GPCR

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 14. december 2020; checks kræver 9 redigeringer .

G -protein- koblede receptorer, GPCR'er , også kendt som syv-helix-receptorer eller serpentin-receptorer [1] , udgør en stor familie af transmembrane receptorer .  GPCR'er fungerer som aktivatorer af intracellulære signaltransduktionsveje , hvilket i sidste ende fører til et cellulært respons. Receptorer af denne familie findes kun i eukaryote celler : i gær , planter , choanoflagellater [2] og dyr . Endogene agonistligander, der binder til og aktiverer disse receptorer, omfatter hormoner , neurotransmittere , lysfølsomme stoffer, lugtstoffer , feromoner og varierer i størrelse fra små molekyler og peptider til proteiner. Krænkelse af GPCR-funktionen fører til fremkomsten af ​​mange forskellige sygdomme, og selve receptorerne er målet for op til 40 % af de fremstillede lægemidler [3] . Den nøjagtige størrelse af GPCR-superfamilien er ikke kendt, men næsten 800 forskellige humane gener (eller omkring 4% af hele det proteinkodende genom) er blevet forudsagt fra genomsekventering [4] . På trods af talrige ordninger er det blevet foreslået at opdele superfamilien i tre hovedklasser (a, b og c).

Klassifikation

GPCR-familien er opdelt i 6 klasser baseret på deres aminosyresekvenshomologi og funktionelle lighed [5] [6] [7] [8] :

Klasse A er langt den største, så den er yderligere opdelt i 19 underklasser (A1-A19). Det tegner sig for omkring 85% af GPCR-generne . Mere end halvdelen af ​​receptorerne i denne klasse menes at koder for olfaktoriske receptorer, mens de resterende 15% koder for endogene sammensatte receptorer [9] . Derudover er der for nylig blevet foreslået et alternativt klassifikationssystem (GRAFS) [4] .

Det menneskelige genom koder for omkring 350 G proteinkoblede receptorer , der binder hormoner, vækstfaktorer og andre endogene ligander. Funktionen af ​​omkring 150 receptorer fundet i det menneskelige genom er stadig uklar.

Fysiologisk rolle

G-proteinkoblede receptorer er involveret i en lang række fysiologiske processer. Her er nogle eksempler:

  1. vision : Opsins bruger en fotoisomeriseringsreaktion til at konvertere elektromagnetisk stråling til cellulære signaler. Rhodopsin bruger for eksempel omdannelsen af ​​11-cis- retinal til all- transretinal til dette formål;
  2. lugt : olfaktoriske epitelreceptorer binder lugtstoffer (olfaktoriske receptorer) og feromoner (vomeronasale receptorer);
  3. regulering af adfærd og humør: Receptorer i pattedyrshjernen binder flere forskellige neurotransmittere , herunder serotonin , dopamin , gamma-aminosmørsyre (GABA) og glutamat ;
  4. regulering af immunsystemets aktivitet og inflammation : kemokinreceptorer binder ligander, der udfører intercellulær kommunikation i immunsystemet; receptorer, såsom histaminreceptoren , binder inflammatoriske mediatorer og involverer visse celletyper i den inflammatoriske proces;
  5. Det autonome nervesystems funktion: Både det sympatiske og det parasympatiske nervesystem reguleres af G-proteinkoblede receptorer, der er ansvarlige for mange automatiske kropsfunktioner, såsom opretholdelse af blodtryk , hjertefrekvens og fordøjelsesprocesser .

Struktur af receptoren

Den G-proteinkoblede receptorfamilie er en familie af integrerede membranproteiner, der indeholder syv membranspændende domæner (transmembrane helixer). Den ekstracellulære del består af loops, som blandt andre rester indeholder to stærkt konserverede cysteinrester , der danner en disulfidbinding , som stabiliserer receptorens struktur.

Tidlige strukturelle modeller af GPCR'er var baseret på deres nogle ligheder med bacteriorhodopsin , for hvilken strukturen blev bestemt af både elektrondiffraktion ( PDB 2BRD , 1AT9 ) [10] [11] og røntgendiffraktion ( 1AP9 ) [12] . I 2000 blev strukturen af ​​den første pattedyr-GPCR, bovin rhodopsin ( 1F88 ) [13] opnået . Det viste sig, at selvom hovedtrækket - syv transmembrane helixer - er bevaret, adskiller deres relative arrangement sig markant fra det i bacteriorhodopsin . I 2007 blev strukturen af ​​den humane GPCR, den β2 - adrenerge receptor ( 2R4R , 2R4S ) [14] ( 2RH1 ) [15] [16] , opnået for første gang . Strukturen af ​​denne receptor viste sig at være meget lig strukturen af ​​det bovine visuelle rhodopsin med hensyn til det indbyrdes arrangement af helixerne. Konformationen af ​​den anden ekstracellulære løkke i disse strukturer adskiller sig imidlertid radikalt. Og da denne løkke er et "låg", der lukker ligandbindingsstedet ovenfra, understreger forskellene i dets konformation vanskelighederne ved at bygge modeller af G-protein-koblede receptorer kun baseret på strukturen af ​​visuel rhodopsin.

