| Alectinib | |
|---|---|
| Alectinib | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitril hydrochlorid |
| Brutto formel | C 30 H 34 N 3 O 2 ∙ H Cl |
| Molar masse | 482,62 g/mol (fri baseform) og 519,08 g/mol (hydrochloridsalt) |
| CAS | 1256580-46-7 |
| PubChem | 49806720 |
| medicin bank | DB11363 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| Pharmacol. Gruppe | antineoplastisk , proteinkinaseinhibitor |
| ATX | L01XE36 |
| Farmakokinetik | |
| Halvt liv | 32,5 timer |
| Udskillelse | lever, lidt nyre |
| Doseringsformer | |
| kapsler | |
| Administrationsmetoder | |
| mundtligt | |
| Andre navne | |
| M4, Alecensa | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Alectinib er et antineoplastisk middel , en proteinkinasehæmmer [1] . Det er ordineret til patienter med en bekræftet mutation i ALK-genet (tumorekspression af anaplastisk lymfomkinase) med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft[2] [3] . Brugt i 88 lande inklusive USA , Europa , Japan og Kina [2] . FDAog EMA godkendt som førstelinjebehandling [4] . I Rusland blev alectinib registreret i oktober 2018 [5] , inkluderet af Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation i de nuværende kliniske retningslinjer for behandling af maligne neoplasmer i bronkierne og lungerne , og er inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler [6] [7] [8] .
Lungekræft (LC) er det generelle navn på ondartede neoplasmer , der begynder i epitelcellerne i luftvejene og alveolerne . Afhængigt af det histologiske billede, det vil sige typen af tumor under et mikroskop, skelnes der mellem to hovedtyper af LC: småcellet (SCLC) og ikke-småcellet (NSCLC) [9] . Den næstmest almindelige - den tegner sig for 80-85% af tilfældene af lungekræft [10] . I processen med at studere de molekylærgenetiske mekanismer og årsagerne til udviklingen af NSCLC begyndte man at skelne typer af tumorer afhængigt af de mutationer, der forårsager det. Den mest almindelige lidelse er en mutation i EGFR-genet (20% af tilfældene af NSCLC - adenokarcinomer ) [11] . Andenpladsen er besat af skader på ALK-genet - 4-8% af NSCLC, omkring 40 tusind nye tilfælde af ALK-positiv NSCLC registreres årligt i verden. Denne mutation blev identificeret i 2007 og ses oftest hos ikke-rygere eller lette rygere omkring 52 år [2] [12] [13] [14] .
Metastaser er en hyppig komplikation ved lungekræft , mens neoplasmer i hjernen tegner sig for omkring 16-20% af alle tilfælde af sygdommen. Ved ALK-positiv NSCLC øges risikoen for at få metastaser i centralnervesystemet (CNS) til 50-60 % [15] .
ALK - mutationen opstår oftest på grund af en kromosomomlægning ( translokation ) i den korte arm af 2. kromosom og forårsager hurtig vækst af nogle ikke-småcellede former for LC [16] . Lidelsen diagnosticeres ved hjælp af en verificeret molekylærgenetisk metode. I tilfælde af ALK-mutation er målrettet terapi mest effektiv: en proteinkinaseinhibitor virker på receptoren og blokerer dens overekspression , og "dæmper" vækstsignaler [17] .
Alectinib er blevet undersøgt af det japanske firma Chugai Pharmaceutical, som siden 2002 har været majoritetsejet af det schweiziske medicinalfirma Roche [18] . US Food and Drug Administration ( FDA) godkendte Alecensa i december 2015 som en andenlinjebehandling til patienter med ALK-positiv metastatisk NSCLC, hvis sygdom udviklede sig efter crizotinib-behandling [19] [20] [21] [22] i november 2017 , tildelte FDA alectinib førstelinjestatus [23] . Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) godkendte alectinib som et førstelinjelægemiddel i december 2017 efter udgivelsen af det åbne fase III-studie ALEX [24] [25] .
