Bis-β-chlorethylaminderivater
Derivater af bis-β-chlorethylamin eller, med andre ord , nitrogenholdige analoger af sennepsgas , nitrogenholdig sennepsgas , nitrogenholdige analoger af sennepsgas , chlorethylaminer , sennepsnitrogen er historisk set de første cytostatiske antitumor kemoterapeutiske lægemidler . Ifølge virkningsmekanismen er de alkylerende lægemidler, det vil sige, de alkylerer DNA'et fra maligne celler i området af det syvende nitrogenatom ved guanin - nukleotidbaser . Dette fører igen til dannelsen af DNA-addukter og "tværbindinger" (interstrengede og intrastrengede guanin-guanin-tværbindinger) i et dobbeltstrenget DNA- molekyle og umuligheden af at "snøre" DNA-helixen, umuligheden af opdeling af det dobbeltstrengede DNA i strenge og, som en konsekvens, til inhibering af biosyntesen af nyt DNA, hæmning af cellereproduktion , det vil sige delingsprocesserne , mitose . Til gengæld udløser en celle, der ikke er i stand til at dele eller reparere beskadiget DNA, mekanismen for apoptose (programmeret celledød). På makroniveau fører dette til nekrose af den ondartede tumor og remission af den onkologiske sygdom .
Baggrund
Oprindeligt var nitrogensennep eller nitrogenholdige analoger af sennepsgas , nitrogenholdige analoger af sennepsgas kendt som en gruppe organiske stoffer med den generelle formel RN-(CH 2 -CH 2 -Cl) 2 , hvor R \u003d enten CH 3 -, eller C2H5- eller Cl - CH2 - CH2- . Interessen for disse stoffer var oprindeligt drevet af muligheden for deres militære anvendelse som et potentielt kemisk våben. Med hensyn til generel giftig og kraftig blærevirkning ligner disse forbindelser sennepsgas (svovlsennep). Men efterfølgende fandt nogle af de nitrogenholdige analoger af sennepsgas (sennepsnitrogen) en helt anden anvendelse - som antitumor cytostatika.
Historie
Før brugen af alkylerende midler i kemoterapi af ondartede tumorer, var mange af dem allerede kendt som "sennepsgas" ( sennepsgas og dens analoger), brugt som et kemisk våben af blistertypen under Første Verdenskrig . Nitrogenholdige sennepsgasanaloger var historisk set de første alkyleringsmidler, der blev brugt i medicin, og de første eksempler på moderne cancerkemoterapi. Goodman, Gilman og deres kolleger på Yale begyndte at studere de nitrogenholdige analoger af sennepsgas i 1942. Og kort efter opdagelsen af, at administrationen af disse midler nogle gange fører til en betydelig reduktion og endda fuldstændig forsvinden af eksperimentelle maligne tumorer i laboratoriemus, blev disse kemoterapeutiske midler først testet på mennesker i slutningen af samme år. Brugen af "HN2-gas" - methylbis-(β-chlorethyl)-aminhydrochlorid (senere kendt som chlormethine , også kendt som mechlorethamin , eller mustine , mustargen , embiquine ) og "HN3-gas" - tris-(β-chlorethyl)-amin hydrochlorid til kemoterapeutisk behandling af fremskredne tilfælde af lymfogranulomatose , lymfom og lymfosarkom , leukæmi og andre maligne tumorer, især hæmatologiske hos frivillige patienter, førte ofte til et hurtigt fald eller endog midlertidig fuldstændig forsvinden af tumormasser. Imidlertid opstod senere tilbagefald uundgåeligt , og allerede med modstand mod mechlorethamin ("HN2-gas") og over for "HN3-gas". På grund af den høje grad af hemmeligholdelse omkring disse udviklinger, som med al forskning i kemisk krigsførelse , blev Goodman og Gilmans resultater om antitumoraktiviteten af mechlorethamin og "HN3-gas" først offentliggjort i 1946 [1] [2] . Disse publikationer forårsagede en eksplosion af entusiasme blandt onkologer og en kraftig stigning i interessen for det tidligere ikke-eksisterende felt af kemoterapeutisk behandling af humane maligne tumorer.