I 2008 blev strukturen af ​​opsin , oprenset fra rhodopsin, opnået med en opløsning på 2,5 ångstrøm .

Mekanisme

G-protein koblede receptorer aktiveres af et eksternt signal i form af en ligand. Dette skaber en konformationel ændring i receptoren, der forårsager G-proteinaktivering . Den videre effekt afhænger af typen af ​​G-protein.

Ligandbinding

GPCR-familien inkluderer sensoriske receptorer (som f.eks. reagerer på lys- eller lugtmolekyler ); adenosin , bombesin , bradykinin , endothelin , y-aminosmørsyre ( GABA ), hepatocytvækstfaktor, melanocortiner, neuropeptid Y, opioidpeptider, opsiner , somatostatin , tachykininer og vasopressin ; biogene aminer (såsom dopamin , epinephrin , noradrenalin , histamin , glutamat , glukagon , acetylcholin og serotonin ); kemokiner ; lipidmediatorer af inflammation (f.eks. prostaglandiner , thromboxaner, prostacycliner, leukocytaktiverende faktor og leukotriener); og peptidhormoner (f.eks. calcitonin , C5a - anaphylotoxin , follikelstimulerende hormon ( FSH ), gonadoliberin , neurokinin , thyroliberin og oxytocin ). Der er også en GPCR, ligander og stimuli, som endnu ikke er blevet bestemt, de kaldes orphan receptorer eller orphan receptorer (orphan receptors).

Hvorimod ligander i andre undersøgte receptorer binder på ydersiden af ​​membranen, binder GPCR-ligander typisk i det transmembrane domæne.

Konformationelle ændringer

Signaltransduktion af receptoren over membranen er endnu ikke fuldt ud forstået. Det er kendt, at det inaktive G-protein er forbundet med receptoren i dens inaktive tilstand. Når liganden er genkendt, ændrer receptoren konformation og aktiverer dermed mekanisk G-proteinet, som dissocierer fra receptoren. Receptoren kan nu enten aktivere det næste G-protein eller skifte tilbage til dets inaktive tilstand. Selvom disse er forsimplede fremstillinger, er de tilstrækkelige til at beskrive de vigtigste begivenheder.

Det antages, at receptormolekylet eksisterer i konformationel ligevægt mellem den aktive og inaktive tilstand [17] . Binding af en ligand kan flytte ligevægten mod den aktive tilstand [18] . Der er tre typer ligander: agonister flytter denne balance mod den aktive tilstand; omvendte agonister  - mod den inaktive tilstand; og neutrale antagonister påvirker ikke balancen. Men på nuværende tidspunkt vides det endnu ikke præcist, hvordan de aktive og inaktive tilstande adskiller sig fra hinanden.

G-proteinaktivering

Hvis receptoren i aktiv tilstand møder G-proteinet, kan den aktivere det. Aktiverede G-proteiner er forbundet med GTP .

Yderligere signaltransmission afhænger af typen af ​​G-protein. Enzymet adenylatcyclase er et af de cellulære proteiner, der kan reguleres af G-proteinet, nemlig dets aktiverede underenhed G s . Aktivering af adenylatcyklase begynder, når det binder til en aktiveret G-proteinunderenhed og slutter, når G-proteinet hydrolyserer GTP og vender tilbage til den GDP -bundne tilstand, hvor alle dets underenheder er kombineret til et enkelt molekyle med en kvaternær struktur.

Forordning

G-proteinkoblede receptorer mister deres følsomhed efter længere tids eksponering for deres ligander. Der er to former for tab af følsomhed (desensibilisering): 1) homolog, hvor antallet af aktiverede receptorer er reduceret; og 2) heterolog, hvor en aktiveret receptor forårsager en reduktion i antallet af andre typer receptorer. Nøglereaktionen ved en sådan reduktion i antallet af receptorer er phosphoryleringen af ​​det intracellulære (eller tilsvarende cytoplasmatiske ) domæne af receptoren med proteinkinaser .

Fosforylering af cAMP-afhængige proteinkinaser

cAMP-afhængige kinaser ( proteinkinase A ) aktiveres af en kæde af signaler fra G-proteinet (som er blevet aktiveret af receptoren) via adenylatcyclase og cAMP . Ved en tilbagekoblingsmekanisme phosphorylerer disse aktiverede kinaser receptoren. Jo længere receptoren forbliver aktiv, jo flere kinaser aktiveres, jo flere receptorer phosphoryleres.