I begyndelsen af 2021 var flere store kliniske forsøg med lægemidlet blevet gennemført. Effekten og sikkerheden af alectinib er blevet observeret i mere end 5 år. Det blev først præsenteret i to fase I/II undersøgelser NP28673 og NP28761: Patienter, der tidligere var blevet behandlet med crizotinib med kemoterapi, og hvis tumor var holdt op med at reagere på behandlingen, blev skiftet til alectinib. En samlet analyse offentliggjort i 2018 viste en median progressionsfri overlevelse (mFSD) på 8,3 måneder. Fase III ALUR-studiet viste en fordel ved alectinib i forhold til kemoterapi som andenlinjebehandling også hos patienter med sygdomsprogression på crizotinib. Median PFS med alectinib var 10,9 måneder og med kemoterapi (docetaxel) var kun 1,9 måneder [22] .
I 2020 blev data fra det randomiserede åbne fase III-forsøg ALEX offentliggjort. Det omfattede 303 patienter med ALK-positive stadium IIIB og IV NSCLC, som ikke tidligere havde modtaget kemoterapi eller målrettet behandling med crizotinib. Patienterne blev randomiseret ligeligt: den første gruppe modtog alectinib i en dosis på 600 mg to gange dagligt, den anden modtog crizotinib 250 mg to gange dagligt. PFS blev vurderet - tiden fra det øjeblik, lægemidlet blev startet til sygdommens progression eller til døden af enhver årsag. Også varigheden af responsen, tiden til fremkomsten af hjernemetastaser blev sammenlignet, og lægemidlernes sikkerhed blev vurderet. Som følge heraf var median-PFS for alectinib 34,8 måneder sammenlignet med 10,9 måneder for crizotinib. Alectinib trænger godt igennem blod-hjerne-barrieren , påvirker eksisterende hjernemetastaser og reducerer risikoen for nye (84 % bedre end crizotinib [26] ). Fem-års patientoverlevelse på alectinib har nået 62,5 % sammenlignet med 45,5 % på crizotinib [12] [27] [2] [4] [28] [29] [30] [31] [32] .
Fra 2021 er alectinib godkendt i 88 lande som førstelinjebehandling for ALK-positiv metastatisk NSCLC, herunder USA, Europa, Japan og Kina [2] . I Rusland blev stoffet registreret i oktober 2018 under handelsnavnet Alecensa [5] . Inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler [33] [7] [8] .
Lægemidlet er ordineret som monoterapi til lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft med tumorekspression af anaplastisk lymfomkinase (ALK-positiv NSCLC). Alectinib er den foretrukne behandlingsmulighed for patienter, der er nyligt diagnosticeret med ALK-positiv NSCLC [19] . Tilstedeværelsen af en mutation i ALK-genet bestemmes ved hjælp af validerede diagnostiske metoder [17] [3] .
I de kliniske retningslinjer fra Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation fra 2021 står der: "Hvis der påvises en ALK-translokation i en tumor, anbefales et af tre lægemidler som den første behandlingslinje for NSCLC: alectinib eller ceritinib eller crizotinib. Behandling udføres indtil klinisk progression eller udvikling af utålelig toksicitet. <...> Hvis der påvises en ALK-mutation, kan udnævnelsen af alectinib i 1. behandlingslinje øge den samlede overlevelse sammenlignet med crizotinib" [6] . Den behandlende læge bestemmer behovet for at justere dosis [3]
Lægemidlet er kontraindiceret i tilfælde af overfølsomhed over for alectinib eller andre hjælpestoffer. Producenten anbefaler ikke brug under graviditet eller under amning, samt børn under 18 år (effektivitet og sikkerhed er ikke undersøgt) [3] [12] .
Med forsigtighed ordineres alectinib til alvorlig nyreinsufficiens og i tilfælde af sjælden arvelig galactoseintolerance , medfødt laktasemangel eller glucose-galactose malabsorption [3] [12] .
