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.02.012 .
  96. ↑ 1 2 3 4 Balannik V; Menniti FS, Paternain AV, Lerma J. og Stern-Bach Y. Molecular mechanism of AMPA-receptor noncompetitive  antagonism //  Neuron : journal. - Cell Press , 2005. - Vol. 48 , nr. 2 . - S. 279-288 . - doi : 10.1016/j.neuron.2005.09.024 .
  97. ↑ 1 2 3 4 5 6 Blackman D; Ballyk BA, Schoepp DD, Palmer AJ, Bath CP, Sharpe EF, Woolley ML, Bufton HR, Kamboj RK, Tarnawa I. og Lodge D. Aktivitet af 2,3-benzodiazepiner på native rotte- og rekombinante humane glutamatreceptorer in vitro: stereospecificitet og selektivitetsprofiler  (engelsk)  // Neuropharmacology : journal. - 1996. - Bd. 35 , nr. 12 . - P. 1689-1702 . - doi : 10.1016/S0028-3908(96)00156-6 .
  98. ↑ 12 Johansen T.H .; Chaudhary A og Verdoorn TA Interaktioner mellem GYKI-  52466 , cyclothiazid og aniracetam ved rekombinante AMPA- og kainat-receptorer  // Mol Pharmacol : journal. - 1995. - Bd. 48 , nr. 5 . - S. 946-955 . Arkiveret 30. november 2020.
  99. ↑ 1 2 3 4 Bomuld JL; og Partin KM GluR2's bidrag til allosterisk modulering af AMPA-receptorer  //  Neuropharmacology: journal. - 2000. - Vol. 39 , nr. 1 . - S. 21-31 . - doi : 10.1016/S0028-3908(99)00105-7 .
  100. ↑ Andersen P.H.; Tygesen CK, Rasmussen JS, Søegaard-Nielsen L., Hansen A., Hansen K., Kiemer A., ​​og Stidsen CE Stabil ekspression af homomere AMPAselektive glutamatreceptorer i BHK-celler  (engelsk)  // Eur J Pharmacol : journal. - 2006. - Bd. 311 , nr. 1 . - S. 95-100 . - doi : 10.1016/0014-2999(96)00399-8 .
  101. ↑ Kiskin N.I.; Kryshtal' OA , Tsyndrenko AIa, Volkova TM og Grishin EV Argiopin, argiopininer og pseudoargiopininer - blokkere af glutamatreceptorerne i hippocampale neuroner  (engelsk)  // Neirofiziologiia: tidsskrift. - 1989. - Bd. 21 , nr. 6 . - s. 525-532 . - doi : 10.1007/BF01051949 .
  102. ↑ 1 2 3 4 Herlitze S; Raditsch M., Ruppersberg JP, Jahn W., Monyer H., Schoepfer R. og Witzemann V.  Argiotoksin påviser molekylære forskelle i AMPA-receptorkanaler  // Neuron : journal. - Cell Press , 1993. - Vol. 10 , nej. 6 . - S. 1131-1140 . - doi : 10.1016/0896-6273(93)90061-U .
  103. ↑ 1 2 Brackley PT; Bell DR, Choi SK, Nakanishi K. og Usherwood PN Selektiv antagonisme af native og klonede kainat- og NMDA-receptorer af polyaminholdige toksiner   // J Pharmacol Exp Ther : journal. - 1993. - Bd. 266 , nr. 3 . - S. 1573-1580 . Arkiveret fra originalen den 21. januar 2021.
  104. ↑ 1 2 3 Blaschke M; Keller BU, Rivosecchi R., Hollmann M., Heinemann S. og Konnerth A. En enkelt aminosyre bestemmer den underenhedsspecifikke edderkoppoksinblok af alfa-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionat/kainat-receptoren kanaler  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1993. - Bd. 90 , nr. 14 . - P. 6528-6532 . Arkiveret fra originalen den 10. juni 2017.
  105. ↑ Washburn MS; og Dingledine R. Blok af alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) receptorer af  polyaminer og polyamintoksiner //  J Pharmacol Exp Ther : journal. - 1996. - Bd. 278 , nr. 2 . - s. 669-678 . Arkiveret fra originalen den 21. januar 2021.
  106. ↑ 1 2 Kromann H; Krikstolaityte S., Andersen AJ, Andersen K., Krogsgaard-Larsen P., Jaroszewski JW, Egebjerg J. og Strømgaard K. Solid-Phase Synthesis of Polyamine Toxin Analogues: Potent and Selective Antagonists of Ca 2+ -Permeable AMPA Receptors  ( engelsk)  // J Med Chem : journal. - 2002. - Bd. 45 , nr. 26 . - P. 5745-5754 . - doi : 10.1021/jm020314s .
