Prokhibitin

Prohibitin ( engelsk  Prohibitin , PHB ) er et multifunktionelt [1] protein kodet i mennesker af PHB -genet [2] . Phb - genet er blevet fundet i dyr , svampe , planter og encellede eukaryoter . Baseret på deres lighed med henholdsvis gær PHB1 og PHB2, er prohibitiner opdelt i to klasser, type I og type II prohibitiner. Alle organismer, med undtagelse af primater og gnavere , har en enkelt kopi af prohibitingenet [3] [4] [5] . Navnet kommer fra den oprindelige antagelse om proteinets hæmmende rolle i cellecyklussen [6] .

Bygning

Prohibitiner har følgende domæner: (1) N-terminal transmembran α-helix (rest 2-24), (2) evolutionært konserveret PHB domæne (rest 55-172), (3) C-terminal supercoiled domæne (rester ) 175-252), (4) nukleart eksportsignal (NES, rester 257-270) [7] . PHB-domænet er også karakteristisk for andre stilladsproteiner af SPFH-familien ( s tomatin/ p rohibitin/ f lotillin/ H flK/C) [1] [7] . Det C-terminale domæne er involveret i interaktionen mellem PHB1 og PHB2 [1] . Mere end 50 % af aminosyreresterne i PHB1 og PHB2 er identiske med hinanden [8] .

PHB1 og PHB2 danner heterodimerer, der danner ringformede membranforankrede strukturer med en diameter på 20-25 nm og en masse på omkring 1,2 MDa fra alternerende underenheder [1] [8] [9] . Støkiometrien af ​​disse strukturer er ikke blevet pålideligt etableret [8] .

Strukturen af ​​prohibitiner er ikke fastlagt [1] . Strukturen blev modelleret ved forskellige metoder [10] [11] .

Lokalisering

Prohibitin-gener er evolutionært konserverede , findes i alle undersøgte eukaryote arter og udtrykkes allestedsnærværende [3] . Phb - genet (ca. 11 kb, 7 exoner ) er placeret i BRCAl - locuset i den kromosomale region 17q21 [12] og koder for et protein på omkring 30 kDa [3] ; Phb2 -genet (ca. 7 kb, 10 exoner) er placeret i den kromosomale region 12p13 og koder for et protein på ca. 37 kDa [13] . Fire pseudogener er blevet identificeret hos mennesker [3] . Krænkelse af ekspressionen af ​​et gen påvirker ikke ekspressionen af ​​et andet, men fører til ødelæggelsen af ​​proteinet [9] .

Prohibitiner er lokaliseret i forskellige cellulære organeller: mitokondrier [14] , kerne [15] [16] [6] , plasmamembran [3] [6] , endoplasmatisk reticulum [1] , makrofag -fagosomer [1] . Den højeste koncentration af PHB observeres i den indre mitokondriemembran [17] ; dets fravær i den cytosoliske fraktion indikerer proteinets uopløselighed [3] . Lokalisering af prohibitiner bestemmer deres funktion, især i tumorceller [1] . Især overekspression af PHB1 på overfladen af ​​sådanne celler er en vigtig faktor i lægemiddelresistens [1] . I normale brystceller er PHB1 overvejende lokaliseret i mitokondrier, mens det i brystkræft er lokaliseret i kernen; i dette tilfælde fører virkningen af ​​kræftlægemidlet camptothecin til transport af prohibitin fra kernen til mitokondrier [1] .

Funktioner

Det blev oprindeligt betragtet som en suppressor af celleproliferation og tumorer [3] . Denne antiproliferative aktivitet manifesterer sig på forskellige måder, især den 3'-utranslaterede region (3'-UTR) af PHB -genet har uafhængig antiproliferativ aktivitet [6] . Humane PHB- mutationer er forbundet med sporadisk brystkræft [18] [19] . Prohibitin transskriberes som to mRNA'er med forskellige 3'-UTR-længder. Det antages, at den længere 3'-utranslaterede region kan fungere som et trans-regulatorisk ikke-kodende RNA [2] [20] .

I gær er det en vigtig faktor, der påvirker levetiden [21] .

PHB's beskyttende rolle i kolesterolmangel er forbundet med aktiveringen af ​​den kolesterolafhængige promotor [22] . PHB-ekspression i livmoderen induceres af østrogen [22] .