Fosforylering af GRK-kinaser

G-protein-koblede receptorkinaser ( GRK-kinaser ) er proteinkinaser, der kun phosphorylerer aktive G-protein-koblede receptorer.

Fosforylering af receptoren kan have følgende konsekvenser:

  1. Translokation : Receptoren, sammen med en del af membranen, der omgiver den, tages ind i cellen, hvor den dephosphoryleres ved sure værdier inde i medium-vesiklerne [19] og returneres tilbage. Denne mekanisme bruges til at regulere langvarig eksponering for for eksempel hormoner, hvilket muliggør tilbagevenden af ​​følsomhed (resensibilisering), efter at den er gået tabt. Ellers kan receptoren undergå lysosomal spaltning eller forblive internaliseret, og som forventet deltage i initieringen af ​​signaler, hvis natur afhænger af den intracellulære placering af den internaliserede vesikel [20] .
  2. Arrestinbinding : Den phosphorylerede receptor kan binde til arrestinmolekyler , hvilket vil forhindre den i at binde sig til (og aktivere) G-proteiner, hvilket effektivt lukker receptoren ned i kort tid. Denne mekanisme bruges for eksempel i rhodopsin af retinale celler for at kompensere for eksponering for stærkt lys.

Receptoroligomerisering

Det er generelt accepteret, at G-proteinkoblede receptorer kan danne homo- og/eller heterodimerer og muligvis mere komplekse oligomere strukturer. Forskning i oligomerisering af GPCR'er er i øjeblikket i gang.

Planter

Den G-proteinkoblede receptor for phytohormonet ( abscisinsyre ) er GCR2, som er blevet identificeret i Arabidopsis thaliana . En anden plausibel receptor er GCR1, men en ligand for den er endnu ikke blevet opdaget [21] .

