| Molnupiravir | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | (( 2R , 3S , 4R , 5R )-3,4-dihydroxy-5-(4-(hydroxyimino)-2-oxo-3,4-dihydropyrimidin-1( 2H )-yl)tetrahydrofuran- 2-yl)methylisobutyrat |
| Brutto formel | C13H19N3O7 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 329,31 |
| CAS | 2349386-89-4 |
| PubChem | 145996610 |
| medicin bank | 15661 |
| Forbindelse | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Molnupiravir (udviklingskoder MK-4482 og EIDD-2801, handelsnavne Lagevrio) er et oralt aktivt antiviralt lægemiddel . Undertrykker replikationen af nogle RNA-vira. Anvendes til behandling af COVID-19 hos individer inficeret med SARS-CoV-2 [1] . Dette prodrug baseret på det syntetiske nukleosidderivat af N4-hydroxycytidin (også kendt som EIDD-1931) udøver sin antivirale aktivitet ved at introducere kopifejl under viral RNA-replikation [ 2 ] [3] .
Lægemidlet er udviklet til behandling af influenza A på Emory University af universitetets farmaceutiske virksomhed Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). Det blev derefter opkøbt af Miami-baserede Ridgeback Biotherapeutics, som senere indgik en aftale med Merck & Co. til yderligere lægemiddeludvikling [4] .
Den 4. november 2021 blev Storbritannien det første land til at godkende brugen af molnupiravir til behandling af COVID-19 [5] [6] .
Molnupiravir hæmmer viral reproduktion ved at fremme spredningen af mutationer under viral RNA-replikation af RNA-styret RNA-polymerase [7] . Det metaboliseres til en ribonukleosidanalog , der ligner cytidin , β-DN 4-hydroxycytidin 5'-triphosphat (også kendt som EIDD-1931 5'-triphosphat eller NHC-TP) [8] [9] [10] . Under replikation inkorporerer det virale enzym NHC-TP i det nyskabte RNA i stedet for at bruge det rigtige cytidin [10] .
Molnupiravir kan skifte mellem to former ( tautomerer ), den ene efterligner cytidin (C) og den anden efterligner uridin (U) [11] . NHC-TP genkendes ikke som en fejl ved at virustjekke exonuklease -enzymer , som kan erstatte muterede nukleotider med korrigerede versioner [7] . Når den virale RNA-polymerase forsøger at kopiere det RNA, der indeholder molnupiravir, fortolker den det nogle gange som C og nogle gange som U [11] . Dette forårsager flere mutationer i alle efterfølgende kopier , end virussen kan overleve, en effekt kaldet viral fejlkatastrofe eller dødelig mutagenese [12] .
Den første syntese af molnupiravir blev beskrevet i et patent indleveret af Emory University i 2018 [13] .
I det første trin bruges acetone som en beskyttelsesgruppe for at gøre to af de tre hydroxylgrupper i uridin inerte til behandling med isosmørsyreanhydrid, som omdanner den tredje hydroxylgruppe til dens ester . Behandling med 1,2,4-triazol og phosphorylchlorid giver et reaktivt mellemprodukt, hvor en del af triazolen kan erstattes af hydroxylamin . Endelig omdanner afbeskyttelse med myresyre materialet til molnupiravir [13] .
Alternative proprietære veje til molnupiravir er blevet overvejet [14] .
Molnupiravir blev udviklet på Emory University af universitetets Drug Innovation Ventures på Emory (DRIVE). I 2014 startede DRIVE et DTRA -finansieret screeningsprojekt for at finde et antiviralt lægemiddel, der retter sig mod den venezuelanske hesteencephalitisvirus (VEEV), hvilket førte til opdagelsen af EIDD-1931 [11] . Ved omdannelse til prodruget EIDD-2801 (molnupiravir) viste forbindelsen også aktivitet mod andre RNA-vira, herunder influenza, ebola, chikungunya og forskellige coronavirus [11] .
Klagen, som blev indgivet i april 2020 af den tidligere chef for den amerikanske biomedicinske avancerede forsknings- og udviklingsadministration (BARDA), Rick Bright, gav anledning til bekymring for at yde finansiering til den videre udvikling af molnupiravir på grund af lignende lægemidler, der har mutagene egenskaber (som forårsager fødselsdefekter) ). Det tidligere firma, der udforskede lægemidlets aktive ingrediens, Pharmasset, opgav det. Disse påstande er blevet afvist af George Painter, CEO for DRIVE. Ifølge hans udtalelse er der udført undersøgelser af toksiciteten af molnupiravir. Data leveret til regulerende myndigheder i USA og Storbritannien tillod yderligere sikkerhedsundersøgelser på mennesker i foråret 2020. DRIVE og Ridgeback Biotherapeutics sagde også, at de planlægger fremtidige dyresikkerhedsundersøgelser. De mutagene egenskaber af molnupiravir blev bekræftet ved hjælp af HPRT-testen på CHO-K1- celler : det blev vist, at β-DN 4-hydroxycytidin har en mutagen effekt på celler på en dosisafhængig måde (op til 3 μM), formentlig gennem den tilsvarende deoxyribonukleosidform [15] .
