First pass - effekten ( også kendt som first pass- metabolisme eller first-pass- metabolisme ) er et lægemiddelmetabolismefænomen , hvor lægemiddelkoncentrationen , især når den administreres oralt, reduceres væsentligt, før den når det systemiske kredsløb [1] [2] . En del af lægemidlet tabt under absorption er normalt forbundet med væggene i leveren og tarmene.
Bemærkelsesværdige lægemidler, der oplever en betydelig first pass-effekt, er buprenorphin , chlorpromazin , cimetidin , diazepam , ethanol (drikker alkohol), imipramin , insulin , lidocain , midazolam , morfin , pethidin , propranolol og tetrahydrocannabinol (THC). Tværtimod forbedres effektiviteten af nogle lægemidler: for eksempel forbedres virkningen af THC - den mest undersøgte aktive ingrediens i cannabis - ved at omdanne en betydelig del til 11-hydroxy-THC, hvilket resulterer i større effektivitet end den oprindelige THC.
First-pass metabolisme kan forekomme i leveren (for propranolol, lidocain, clomethiazol og IGT) eller i tarmen (for benzylpenicillin og insulin ) [3] .
Når det er slugt, absorberes lægemidlet af fordøjelsessystemet og kommer ind i leverens portalsystem . Det føres gennem portvenen til leveren , før det når resten af kroppen. Leveren metaboliserer mange lægemidler, nogle gange til det punkt, hvor kun en lille mængde aktivt lægemiddel passerer fra leveren til resten af kredsløbssystemet . Den første passage gennem leveren kan således reducere lægemidlets biotilgængelighed betydeligt.
Et eksempel på et lægemiddel, hvor first pass metabolisme er en komplikation og ulempe, er det antivirale lægemiddel Remdesivir . Remdesivir kan ikke administreres oralt, fordi hele dosis vil blive tilbageholdt i leveren, hvor kun en lille del når det systemiske kredsløb og ikke når organer og celler, der er påvirket af for eksempel SARS-CoV-2 [4] . Af denne grund administreres Remdesivir intravenøst, uden om portvenen. Der sker dog stadig betydelig leverekstraktion på grund af sekundær metabolisme, hvor en del af det venøse blod passerer gennem den hepatiske portvene og hepatocytter.
De fire hovedsystemer, der påvirker et lægemiddels first pass-effekt, er gastrointestinale lumenenzymer , tarmvægsenzymer, bakterielle enzymer og leverenzymer.
I lægemiddeludvikling kan lægemiddelkandidater have god lægemiddellighed , men mislykkes i first-pass metabolisme, fordi det er biokemisk selektivt.
Alternative administrationsveje , såsom insufflation , suppositorium , intravenøs , intramuskulær , inhalationsaerosol , transdermal eller sublingual , undgår den første passage-effekt, fordi de tillader lægemidler at blive absorberet direkte i det systemiske kredsløb .
Lægemidler med høj first pass-effekt har normalt en betydelig højere oral dosis end den sublinguale eller parenterale dosis. Der er markante individuelle forskelle i oral dosis på grund af forskelle i first pass metabolisme, ofte blandt flere andre faktorer.
Den orale biotilgængelighed af mange sårbare lægemidler ser ud til at være øget hos patienter med nedsat leverfunktion. Biotilgængeligheden øges også, hvis et andet lægemiddel, der konkurrerer om first-pass metabolismeenzymer (såsom propranolol og chlorpromazin ) administreres samtidigt.