Perfosfamid

Perfosfamid (handelsnavn Pergamide ) er et 4-hydroperoxycyclophosphamid .

Ifølge den kemiske struktur tilhører perfosfamid samtidig oxazaphosphorinderivater og diamidophosphater og bis-β-chlorethylaminderivater .

I levende celler gennemgår perphosphamid (4 - hydroperoxycyclophosphamid ) hurtigt reduktiv metabolisme for at danne 4-hydroxycyclophosphamid , en forbindelse, der også er den vigtigste levermetabolit af et andet velkendt cytostatisk antitumor - kemoterapilægemiddel  , cyclophosphamid . Til gengæld tautomeriserer 4-hydroxycyclophosphamid delvist til dannelse af aldophosphamid , med hvilket det er i dynamisk ligevægt. Yderligere metaboliseres det meste af aldophosphamidet af enzymet aldehyddehydrogenase til inaktivt carboxycyclophosphamid. Men noget af aldophosphamidet hydrolyseres af cellephosphataser til dannelse af to direkte cytotoksiske forbindelser, sennep og acroleinphosphoramid .

Perfosfamid har adskillige uafhængige anvendelser i onkologi og hæmatologi , adskilt fra dem af moderforbindelsen, cyclophosphamid .

Især bruges perfosfamid til at "rense" den høstede knoglemarv eller hæmatopoietiske stamceller fra en donor fra lymfocytter og deres forstadier, før den faktisk transplanteres den høstede cellemasse ind i modtageren. Samtidig bevares de myeloide stamceller-progenitorer (CD34-positive celler), som modtageren har så meget brug for. Denne procedure udføres for at reducere risikoen for, at modtageren udvikler alvorlig GVHD (“graft-versus-host disease”), som er resultatet af donorens lymfocytter, der angriber værtens normale sunde celler og væv. Dette virker, fordi lymfocytter og lymfoide celler generelt er meget mere følsomme over for de aktive metabolitter af perphosphamid (phosphoramid sennep og acrolein ) end myeloidceller, og i særdeleshed end de tidligste stamceller (som henholdsvis med en sådan behandling af knoglemarven) eller hæmatopoietiske stamceller fortsætter, overlever). Men mens den reducerer sandsynligheden for at udvikle alvorlig GVHD, reducerer denne praksis med at "rense" donorens knoglemarv eller hæmatopoietiske stamceller for lymfocytter, før de transplanteres ind i modtageren med perphosphamidbehandling, også den gavnlige og nødvendige for den terapeutiske effekt af RTL-transplantation ( graft-versus-leukæmi/lymfomreaktion). ”) eller RTO (“graft-versus-tumor”). Derudover reducerer denne praksis også chancerne for vellykket indpodning i værtsorganismen. Faktum er, at for vellykket engraftment af en knoglemarvstransplantation eller hæmatopoietiske stamceller, skal transplantationen indeholde mindst et par donorlymfocytter, der ville være i stand til at undertrykke værtens lymfocytter (og derved reducere risikoen for transplantatafstødning), "rydde placere” i knoglemarven for donorhæmatopoietiske celler og beskytte dem mod værtslymfocytaggression. Derfor udføres denne procedure på nuværende tidspunkt (“udrensning” af de indsamlede knoglemarv eller hæmatopoietiske stamceller fra en donor fra lymfocytter før transplantation til modtageren ved in vitro-behandling af de indsamlede celler med en opløsning af perphosphamid) ikke ofte, og anbefales ikke som en del af standard, rutinemæssig transplantationspraksis. Men denne procedure bruges stadig nogle gange i tilfælde, hvor risikoen for at udvikle alvorlig post-transplantation GVHD er høj (med et ufuldstændigt kompatibelt transplantat).

Perfosfamid bruges også nogle gange til at "rense" patientens egne (autologe) hæmatopoietiske stamceller eller knoglemarv, før de gentransplanteres (autolog transplantation) af maligne tumorceller , der kan være indeholdt i det materiale, der indsamles fra patienten. Perfosfamid virker her, fordi ondartede tumorceller er mere følsomme over for alkylering og DNA-skader og har mindre evne til at reparere DNA-skader end normale raske hæmatopoietiske celler. Derudover indeholder maligne celler sammenlignet med raske celler mere fosfatase og fosforamidaseenzymer , som er nødvendige for den intracellulære omdannelse af perphosphamid til dets aktive intracellulære metabolitter - sennepsphosphoramid og acroilein, og mindre aldehyddehydrogenaseenzym, som er nødvendigt for neutralisering, inaktivering til inaktive metabolitter. Alt dette tilsammen gør det til en vis grad muligt selektivt at "oprense" det cellulære materiale opsamlet fra patienten fra ondartede celler og reducere sandsynligheden for en gentagelse af en ondartet sygdom efter autotransplantation.

Da de fleste celler i den menneskelige krop, i modsætning til leverceller, ikke indeholder eller indeholder i meget små mængder de enzymer, der er nødvendige for omdannelsen af ​​cyclophosphamid til dets aktive levermetabolit 4-hydroxycyclophosphamid, den oprindelige ("moder") forbindelse, cyclophosphamid , kan ikke direkte anvendes til ekstrakorporal antitumor- eller antilymfocytbehandling af cellemasser. Derfor bruges ikke cyclophosphamid til dette formål, men perphosphamid. Det "omgår" effektivt det nødvendige hepatiske trin af metabolisme i den metaboliske vej for cyclophosphamidaktivering. De næste trin ad denne vej - omsætningen af ​​perphosphamid til de direkte aktive phosphoramider af sennep og acrolein  - foregår direkte i selve cellen og kræver ikke deltagelse af leveren.