I de 25 år efter Goodman og Gilmans offentliggørelse af antitumoraktiviteten af mechlorethamin ("HN2-gas") og "HN3-gas" blev snesevis af nye alkylerende kemoterapeutiske midler syntetiseret med markant lavere toksicitet (især mindre hæmatologisk toksicitet, mindre evne til at forårsage alvorlig myelosuppression) og bredere spektrum af antitumoraktivitet. Især har mange af de nyligt syntetiserede alkyleringsmidler vist sig at være nyttige ikke kun i hæmoblastoser, men også i forskellige faste maligne tumorer. Sådanne vellykkede udviklinger omfatter for eksempel melphalan og cyclophosphamid , som har bevaret deres betydning og er meget brugt i kemoterapi af ondartede neoplasmer den dag i dag [3] .
En almindelig myte hævder, at Goodman og Gilman angiveligt fandt på (eller blev opmuntret af deres Yale-overordnede) til at udforske den potentielle egnethed af kvælstofsennep-analoger som mulige cancerkemoterapimidler efter en hændelse i 1943 i Italien , i byen Bari , hvor soldater og civile, der overlevede eksponering for "sennepsgas", led i lang tid af svær leukopeni. Men faktisk begyndte eksperimenter med kemoterapeutisk behandling af ondartede tumorer ved hjælp af nitrogenholdige analoger af sennepsgas, først på dyr og derefter på frivillige mennesker, et år før begivenheden i Bari, i 1942. Gilman nævner ikke Bari-episoden som at have nogen betydning eller indflydelse på hans og Goodmans videnskabelige forskning i antitumoraktiviteten af nitrogen-sennepsanalogerne, selvom han bestemt kendte til denne episode [4] . Og sennepsgass evne til at forårsage udtalt leukopeni, myelosuppression og immunsuppression var kendt længe før Goodmans og Gilmans eksperimenter, siden 1919, siden slutningen af Første Verdenskrig [3] .
Eksempler
- gas HN1 ;
- gas HN3 ;
- Chlormethin ;
- Melphalan ;
- Chlorambucil ;
- Bendamustine ;
- Prospidin ;
- Spirobromin ;
- Lofenal ;
- Novembikhin ;
- Mannomustine ;
- Prednimustin ;
- Uramustine ;
- Pafencil ;
- Cyclophosphamid ;
- ifosfamid ;
- Trofosfamid ;
- perfosfamid ;
- Mafosfamid ;
- 4-hydroxycyclophosphamid ;
- Aldophosphamid ;
- Glufosfamid ;
- Estramustin .
Noter
- ↑ Paevsky A. Fra en morder til en fredsstifter: hvordan sennepsgas ødelagde liv og derefter begyndte at redde dem Arkivkopi af 4. november 2021 på Wayback Machine
- ↑ Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W., Goodman MJ, Gilman AZ, McLennan MT Nitrogen sennep terapi (neopr.) // JAMA. - 1946. - T. 132 , nr. 3 . - S. 126-132 . - doi : 10.1001/jama.1946.02870380008004 .
- ↑ 1 2 Scott RB Cancer kemoterapi - de første femogtyve år (engelsk) // Br Med J. : journal. - 1970. - Bd. 4 , nr. 5730 . - S. 259-265 . - doi : 10.1136/bmj.4.5730.259 . — PMID 4319950 .
- ↑ Gilman A. Det indledende kliniske forsøg med nitrogensennep (neopr.) // Am J Surg .. - 1963. - V. 105 , nr. 5 . - S. 574-578 . - doi : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . — PMID 13947966 .
 Ordbøger og encyklopædier | |
|---|---|
| I bibliografiske kataloger |
| Alkylerende antineoplastiske lægemidler | |
|---|---|
Bis-β- chlorethylaminderivater | |
| Oxazaphosphorinderivater | |
| Platinpræparater | |
| Nitrosourea- derivater | |
| Andet |
|