Alecenza fås i hårde kapsler indeholdende 150 mg alectinib. Den anbefalede daglige dosis er 1200 mg, patienten får behandling to gange dagligt med 600 mg (fire kapsler ad gangen). Kapslerne skal tages oralt sammen med mad og sluges hele og må ikke åbnes eller opløses. Kapslens krop er hvid til gullig hvid, indeni pulveret er hvidt eller lysegult [3] [33] [12] .
Alectinib er en potent , meget selektiv tyrosinkinasehæmmer af ALK (anaplastisk lymfomkinase) og RET (omarrangeret under transfektion) . ALK-receptoren er involveret i cellesignalering, den udtrykkes aktivt i den menneskelige embryonale periode og regulerer væksten og udviklingen af nerveceller. Når ALK-receptoren binder til en vækstfaktorligand ( medkin eller pleiotrophin), udløses en kaskade af intracellulære reaktioner, hvilket fører til celledeling og differentiering . Hos en voksen er ALK næsten inaktiv og er fraværende i cellerne i luftvejene og lungerne [34] . ALK er oprindeligt et proto-onkogen på grund af onkologisk potentiale, og en mutation gør det til et onkogen. Den mest almindelige årsag er en kromosomomlejring ( translokation ) i den korte arm af det 2. kromosom, når dele af DNA udskiftes. Et stykke DNA, der har ændret sin placering (normalt EML4), knyttet til ALK , udløser dets ekspression. I processen dannes en patologisk kimær ALK-receptor, som ikke længere behøver at binde sig til en ligand, uden den er den konstant aktiv og sender signaler til cellevækst og reproduktion, hvilket fører til udvikling af onkologisk sygdom [3] [17 ] [12] .
Lægemidlet alectinib binder sig til ALK-receptoren og blokerer dets aktivitet. Tumorcellen holder op med at vokse og dele sig og kommer gradvist til apoptose . I både in vitro og in vivo undersøgelser har alectinib vist sig at være følsom over for ALK-receptormutanter, der forårsager resistens over for crizotinib. Alectinib har også evnen til at trænge ind i CNS og dvæle i det, hvilket gør det muligt for lægemidlet at trænge ind i hjernen og påvirke intrakranielle tumorer, reducere dem eller opnå en fuldstændig respons [3] [12] .
Alectinib virker ligeligt hos mænd og kvinder [26] . Lægemidlet er ikke blevet undersøgt hos patienter yngre end 18 år, og størstedelen af patienterne i kliniske undersøgelser var yngre end 65 år, men analyse af brugen af lægemidlet viser, at ældre alder ikke ændrer arbejdet med alectinib. [3] .
Hovedvejen til eliminering af alectinib er gennem levermetabolisme . Hos patienter med nedsat leverfunktion er en stigning i plasmakoncentrationer af alectinib og/eller dets metabolit M4 mulig . Lægemidlet udskilles kun lidt af nyrerne (<0,2 % af dosis), så der er ingen kontraindikationer for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Til patienter med svær leverinsufficiens ordineres lægemidlet uden dosisjustering, men med forsigtighed, fordi der ikke er udført undersøgelser [3] .
Alectinib tolereres generelt godt af patienter, men kan forårsage forstoppelse og myalgi [16] . Almindelige bivirkninger af ALK-hæmmere (alternative lægemidler) omfatter kvalme og opkastning, diarré, forstoppelse, træthed og synsændringer. Følgende bivirkninger er blevet rapporteret ved behandling med alectinib [3] [26] [12] :
Der er ikke udført kliniske undersøgelser af gravide eller ammende kvinder. I dyreforsøg har alectinib imidlertid haft en skadelig virkning på fosteret, så patienter eller seksualpartnere til patienter bør anvende yderst effektive præventionsmetoder under behandlingen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis. Patienter bør også afstå fra at amme under behandlingen for at eliminere risikoen for akkumulering af lægemidlet hos spædbørn i betragtning af halveringstiden for alectinib fra kroppen og det faktum, at de fleste lægemidler går over i modermælken (selvom alectinib er mere end 99 % bundet til plasmaproteiner - dets indhold i mælk burde teoretisk set være lavt) [3] [35] [26] [12] .