Spiller en vigtig rolle i den korrekte udvikling af leveren , dog kan øget ekspression af PHB være en risikofaktor for udvikling af leverkræft [22] . Krænkelser af PHB1-aktivitet i leveren fører til fedme [7] .

På celleniveau kan prohibitin have forskellige funktioner.

Mitokondriel funktion og morfologi

Mitokondrielle prohibitiner gennemgår post-translationel modifikation [21] . De fungerer som chaperoner af respiratoriske kædeproteiner eller en strukturel ramme for optimal mitokondriel morfologi [6] [1] . Prohibitiner har for nylig vist sig at have en positiv snarere end en negativ regulatorisk effekt på celleproliferation i både planter og mus . Prohibitiner er involveret i reguleringen af ​​mitokondriers respiratoriske aktivitet [23] og er ansvarlige for stabiliteten af ​​organisationen og antallet af kopier af mitokondrielt DNA [9] .

Mitokondrielle PHB'er beskytter celler mod oxidativt stress og associerede inflammatoriske processer [7] [1] .

Fraværet af prohibitin fører til forstyrrelser i dannelsen af ​​mitokondrielle cristae på grund af forstyrrelser i OPA1- behandlingen [8] . Integriteten af ​​den indre mitokondriemembran ved en reduceret koncentration af phosphatidylethanolamin og cardiolipin opretholdes også af prohibitin på grund af dannelsen af ​​funktionelle lipidmikrodomæner [9] .

Transkriptionel modulation

Begge humane prohibitiner er lokaliseret i kernen [6] og modulerer transkriptionel aktivitet ved at interagere direkte eller indirekte med forskellige transkriptionsfaktorer , herunder nukleare receptorer . Der er dog kun fundet lidt beviser for nuklear lokalisering af prohibitiner og deres binding til transkriptionsfaktorer i andre organismer (gær, planter, Caenorhabditis elegans osv.), så det er muligt, at modulering af transkription er en unik funktion af pattedyrs prohibitiner [ 24] [25] [26] [27] .

Prohibitin hæmmer transkription medieret af E2F [16] familiefaktorer . I de fleste tilfælde har det en antiproliferativ effekt, men i nogle tilfælde udviser det en anti-apoptotisk effekt [6] .

B-lymfocytter

Prohibitin er forankret i plasmamembranen af ​​B-lymfocytter af et N-terminalt fragment; resten af ​​proteinet udsættes for cytoplasmaet [3] . Associeret med IgM -antigenreceptoren , som et prohibitin-lignende protein [3] .

Rolle i cellemigration og adhæsion

Gennem interaktion med C-Raf fungerer det som en modulator af epitelcelleadhæsion og migration [28] . Undertrykkelse af PHB-ekspression fører til en stigning i adhæsion og dannelse af klynger i cellelinjer af maligne tumorer [28] .

Receptorfunktion og rolle i patogenesen af ​​infektionssygdomme

I cellerne i epitelet i mave-tarmkanalen binder det til kapselpolysaccharid Vi fra Salmonella typhi , det forårsagende middel til tyfusfeber [28] .

Prohibitin kan fungere som en receptor, når vira trænger ind i cellen . Især kan human PHB1 fungere som en receptor for chikungunya-virussen (CHIKV) [29] . Penetrering af serotype 2 dengue-virus ind i cellerne fra Aedes aegypti og A. albopictus myg medieres også af prohibitiner [30] . Lidt er kendt om prohibitinernes rolle i viral patogenese .

Interaktion mellem prohibitin og HIV-1 glycoprotein, SARS-CoV nsp2 ikke-strukturelt protein , mund- og klovsygevirus VP1 capsidprotein , SV40Tag viralt oncoprotein [1] er blevet vist .

Med vedvarende hepatitis C -virus fører ekspressionen af ​​det virale kerneprotein til et fald i koncentrationen af ​​prohibitin, forstyrrelse af dets interaktion med cytochrom c -oxidase og som et resultat til oxidativt stress, som er årsagen til onkogenese ved hepatitis C [31] [7] .

Forordning

Reguleringen af ​​prohibitiner udføres ved post-translationelle modifikationer - phosphorylering af serin- , threonin- og tyrosinrester ( især ved Akt proteinkinase ), glycosylering , transamidering , nitrosylering af tyrosinrester [1] .