Efter opdagelsen af molnupiravirs aktivitet mod SARS-CoV-2 i marts 2020 , blev lægemidlet testet i et pilotstudie for "Sikkerhed, Tolerabilitet og Farmakokinetik" hos raske frivillige i Storbritannien og USA. I juni 2020 annoncerede Ridgeback Biotherapeutics, at de gik ind i fase II-forsøg for at teste lægemidlets effektivitet som en behandling for COVID-19 [16] . I juli blev der udført to undersøgelser i USA og Storbritannien på et lille antal indlagte og ikke-indlagte patienter [17] . I slutningen af juli 2020, uden at der endnu er frigivet nogen medicinske data, annoncerede Merck , som samarbejdede med Ridgeback Biotherapeutics om udviklingen af lægemidlet, sin hensigt om at flytte molnupiravir til det sene forskningsstadium, der starter i september 2020 [18] . Den 19. oktober 2020 påbegyndte Merck et årelangt fase 2/3-studie med fokus på indlagte patienter [19] .
Den 3. december 2020 blev der publiceret en artikel i tidsskriftet Nature om resultaterne af en undersøgelse af behandling med molnupiravir hos fritter inficeret med Covid-19 [20] . Undersøgelsen viste, at stoffet var "effektivt", når det blev indgivet oralt til inficerede ildere, og at det blokerede overførsel af virussen mellem fritter 24 timer efter indtagelse af stoffet.
Den 1. oktober 2021 meddelte Merck, at det uafhængige rådgivende udvalg, der havde tilsyn med det kliniske fase 2/3-studie, anbefalede tidlig afslutning af undersøgelsen på grund af stærke beviser for patientfordel (ca. 48 % reduktion i risiko for hospitalsindlæggelse eller død); US Food and Drug Administration ( FDA ) var enig i beslutningen, ifølge en virksomhedserklæring. Merck planlægger at opnå nødbrugsgodkendelse i USA og ansøge om registrering hos regulerende myndigheder i andre lande. Virksomheden annoncerede også planer om at licensere lægemidlet til generiske producenter for at fremskynde dets tilgængelighed [21] [22] [23] [24] [25] .
Ifølge en senere opgørelse fra virksomheden er effektiviteten mod indlæggelse stadig ikke 48, men 30 procent. Imidlertid døde kun én patient blandt dem, der tog stoffet, og ni blandt dem, der fik placebo [26] .
Kliniske forsøg med lægemidlet finder også sted i Ukraine [27] .
I juni 2021 forpligtede US Department of Health and Human Services sig til at skaffe molnupiravir til en værdi af 1,2 milliarder USD (svarende til cirka 1,7 millioner fulde kurser af lægemidlet) fra producenten, Merck, hvis lægemidlet modtager en Emergency Use Authorization (EUA) eller godkendelse US Food and Drug Administration (FDA).
I oktober 2021 lancerede Komitéen for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) under Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) en løbende gennemgang af molnupiravir.
I november 2021 blev molnupiravir godkendt i Storbritannien af Medicines and Health Products Regulatory Agency (MHRA) til behandling af bekræftede COVID-19-infektioner. MHRA har udstedt en betinget markedsføringstilladelse gyldig i Det Forenede Kongerige og en nødbrugstilladelse for Nordirland. I henhold til en aftale underskrevet i oktober forventer Storbritannien at modtage 480.000 doser molnupiravir i år.
Australien købte 300.000 baner. I oktober 2021 købte den newzealandske lægemiddelleverandør Pharmac 60.000 doser.
I november 2021 godkendte Bangladesh General Medicines Authority (DGDA) markedsføringstilladelse for molnupiravir fremstillet af Beximco Pharmaceuticals og Eskayef Pharmaceuticals under henholdsvis mærkenavnene Emorivir og Monuvir. Beximco var den første producent, der lancerede en generisk version (generisk) af molnupiravir-tabletter. Omkostningerne ved et helt kursus af en generisk vil være $33 [28] . Til sammenligning køber den amerikanske regering stoffet til en pris af $700 pr. kursus [28] .
Godkendt til brug i USA den 23. december 2021 [29] .
I Rusland er produktionen af molnupiravir under licens planlagt af R-Pharm [30] . Generisk molnupiravir er registreret [31] i Rusland under handelsnavnet Esperavir, produceret af Promomed -koncernen [32] på AO Biochemist-fabrikken [33] i kapsler på 200 og 400 mg [32] .
| Covid-19-pandemi | |
|---|---|
| Infektion |
|
| Stammer |
|
| Vacciner mod COVID-19 | |
| Medicinske og forskningsinstitutioner |
|
| Konsekvenserne af pandemien |
|
| Personligheder | |