Chlorambucil

Chlorambucil  er et cytostatisk lægemiddel med en alkylerende effekt. Bis-β-chlorethylaminderivat.

Farmakologisk virkning

Chlorambucil er et aromatisk derivat af nitrogensennep og fungerer som et bifunktionelt alkyleringsmiddel. Alkylering sker gennem dannelsen af ​​højaktive ethyleniminradikaler. Sandsynligvis forekommer tværbinding af ethyleniminradikaler med DNA-helixen og efterfølgende afbrydelse af DNA-replikationsprocessen.

Farmakokinetik

Lægemidlet absorberes godt fra mave-tarmkanalen. Cmax (492±160 ng/ml) opnås 0,25-2 timer efter indtagelse. T1/2 er i gennemsnit 1,3 ± 0,5 timer Kommunikation med plasmaproteiner er 99%. Efter indtagelse af chlorambucil mærket med 14C observeres den maksimale plasmaradioaktivitet efter 40-70 minutter. Chlorambucil udskilles fra blodplasmaet efter gennemsnitligt 1,5 time. Det metaboliseres hurtigt og fuldstændigt i leveren (metabolisme er forbundet med S-oxidation af smørsyresidekæden) til den farmakologisk aktive metabolit af phenyleddike sennep (bis-2-chlorethyl-2(4-aminophenyl)-acetylsyre). Udskilles af nyrerne - 15-60%. T1/2 er i gennemsnit 1,8 ± 0,4 timer AUC for bis-2-chlorethyl-2 (4-aminophenyl)-acetylsyre er cirka 1,33 gange højere end AUC for chlorambucil, hvilket bekræfter metabolittens alkylerende aktivitet. Trænger dårligt gennem BBB . Passerer gennem placentabarrieren.

Indikationer for brug af chlorambucil

• lymfogranulomatose (Hodgkins sygdom);
• maligne lymfomer (herunder lymfosarkom);
• kronisk lymfatisk leukæmi;
• Waldenstroms makroglobulinæmi.

Doseringsregime

Ved lymfocytisk infiltration af knoglemarven eller i tilfælde af knoglemarvshypoplasi bør den daglige dosis af chlorambucil ikke overstige 0,1 mg/kg kropsvægt.

Chlorambucil er sædvanligvis en af ​​komponenterne i kombinationsterapi, og derfor bør man, når man vælger doser og regime for lægemiddeladministration, henvise til den særlige litteratur. Chlorambucil tages gennem munden. Tabletter bør ikke opdeles i dele.

Lymfogranulomatose

I form af monoterapi anvendes chlorambucil normalt i en dosis på 0,2 mg / kg i 4-8 uger.

Non-Hodgkins lymfomer

Som monoterapi anvendes chlorambucil sædvanligvis initialt i en dosis på 0,1-0,2 mg/kg i 4-8 uger; derefter udføres vedligeholdelsesbehandling enten i en mindre daglig dosis eller i intermitterende forløb.

Kronisk lymfatisk leukæmi

Startdosis af chlorambucil er 0,15 mg/kg, indtil det samlede antal hvide blodlegemer falder til 10.000/µl. 4 uger efter afslutningen af ​​det første behandlingsforløb kan behandlingen genoptages med en vedligeholdelsesdosis på 0,1 mg/kg.

Waldenströms makroglobulinæmi

Chlorambucil er det foretrukne lægemiddel. Startdosis er 6-12 mg/kg dagligt, og efter udvikling af leukopeni anbefales det at skifte til vedligeholdelsesbehandling med en dosis på 2-8 mg/kg dagligt i en ubestemt periode.

Ondartede sygdomme i lymfesystemet hos børn

Chlorambucil kan bruges til at behandle Hodgkins sygdom og non-Hodgkins lymfomer hos børn, der bruger de samme regimer som hos voksne.

Bivirkning

Frekvensbestemmelse: meget ofte (> 1/10), ofte (fra> 1/100 til <1/10), nogle gange (fra> 1/1000 til <1/100) sjældent (fra> 1/10000 til <1/ 10) 1000), ekstremt sjælden (<1/10000). Fra det hæmatopoietiske system: meget ofte - leukopeni (reversibel, hvis lægemidlet stoppes rettidigt), trombocytopeni, lymfopeni, neutropeni, et fald i hæmoglobin; yderst sjældent - irreversibel hæmning af knoglemarvsfunktionen. Fra mave-tarmkanalen: ofte - kvalme, opkastning, diarré, sårdannelse i mundslimhinden; sjældent - hepatotoksisk virkning af toksisk-allergisk genese (hepatonekrose eller cirrhose, kolestase, gulsot). Fra åndedrætssystemet: ekstremt sjældent - interstitiel lungefibrose (ved langvarig brug af chlorambucil), interstitiel lungebetændelse. Allergiske reaktioner: nogle gange - hududslæt; sjældent - urticaria-lignende udslæt, angioødem; ekstremt sjældent - erythema multiforme exudative (Stevens-Johnson syndrom), toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom). Fra nervesystemet: ofte - kramper hos børn med nefrotisk syndrom; sjældent - lokale og/eller generaliserede kramper hos børn og voksne, der får chlorambucil i terapeutiske doser dagligt eller kurer med højdosis pulsterapi; yderst sjældent - usikkerhed ved gang, tremor, muskeltrækninger, perifer neuropati, pareser, agitation, forvirring, svær svaghed, angst, hallucinationer. Fra urinsystemet: ekstremt sjældent - aseptisk blærebetændelse. Andre: lægemiddelhypertermi, hyperurikæmi eller nefropati på grund af øget dannelse af urinsyre (resultatet af hurtig cellenedbrydning), menstruationsuregelmæssigheder, sekundær amenoré, azoospermi, sekundær malignitet.