Palmitation af PHB ved cystein -69-resten øger dens interaktion med membranen, translokation, phosphorylering ved tyrosinresten og binding til lipid raft -proteinet Eps 15 homologidomæneprotein 2 [32]

PHB2 reguleres af den anden budbringer sphingosin-1-phosphat [1] .

Prohibitiner som et biologisk mål for virkningen af ​​forbindelser med lav molekylvægt

De mest undersøgte prohibitinmodulatorer tilhører klassen af ​​flavagliner [1] oprindeligt identificeret i planter af slægten Aglaya [33] . Deres virkning på prohibitiner fører til hæmning af Ras - C-Raf - MEK - ERK signalvejen [1] , som er kritisk for kræftcellernes overlevelse. Syntetisk flavaglin FL3 har en cytobeskyttende effekt på kardiomyocytter [1] . Flavaglins positive effekt er blevet påvist i modeller for cancer, inflammatoriske og kardiovaskulære sygdomme, men der er ikke udført kliniske forsøg [1] .

Interaktionen mellem PHB1 og melanogenin påvirker pigmentering hos pattedyr [1] .

Øget ekspression af PHB lokaliseret på plasmamembranen fører til kræftcellers modstand mod virkningen af ​​paclitaxel [22] .

Interaktionen af ​​PHB2 med capsaicin fører til forstyrrelse af interaktionen mellem prohibitin og ANT2 , frigivelse af prohibitin fra mitokondrier og dets translokation til kernen, ødelæggelse af mitokondrier, frigivelse af cytokrom c i cytoplasmaet og induktion af apoptose [34] .

Interaktioner med andre proteiner

Interaktioner mellem prohibitiner med mere end 60 [1] proteiner er blevet identificeret:

• ANXA2 [35] ,
• C-Raf [36] ,
• E2F1 [36] [37] [15] [38] ,
• HDAC1 [37] [16] ikke i
• P53 [15] ,
• RB1 [36] [39] ,
• RBL1 [39] ,
• RBL2 [39] ,
• SMARCA2 [38] ,
• SMARCA4 [38] ,
• MLK2 [40] .

Referencer

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Thuaud, Frédéric. Prohibitinligander i celledød og overlevelse: Virkningsmåde og terapeutisk potentiale / Frédéric Thuaud, Nigel Ribeiro, Canan G. Nebigil … [ og andre ] // Kemi og biologi. - 2013. - Bd. 20, nr. 3. - S. 316-331. - doi : 10.1016/j.chembiol.2013.02.006 .
2. ↑ 1 2 Entrez-gen: PHB-prohibitin . Arkiveret fra originalen den 7. marts 2010. (ubestemt)
3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 McClung, JK Prohibitin: potentiel rolle i alderdom, udvikling og tumorundertrykkelse / JK McClung, ER Jupe, XT Liu … [ og andre ] // Eksperimentel gerontologi. - 1995. - Bd. 30, nr. 2. - S. 99-124. - doi : 10.1016/0531-5565(94)00069-7 . — PMID 8591812 .
4. ↑ Van Aken O; Pecenkova T; van de Cotte B; De Rycke, Riet; Eeckhout, Dominique; Fromm, Hillel; De Jaeger, Geert; Witters, Erwin; Beemster, Gerrit TS Mitokondrielle type-I prohibitiner af Arabidopsis thaliana er nødvendige for at understøtte dygtig meristemudvikling  //  The Plant Journal : journal. - 2007. - Bd. 52 , nr. 5 . - S. 850-864 . - doi : 10.1111/j.1365-313X.2007.03276.x . — PMID 17883375 .
5. ↑ Mishra S., Murphy LC, Murphy LJ Prohibitinerne: nye roller i forskellige funktioner  //  Journal of Cellular and Molecular Medicine : journal. - 2006. - Bd. 10 , nej. 2 . - s. 353-363 . - doi : 10.1111/j.1582-4934.2006.tb00404.x . — PMID 16796804 .
6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Mishra, Suresh. Prohibitin: et potentielt mål for nye lægemidler / Suresh Mishra, Leigh C. Murphy, BL Gregoire Nyomba … [ og andre ] // Trends in Molecular Medicine. - 2005. - Bd. 11, nr. 4. - S. 192-197. - doi : 10.1016/j.molmed.2005.02.004 . — PMID 15823758 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 Theiss, Arianne L. Prohibitins rolle og terapeutiske potentiale ved sygdom / Arianne L. Theiss, Shanthi V. Sitaraman // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekylær celleforskning. - 2011. - Bd. 1813, Nr. 6. - P. 1137-1143. - doi : 10.1016/j.bbamcr.2011.01.033 .
8. ↑ 1 2 3 4 Merkwirth, Carsten. Prohibitinfunktion i mitochondrier: Essential roller for cell proliferation and cristae morfogenesis / Carsten Merkwirth, Thomas Langer // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. - 2009. - Bd. 1793, Nr. 1. - S. 27–32. - doi : 10.1016/j.bbamcr.2008.05.013 .
9. ↑ 1 2 3 4 Osman, Christof. Prohibitiner og den funktionelle kompartmentalisering af mitokondrielle membraner / Christof Osman, Carsten Merkwirth, Thomas Langer // Journal of Cell Science. - 2009. - Bd. 122. - S. 3823-3830. - doi : 10.1242/​jcs.037655 .
10. ↑ 1LU7
11. ↑ Vinter, Anja. Molekylær modellering af prohibitindomæner / Anja Winter, Outi Kämäräinen, Andreas Hofmann // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2007. - Bd. 68, nr. 1. - S. 353-362. - doi : 10.1002/prot.21355 .
12. ↑ White, John J. Tildeling af det humane prohibitin-gen (PHB) til kromosom 17 og identifikation af en DNA-polymorfi / John J. White, David H. Ledbetter, Roger L. Eddy Jr. … [ og andre ] // Genomics. - 1992. - Bd. 11, nr. 1. - S. 228-230. - doi : 10.1016/0888-7543(91)90126-Y . — PMID 1684951 .
13. ↑ Chowdhury I, Garcia-Barrio M, Harp D, Thomas K, Matthews R, Thompson WE.  De nye roller af prohibitiner i follikulogenese  // Frontiers in Bioscience. — Grænser i biovidenskab, 2012. - Vol. 4 . - S. 690-699 . - doi : 10.2741/410 . — PMID 22201905 .
14. ↑ Ikonen E., Fiedler K., Parton RG, Simons K. Prohibitin, et antiproliferativt protein, er lokaliseret til mitokondrier  //  FEBS Letters : journal. - 1995. - Bd. 358 , nr. 3 . - S. 273-277 . - doi : 10.1016/0014-5793(94)01444-6 . — PMID 7843414 .
15. ↑ 1 2 3 Fusaro G., Dasgupta P., Rastogi S., Joshi B., Chellappan S. Prohibitin inducerer transkriptionsaktiviteten af ​​p53 og eksporteres fra kernen ved apoptotisk signalering  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2003. - November ( bind 278 , nr. 48 ). - P. 47853-47861 . - doi : 10.1074/jbc.M305171200 . — PMID 14500729 .
16. ↑ 1 2 3 Wang, Sheng. Prohibitin co-lokaliserer med Rb i kernen og rekrutterer N-CoR og HDAC1 til transkriptionel undertrykkelse / Sheng Wang, Gina Fusaro, Jaya Padmanabhan … [ og andre ] // Oncogene. - 2002. - Bd. 21, nr. 55. - P. 8388-8396. - doi : 10.1038/sj.onc.1205944 .
17. ↑ Tatsuta T., Model K., Langer T. Dannelse af membranbundne ringkomplekser af prohibitiner i mitokondrier  // Molecular Biology of the Cell  : journal  . - 2005. - Januar ( bind 16 , nr. 1 ). - S. 248-259 . - doi : 10.1091/mbc.E04-09-0807 . — PMID 15525670 .
18. ↑ Sato T, Saito H, Swensen J, Olifant A, Wood C, Danner D, Sakamoto T, Takita K, Kasumi F.  Det humane prohibitin-gen placeret på kromosom 17q21 er muteret i sporadisk brystkræft  // Cancer Research. — American Association for Cancer Research, 1992. - Vol. 52. - P. 1643-1646. — PMID 1540973 .
19. ↑ Sato T; Sakamoto T; Takita K; Saito, Hiroko; Okui, Keiko; Nakamura, Yusuke. Den humane prohibitin (PHB) genfamilie og dens somatiske mutationer i humane tumorer  (engelsk)  // Genomics : journal. - 1993. - Bd. 17 , nr. 3 . - s. 762-764 . - doi : 10.1006/geno.1993.1402 . — PMID 8244394 .
20. ↑ Jupe ER; Liu XT; Kiehlbauch JL; McClung, JK; Dell'Orco, RT  Den 3' uoversatte region af prohibitin og cellulær immortalisering  // Eksperimentel celleforskning : journal. - 1996. - Bd. 224 , nr. 1 . - S. 128-135 . - doi : 10.1006/excr.1996.0120 . — PMID 8612677 .
21. ↑ 1 2 Dell'Orco, RT Prohibitin and the senescent phenotype / RT Dell'Orco, JK McClung, ER Jupe … [ og andre ] // Experimental Gerontology. - 1996. - Bd. 31, nr. 1-2. — S. 245–252. - doi : 10.1016/0531-5565(95)02009-8 . — PMID 8706794 .
22. ↑ 1 2 3 4 Zhou, Tian-Biao. Signaleringsveje for prohibitin og dets rolle i sygdomme / Tian-Biao Zhou, Yuan-Han Qin // Journal of Receptors and Signal Transduction. - 2013. - Bd. 33, nr. 1. - S. 28-36. - doi : 10.3109/10799893.2012.752006 .
23. ↑ Coates PJ; Nenutil R; McGregor A; Picksley, S.M.; Crouch, D.H.; Hall, P.A.; Wright, EG Pattedyrs prohibitinproteiner reagerer på mitokondriel stress og falder under cellulær senescens   // Eksperimentel celleforskning : journal. - 2001. - Bd. 265 , nr. 2 . - S. 262-273 . - doi : 10.1006/excr.2001.5166 . — PMID 11302691 .
24. ↑ Montano MM, Ekena K., Delage-Mourroux R., Chang W., Martini P., Katzenellenbogen BS En østrogenreceptor-selektiv coregulator, der forstærker effektiviteten af ​​antiøstrogener og undertrykker østrogeners aktivitet  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidsskrift. - 1999. - Juni ( bind 96 , nr. 12 ). - P. 6947-6952 . - doi : 10.1073/pnas.96.12.6947 . — PMID 10359819 .
25. ↑ Gamble SC, Chotai D., Odontiadis M., Dart DA, Brooke GN, Powell SM, Reebye V., Varela-Carver A., ​​​​Kawano Y., Waxman J., Bevan C. Prohibitin, et protein nedreguleret af androgener , undertrykker androgenreceptoraktivitet  //  Onkogen : journal. - 2007. - Marts ( bind 26 , nr. 12 ). - P. 1757-1768 . - doi : 10.1038/sj.onc.1209967 . — PMID 16964284 .
26. ↑ Kurtev V., Margueron R., Kroboth K., Ogris E., Cavailles V., Seiser C. Transskriptionel regulering af repressoren af ​​østrogenreceptoraktivitet via rekruttering af histondeacetylaser  //  Journal of Biological Chemistry  : journal . - 2004. - Juni ( bd. 279 , nr. 23 ). - P. 24834-24843 . - doi : 10.1074/jbc.M312300200 . — PMID 15140878 .
27. ↑ Park SE, Xu J., Frolova A., Liao L., O'Malley BW, Katzenellenbogen BS Genetisk sletning af repressoren af ​​østrogenreceptoraktivitet (REA) forbedrer responsen på østrogen i målvæv in   vivo // Molecular and Cellular Biologi : journal. - 2005. - Marts ( bind 25 , nr. 5 ). - S. 1989-1999 . - doi : 10.1128/MCB.25.5.1989-1999.2005 . — PMID 15713652 .
28. ↑ 1 2 3 Rajalingam, Krishnaraj. Ras-Raf-signalering behøver prohibitin / Krishnaraj Rajalingam, Thomas Rudel // Cellecyklus. - 2005. - Bd. 4, nr. 11. - P. 1503-1505. - doi : 10.4161/cc.4.11.2142 . — PMID 16294014 .
29. ↑ Wintachai P., Wikan N., Kuadkitkan A., Jaimipuk T., Ubol S., Pulmanausahakul R., Auewarakul P., Kasinrerk W., Weng WY, Panyasrivanit M., Paemanee A., Kittisenachai S., Roytrakul S. ., Smith DR Identifikation af prohibitin som et Chikungunya-virusreceptorprotein  (engelsk)  // Journal of Medical Virology : journal. - 2012. - Bd. 84 , nr. 11 . - P. 1757-1770 . - doi : 10.1002/jmv.23403 . — PMID 22997079 .
30. ↑ Kuadkitkan A., Wikan N., Fongsaran C., Smith DR Identifikation og karakterisering af prohibitin som et receptorprotein, der medierer DENV-2-indtrængen i insektceller  (engelsk)  // Virology : journal. - 2010. - Bd. 406 , nr. 1 . - S. 149-161 . - doi : 10.1016/j.virol.2010.07.015 . — PMID 20674955 .
31. ↑ Koike, Kazuhiko. Den onkogene rolle af hepatitis C-virus // Vira og menneskelig kræft: Fra grundvidenskab til klinisk forebyggelse / Mei Hwei Chang; Kuan-Teh Jang, red. - Berlin, Heidelberg: Springer, 2014. - S. 97-111. - (Recent Results in Cancer Research; bind 193). - ISBN 978-3-642-38965-8 . - doi : 10.1007/978-3-642-38965-8_6 .
32. ↑ Mishra, Suresh. Prohibitins rolle i cellesignalering / Suresh Mishra, Sudharsana R. Ande, BL Grégoire Nyomba // FEBS Journal. - 2010. - Bd. 277, nr. 19. - P. 3937-3946. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07809.x .
33. ↑ Basmadjian, Christine. Flavaglines: potente kræftlægemidler, der er rettet mod prohibitiner og helikasen eIF4A / Christine Basmadjian, Frédéric Thuaud, Nigel Ribeiro … [ og andre ] // Future Medicinal Chemistry. - 2013. - Bd. 5, nr. 18. - P. 2185-2197. - doi : 10.4155/fmc.13.177 .
34. ↑ Kuramori, Chikanori. Capsaicin binder sig til prohibitin 2 og fortrænger det fra mitokondrierne til kernen / Chikanori Kuramori, [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2009. - Bd. 379, nr. 2. - S. 519-525. - doi : 10.1016/j.bbrc.2008.12.103 .
35. ↑ Bacher S., Achatz G., Schmitz ML, Lamers MC Prohibitin og prohibiton er indeholdt i højmolekylære komplekser og interagerer med alfa-actinin og annexin  A2 //  Biochimie : journal. - 2002. - December ( bind 84 , nr. 12 ). - S. 1207-1220 . - doi : 10.1016/s0300-9084(02)00027-5 . — PMID 12628297 .
36. ↑ 1 2 3 Wang S., Nath N., Fusaro G., Chellappan S. Rb og prohibitin målretter adskilte regioner af E2F1 til undertrykkelse og reagerer på forskellige opstrømssignaler  //  Molekylær og cellulær biologi : journal. - 1999. - November ( bind 19 , nr. 11 ). - P. 7447-7460 . — PMID 10523633 .
37. ↑ 1 2 Joshi B., Ko D., Ordonez-Ercan D., Chellappan SP Et formodet coiled-coil-domæne af prohibitin er tilstrækkeligt til at undertrykke E2F1-medieret transkription og inducere apoptose  //  Biochemical and Biophysical Research Communications : journal. - 2003. - December ( bd. 312 , nr. 2 ). - S. 459-466 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2003.10.148 . — PMID 14637159 .
38. ↑ 1 2 3 Wang S., Zhang B., Faller DV Prohibitin kræver Brg-1 og Brm til undertrykkelse af E2F og cellevækst  //  The EMBO Journal : journal. - 2002. - Juni ( bind 21 , nr. 12 ). - S. 3019-3028 . - doi : 10.1093/emboj/cdf302 . — PMID 12065415 .
39. ↑ 1 2 3 Wang S., Nath N., Adlam M., Chellappan S. Prohibitin, en potentiel tumorsuppressor, interagerer med RB og regulerer E2F-  funktionen //  Onkogen : journal. - 1999. - Juni ( bind 18 , nr. 23 ). - S. 3501-3510 . - doi : 10.1038/sj.onc.1202684 . — PMID 10376528 .
40. ↑ Rasmussen R.K.; JiH; Eddes JS; Moritz, Robert L.; Reid, Gavin E.; Simpson, Richard J.; Dorow, Donna S. Todimensionel elektroforetisk analyse af blandet lineage kinase 2 N-terminal domæne bindende proteiner  //  Elektroforese: journal. - 1998. - Bd. 19 , nr. 5 . - S. 809-817 . - doi : 10.1002/elps.1150190535 . — PMID 9629920 .