  107. ↑ 1 2 3 4 Magazanik LG; Buldakova SL, Samoilova MV, Gmiro VE, Mellor IR og Usherwood PN Blok af åbne kanaler af rekombinante AMPA-receptorer og native AMPA/kainat-receptorer af adamantanderivater  (engelsk)  // J Physiol : journal. - 1997. - Bd. 505 , nr. Pt 3 . - S. 655-663 .  (utilgængeligt link)
  108. ↑ 1 2 Schlesinger F; Tammena D., Krampfl K. og Bufler J. To virkningsmekanismer af adamantanderivatet IEM-1460 ved humane AMPA-type glutamatreceptorer  //  Br J Pharmacol : journal. - 2005. - Bd. 145 , nr. 5 . - s. 656-663 . - doi : 10.1038/sj.bjp.0706233 .
  109. ↑ Lauterborn JC; Lynch G., Vanderklish P., Arai A. og Gall CM Positiv modulering af AMPA-receptorer øger neurotrofinekspression af hippocampus og kortikale neuroner  // J  Neurosci : journal. - 2000. - Vol. 20 , nej. 1 . - S. 8-21 . Arkiveret fra originalen den 18. maj 2017.
  110. ↑ Ahmed HA; og Oswald RE Piracetam definerer et nyt bindingssted for allosteriske modulatorer af α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsyre (AMPA)-receptorer  //  J Med Chem : journal. - 2010. - Bd. 53 , nr. 5 . - S. 2197-2203 . - doi : 10.1021/jm901905j .
  111. ↑ Arai AC; og Kessler M. Farmakologi af ampakinmodulatorer: fra AMPA-receptorer til synapser og adfærd  //  Curr Drug Targets: journal. - 2007. - Bd. 8 , nr. 5 . - S. 583-602 .  (utilgængeligt link)
  112. ↑ Baumbarger PJ; Muhlhauser M., Zhai J., Yang CR og Nisenbaum ES Positiv modulering af alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionsyre (AMPA) receptorer i præfrontale kortikale pyramidale neuroner af en ny allosterisk  potentiator.)  // J Pharmacol Exp Ther : journal. - 2001. - Bd. 298 , nr. 1 . — S. 86 . Arkiveret fra originalen den 17. maj 2017.
  113. ↑ Arai AC; Kessler M., Rogers G. og Lynch G. Virkninger af det potente ampakine CX614 på hippocampale og rekombinante AMPA-receptorer: interaktioner med cyclothiazid og GYKI 52466  //  Mol Pharmacol : journal. - 2000. - Vol. 58 , nr. 4 . - s. 802-813 . Arkiveret fra originalen den 31. marts 2016.
  114. ↑ Erreger K; Chen PE, Wyllie DJ og Traynelis SF Glutamate receptor gating  (neopr.)  // Crit Rev Neurobiol. - 2004. - T. 16 , nr. 3 . - S. 187-224 . - doi : 10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i3 .
  115. ↑ 1 2 3 4 5 6 Del KM; Bowie D. og Mayer ML Strukturelle determinanter for allosterisk regulering i alternativt splejsede AMPA  -receptorer //  Neuron : journal. - Cell Press , 1995. - Vol. 14 , nr. 4 . - s. 833-843 . - doi : 10.1016/0896-6273(95)90227-9 .
  116. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Krampfl K; Schlesinger F., Wolfes H., Dengler R. og Bufler J. Funktionel mangfoldighed af rekombinante humane AMPA-type glutamatreceptorer: mulige implikationer for selektiv sårbarhed af motorneuroner  // J  Neurol Sci : journal. - 2001. - Bd. 191 , nr. 1 . - S. 19-23 .
  117. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Quirk JC; Siuda ER og Nisenbaum ES Molekylære determinanter ansvarlige for forskelle i desensibiliseringskinetik af AMPA-receptorsplejsningsvarianter  // J  Neurosci : journal. - 2004. - Bd. 24 , nr. 50 . - P. 11416-11420 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2464-04.2004 .
  118. ↑ 12 Robert A; og Howe JR Hvordan AMPA-receptordesensibilisering afhænger af receptorbesættelse   // J Neurosci : journal. - 2003. - Bd. 23 , nr. 3 . - s. 847-858 . Arkiveret fra originalen den 10. juni 2019.
  119. ↑ 1 2 3 4 5 Banke TG; Schousboe A., og Pickering DS Sammenligning af agonistbindingsstedet for homomere, heteromere og kimære GluR1(o) og GluR3(o) AMPA-receptorer  //  J Neurosci Res : journal. - 2001. - Bd. 49 , nr. 2 . - S. 176-185 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-4547(19970715)49:2<176::AID-JNR6>3.0.CO;2-6 .
  120. ↑ 1 2 3 Grosskreutz J; Zoerner A., ​​​​Schlesinger F., Krampfl K., Dengler R. og Bufler J. Kinetiske egenskaber af humane AMPA-type glutamatreceptorer udtrykt i HEK293-celler  //  Eur J Neurosci : journal. - 2003. - Bd. 17 , nr. 6 . - S. 1173-1178 . - doi : 10.1046/j.1460-9568.2003.02531.x .
  121. ↑ 1 2 3 Lomeli H; Mosbacher J., Melcher T., Ho¨ger T., Geiger JR, Kuner T., Monyer H., Higuchi M., Bach A. og Seeburg PH Kontrol af kinetiske egenskaber af AMPA-receptorkanaler ved nuklear RNA-  redigering.)  // Videnskab: tidsskrift. - 1994. - Bd. 266 , nr. 5191 . - P. 1709-1713 . - doi : 10.1126/science.7992055 .
  122. ↑ Malinow R. AMPA-receptorhandel og langsigtet potensering  //  Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci  : tidsskrift. - 2003. - Bd. 358 . - S. 707-714 . - doi : 10.1098/rstb.2002.1233 .
  123. ↑ Mauceri D; Cattabeni F., Di Luca M. og Gardoni, F. Calcium  / calmodulin-afhængig proteinkinase II-phosphorylering driver synapse-associeret protein 97 ind i rygsøjler  // J Biol Chem  : journal. - 2004. - Bd. 279 , nr. 22 . - P. 23813-23821 . - doi : 10.1074/jbc.M402796200 .
  124. ↑ Wu H; Nash JE, Zamorano P., og Garner CC Interaktion af SAP97 med minus-ende-dirigeret actin motor myosin VI. Implikationer for handel med AMPA-receptorer  (engelsk)  // J Biol Chem  : tidsskrift. - 2002. - Bd. 277 . - P. 30928-30934 . - doi : 10.1074/jbc.M203735200 .
  125. ↑ Zhu JJ; Qin Y., Zhao M., Van Aelst L. og Malinow R. Ras og Rap kontrollerer handel med AMPA-receptorer under synaptisk plasticitet  (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2002. - Vol. 110 , nr. 4 . - S. 443-455 . - doi : 10.1016/S0092-8674(02)00897-8 .
  126. ↑ Borgdorff AJ; og Choquet D. Regulering af AMPA-receptorens sidebevægelser  (engelsk)  // Nature. - 2002. - Bd. 417 , nr. 6889 . - S. 649-653 . - doi : 10.1038/nature00780 .
  127. ↑ Park M; Penick EC, Edwards JG, Kauer JA og Ehlers MD Genbrugsendosomer leverer AMPA-receptorer til LTP   // Science . - 2004. - Bd. 305 , nr. 5692 . - S. 1972-1975 . - doi : 10.1126/science.1102026 .
  128. ↑ Makino H; og Malinow R. AMPA-receptorinkorporering i synapser under LTP: rollen af ​​lateral bevægelse og exocytose   // Neuron . : journal. - Cell Press , 2009. - Vol. 64 , nr. 3 . - S. 381-390 . - doi : 10.1016/j.neuron.2009.08.035 .
  129. ↑ Howard M.A.; Elias GM, Elias LA, Swat W. og Nicoll RA SAP97  's rolle i synaptisk glutamatreceptordynamik  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - Bd. 107 , nr. 8 . - S. 3805-3810 . - doi : 10.1073/pnas.0914422107 .
  130. ↑ WangZ; Edwards JG, Riley N., Provance DW Jr, Karcher R., Li XD, Davison IG, Ikebe M., Mercer JA, Kauer JA og Ehlers MD Myosin Vb mobiliserer genbrugsendosomer og AMPA-receptorer til postsynaptisk   plasticitet // Cell  : journal. - Cell Press , 2008. - Vol. 135 , nr. 3 . - S. 535-548 . - doi : 10.1016/j.cell.2008.09.057 .
  131. ↑ Beattie EC; Carroll RC, Yu X., Morishita W., Yasuda H., Zastrow M og Malenka RC Regulering af AMPA-receptorendocytose ved en mekanisme, der deles med LTD  // Nat Neurosci  : tidsskrift  . - 2000. - Vol. 3 , nr. 12 . - S. 1291-1300 . - doi : 10.1038/81823 .
  132. ↑ Jung N; og Haucke V. Clathrin-medieret endocytose ved synapser  (neopr.)  // Trafik. - 2007. - T. 8 , nr. 9 . - S. 1129-1136 . - doi : 10.1111/j.1600-0854.2007.00595.x .
  133. ↑ LuW; og Ziff E. PICK1 interagerer med ABP/GRIP for at regulere AMPA Receptor   Trafficking // Neuron : journal. - Cell Press , 2005. - Vol. 47 , nr. 3 . - S. 407-421 . - doi : 10.1016/j.neuron.2005.07.006 .
  134. ↑ Ehlers MD Genindsættelse eller nedbrydning af AMPA-receptorer bestemt ved aktivitetsafhængig endocytisk sortering  //  Neuron : journal. - Cell Press , 2000. - Vol. 28 , nr. 2 . - s. 511-525 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)00129-X .


Se også