Kontraindikationer til brugen af ​​chlorambucil

• graviditet;
• perioden med amning;
• overfølsomhed over for enhver komponent i dette lægemiddel.

Med forsigtighed (det er nødvendigt at sammenligne risici og fordele) - hæmning af knoglemarvsfunktionen (svær leukopeni, trombocytopeni og anæmi); skoldkopper (aktuelt eller for nylig), herpes zoster, akutte infektionssygdomme af viral, svampe- og bakteriel karakter, infiltration af knoglemarven med tumorceller, gigt (historie), urolithiasis urat, hovedtraume (historie), epilepsi (historie) ), alvorlig lever- og nyresygdom.

Brugen af ​​chlorambucil under graviditet og amning

Chlorambucil er kontraindiceret under graviditet og amning.

Ansøgning om krænkelser af leverfunktionen

Med forsigtighed (det er nødvendigt at sammenligne risiko og fordele) alvorlig leversygdom.

Ansøgning om krænkelser af nyrefunktionen

Med forsigtighed (det er nødvendigt at sammenligne risiko og fordele) - alvorlig nyresygdom.

Brug til børn

Chlorambucil kan bruges til at behandle Hodgkins sygdom og non-Hodgkins lymfomer hos børn, der bruger de samme regimer som hos voksne.

Særlige instruktioner

Chlorambucil er et cytotoksisk middel, som kun bør anvendes under opsyn af en læge, der har erfaring med brugen af ​​sådanne lægemidler. Med en intakt ydre skal er kontakt af chlorambucil-tabletter med huden harmløs. Opdeling af tabletter er forbudt. Ved brug af chlorambucil-tabletter bør anbefalinger for brug af cellegift følges. Da chlorambucil kan forårsage irreversibel hæmning af knoglemarvsfunktionen, er det under behandlingen nødvendigt systematisk (mindst 2-3 gange om ugen) at udføre en fuldstændig blodtælling med en optælling af perifere blodlegemer. Når det anvendes i terapeutiske doser, hæmmer chlorambucil produktionen af ​​lymfocytter og påvirker i mindre grad antallet af neutrofiler og blodplader samt niveauet af hæmoglobin. Der er ingen grund til at stoppe med at tage chlorambucil ved det første tegn på et fald i antallet af neutrofiler, men det skal huskes, at faldet i antallet af neutrofiler kan fortsætte i 10 dage eller mere efter den sidste dosis. Patienter, der tidligere er behandlet med cellegift eller er i strålebehandling, ordineres tidligst 1,5-2 måneder efter afslutningen af ​​den tidligere behandling, forudsat at der ikke er alvorlig leukopeni, trombocytopeni og anæmi. Børn med nefritisk syndrom, patienter, der får højdosis pulsbehandling med chlorambucil, og patienter med anfald i anamnesen, bør være under tæt medicinsk overvågning under behandlingsforløbet med chlorambucil, da de kan have øget risiko for at udvikle anfald. Patienter med nedsat nyreudskillelsesfunktion bør overvåges nøje, da de kan udvikle mere udtalt myelosuppression forbundet med azotæmi. Med en stigning i koncentrationen af ​​urinsyre i blodserumet anbefales brugen af ​​alkaliserende urinmidler. Udviklingen af ​​nefropati kan forhindres ved tilstrækkelig væskeindtagelse eller ved administration af allopurinol efter behov. Patienter med svært nedsat leverfunktion bør gives lavere doser. Da brugen af ​​alkyleringsmidler er forbundet med en signifikant stigning i forekomsten af ​​akut leukæmi, er det nødvendigt at afbalancere risikoen for akut leukæmi ved ordination af chlorambucil med den potentielle terapeutiske effekt af dette lægemiddel. Patienter i den fødedygtige alder bør anvende pålidelige præventionsmetoder.

Overdosis

Symptomer

Reversibel pancytopeni, irritabilitet, ataksi, tilbagevendende grand mal-anfald. Den specifikke modgift kendes ikke.

Behandling

Øjeblikkelig maveskylning, overvågning og vedligeholdelse af vitale kropsfunktioner, tæt overvågning af blodprøver og generelle støtteforanstaltninger, herunder transfusion af blod eller blodkomponenter, når det er indiceret. Dialyse er ikke effektiv.

Lægemiddelinteraktioner

Ved samtidig brug med lægemidler, der hæmmer hæmatopoiesis, er det muligt at øge myelotoksiciteten. Ved samtidig brug med anti-gigtmidler er dosisjustering af sidstnævnte nødvendig (chlorambucil kan øge koncentrationen af ​​urinsyre i blodet). Tricykliske antidepressiva samt haloperidol, maprotilin, monoaminoxidasehæmmere, phenothiaziner, thioxanthener kan sænke anfaldstærsklen og øge risikoen for anfald. Lægemidler, der binder i vid udstrækning til plasmaproteiner, øger toksiciteten af ​​chlorambucil (konkurrence på niveauet af proteinbinding). Med inaktiverede virale vacciner - et fald i produktionen af ​​antistoffer som reaktion på introduktionen af ​​vaccinen; med levende virusvacciner - intensivering af replikationsprocessen af ​​vaccinevirus, forstærkning af dets bivirkninger/skadelige virkninger og/eller fald i antistofproduktion.