Se også

Noter

  1. ↑ Adenosinreceptorer: historien om det store bedrag Arkiveret 29. januar 2021 på Wayback Machine // Artikel i Nature magazine #1 af 2020 . G. Kurakin. Elektronisk version på " Elements.ru ".
  2. ↑ King N., Hittinger CT, Carroll SB Udviklingen af ​​nøglecellesignalering og adhæsionsproteinfamilier går forud for animalsk oprindelse  //  Science : journal. - 2003. - Bd. 301 , nr. 5631 . - s. 361-363 . - doi : 10.1126/science.1083853 . — PMID 12869759 .  (Engelsk)
  3. ↑ Filmore, David. Det er en GPCR-verden  (neopr.)  // Modern Drug Discovery. - American Chemical Society, 2004. - T. 2004 , nr. november . - S. 24-28 . Arkiveret fra originalen den 8. september 2018.  (Engelsk)
  4. ↑ 1 2 Bjarnadottir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H., Fredriksson R., Schioth HB Omfattende repertoire og fylogenetisk analyse af de G-proteinkoblede receptorer i mennesker og mus  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 2006. - Vol. 88 , nr. 3 . - S. 263-273 . - doi : 10.1016/j.ygeno.2006.04.001 . — PMID 16753280 .  (Engelsk)
  5. ↑ Attwood TK, Findlay JB Fingerprinting G-protein-koblede receptorer  (neopr.)  // Protein Eng. - 1994. - T. 7 , nr. 2 . - S. 195-203 . doi : 10.1093 / protein/7.2.195 . — PMID 8170923 . Arkiveret fra originalen den 12. oktober 2007.  (Engelsk)
  6. ↑ Kolakowski L.F. Jr. GCRDb: en G-proteinkoblet receptordatabase  (neopr.)  // Receptorkanaler. - 1994. - T. 2 , nr. 1 . - S. 1-7 . — PMID 8081729 .  (Engelsk)
  7. ↑ Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Rosser EM, Pin JP, Davenport AP, Spedding M., Harmar AJ International Union of Pharmacology. XLVI. G-proteinkoblet receptorliste  //  Pharmacol Rev : journal. - 2005. - Bd. 57 , nr. 2 . - S. 279-288 . - doi : 10.1124/pr.57.2.5 . — PMID 15914470 .  (Engelsk)
  8. ↑ InterPro Arkiveret 21. februar 2008 på Wayback Machine 
  9. ↑ Joost P., Methner A. Fylogenetisk analyse af 277 humane G-protein-koblede receptorer som et værktøj til forudsigelse af forældreløse receptorligander   // Genome Biol : journal. - 2002. - Bd. 3 , nr. 11 . - P. research0063.1-0063.16 . - doi : 10.1186/gb-2002-3-11-research0063 . — PMID 12429062 .  (Engelsk)
  10. ↑ Grigorieff N., Ceska TA, Downing KH, Baldwin JM, Henderson R. Elektronkrystallografisk forfining af strukturen af ​​bacteriorhodopsin  //  J. Mol. Biol. : journal. - 1996. - Bd. 259 , nr. 3 . - S. 393-421 . - doi : 10.1006/jmbi.1996.0328 . — PMID 8676377 .  (Engelsk)
  11. ↑ Kimura Y., Vassylyev DG, Miyazawa A., Kidera A., Matsushima M., Mitsuoka K., Murata K., Hirai T., Fujiyoshi Y. Overflade af bacteriorhodopsin afsløret ved højopløselig elektronkrystallografi  (engelsk)  / / Natur: journal. - 1997. - Bd. 389 , nr. 6647 . - S. 206-211 . - doi : 10.1038/38323 . — PMID 9296502 .  (Engelsk)
  12. ↑ Pebay-Peyroula E., Rummel G., Rosenbusch JP, Landau EM Røntgenstruktur af bacteriorhodopsin ved 2,5 ångstrøm fra mikrokrystaller dyrket i lipidiske kubiske faser  (engelsk)  // Science : journal. - 1997. - Bd. 277 , nr. 5332 . - S. 1676-1681 . - doi : 10.1126/science.277.5332.1676 . — PMID 9287223 .  (Engelsk)
  13. ↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke CA, Motoshima H., Fox BA, Trong IL, Teller DC, Okada T., Stenkamp RE, Yamamoto M., Miyano M. Krystalstruktur af rhodopsin: AG protein koblet receptor. (engelsk)  // Videnskab: tidsskrift. - 2000. - Vol. 289 , nr. 5480 . - s. 739-745 . - doi : 10.1126/science.289.5480.739 . — PMID 10926528 .  (Engelsk)
  14. ↑ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC, Burghammer M., Ratnala VR, Sanishvili R., Fischetti RF, Schertler GF, Weis WI, Kobilka BK Crystal structure of the human β 2 -adrenerge G-protein-koblet receptor  (engelsk)  // Nature : journal. - 2007. - Bd. 450 , nr. 7168 . - s. 383-387 . - doi : 10.1038/nature06325 . — PMID 17952055 .  (Engelsk)
  15. ↑ Cherezov V., Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Kuhn P., Weis WI, Kobilka BK, Stevens RC Højopløselig krystalstruktur af et manipuleret humant β 2 -adrenerg G-protein -koblet receptor  (engelsk)  // Science : journal. - 2007. - Bd. 318 , nr. 5854 . - S. 1258-1265 . - doi : 10.1126/science.1150577 . — PMID 17962520 .  (Engelsk)
  16. ↑ Rosenbaum DM, Cherezov V., Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Yao XJ, Weis WI, Stevens RC, Kobilka BK GPCR-teknik giver højopløselig strukturel indsigt i β2 - adrenerg receptorfunktion  Engelsk)  // Videnskab: tidsskrift. - 2007. - Bd. 318 , nr. 5854 . - S. 1266-1273 . - doi : 10.1126/science.1150609 . — PMID 17962519 .  (Engelsk)
  17. ↑ Rubenstein, Lester A. og Lanzara, Richard G. Aktivering af G-proteinkoblede receptorer indebærer cysteinmodulation af agonistbinding   // Journal of Molecular Structure (Theochem): journal . - 1998. - Bd. 430 . - S. 57-71 . Arkiveret fra originalen den 16. maj 2011.  (Engelsk)
  18. ↑ http://www.bio-balance.com/ Arkiveret 23. januar 2009 på Wayback Machine 
  19. ↑ Krueger KM, Daaka Y., Pitcher JA, Lefkowitz RJ Rollen af ​​sekvestrering i G-proteinkoblet receptorresensibilisering. Regulering af β 2 -adrenerg receptor dephosphorylering ved vesikulær forsuring  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 1997. - Bd. 272 , nr. 1 . - S. 5-8 . doi : 10.1074 / jbc.272.1.5 . — PMID 8995214 .  (Engelsk)
  20. ↑ Tan CM, Brady AE, Nickols HH, Wang Q., Limbird LE Membrane trafficking of G protein-coupled receptors   // Annu . Rev. Pharmacol. Toxicol.  : journal. - 2004. - Bd. 44 . - S. 559-609 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121558 . — PMID 14744258 .  (Engelsk)
  21. ↑ Liu X., Yue Y., Li B., Nie Y., Li W., Wu WH, Ma L. AG proteinkoblet receptor er en plasmamembranreceptor for plantehormonet abscisinsyre  //  Science : journal. - 2007. - Bd. 315 , nr. 5819 . - s. 712-716 . - doi : 10.1126/science.1135882 . — PMID 17347412 .  (Engelsk)

Litteratur

  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier