H3 histamin receptor

H 3 -histaminreceptor (forkortet H 3 ), også H 3 -receptor - et integreret membranprotein , en af ​​4 typer histaminreceptorer , tilhører superfamilien af ​​rhodopsin-lignende receptorer forbundet med G-protein . Aktiveres gennem histaminbinding . Genet, der koder for dette HRH3 -protein, er placeret på den lange arm (q-arm) af det 20. kromosom . Proteinet består af en sekvens på 445 aminosyrer og har en molekylvægt på 48.671 Da [1] .

H 3 receptoren kommer til udtryk i centralnervesystemet og i mindre grad det perifere nervesystem , hvor de fungerer som autoreceptorer i præsynaptiske histaminerge neuroner og også styrer histaminomsætningen ved at hæmme histamin og frigive det gennem feedback [2] . H3 - receptoren har også vist sig præsynaptisk at hæmme frigivelsen af ​​en række andre neurotransmittere (dvs. den virker som en hæmmende heteroreceptor), herunder, men ikke begrænset til , dopamin , GABA , acetylcholin , noradrenalin , histamin og serotonin .

Gensekvensen for H3 - receptorer udtrykkes kun ved ca. 22% og 20% ​​homolog med henholdsvis H1- og H2 - receptorer .

Der er stor interesse for histamin H 3 receptoren som et potentielt terapeutisk mål på grund af dens involvering i den neurale mekanisme bag mange H3R kognitive svækkelser og især dens placering i centralnervesystemet [3] [4] .

Lokalisering i kroppen

• centralnervesystemet
• Perifere nervesystem
• Hjerte
• Lunger
• Mavetarmkanalen
• endotelceller

Funktioner

Som alle histaminreceptorer er H3 - receptoren en G-proteinkoblet receptor. H3 - receptoren er forbundet med G i -underenheden af ​​G-proteinet, så det fører til hæmning af cAMP -dannelse . Derudover interagerer β- og γ-underenhederne med N-type calciumkanaler , som reducerer den potentielle medierede tilstrømning af calciumioner og derfor reducerer frigivelsen af ​​neurotransmitteren. H3- receptorer fungerer som præsynaptiske autoreceptorer af histaminholdige neuroner [5] .

Forskellig ekspression af H3 - receptorer i hjernebarken og subcortex indikerer dens evne til at modulere frigivelsen af ​​et stort antal neurotransmittere.

H3 -receptorer menes at spille en rolle i mæthedskontrol [6] .

Isoformer

Der er mindst seks isoformer af H3 - receptorer i menneskekroppen, og mere end 20 er blevet opdaget indtil videre [7] . Seks undertyper af H3 - receptorer er blevet fundet hos rotter. Der er også tre rapporterede isoformer i mus [8] . Disse undertyper har subtile forskelle i deres farmakologi (og formodentlig distribution baseret på rotteundersøgelser), men den nøjagtige fysiologiske rolle af disse isoformer er stadig uklar.

Farmakologi

Agonister

I øjeblikket er der ingen terapeutiske lægemidler, der virker som selektive H3 - receptoragonister, selvom flere forbindelser bruges som forskningsværktøjer, der er ret selektive agonister. Her er nogle eksempler:

• (R)-a-methylhistamin
• Cipralizant (oprindeligt vurderet som en H3-receptorantagonist , senere anerkendt som en agonist, viser funktionel selektivitet ved at aktivere nogle G-proteinkoblede veje, men ikke andre) [9]
• Imbutamin (også en H4-receptoragonist )
• Immepip
• Har en
• immetiridin
• Methimepip
• Proxiphan (kompleks funktionel selektivitet, partielle agonistiske virkninger rettet mod cAMP-hæmning og mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) aktivitet, histaminfrigivelsesantagonist og arachidonsyrefrigivelses omvendt agonist )

Antagonister

Disse omfatter [10] :

• A-349.821 [11]
• ABT-239
• Betahistin (også en svag H 1 agonist )
• Burimidamid (også en svag H2- antagonist )
• Cyproxifan
• Clobenpropit (også en H4 -antagonist )
• Connesin
• Fileproxyfan (manglende tolerance som cyproxifan)
• Impentamin
• Jodofenpropit
• Irdabisant
• Pitolisant
• Thioperidamid (også en H4-antagonist)
• VUF-5681 (4-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]piperidin)

Terapeutisk potentiale

Histamin H 3 receptoren er et lovende potentielt terapeutisk mål for mange (kognitive) lidelser forårsaget af H3R histaminerg dysfunktion, da den er forbundet med centralnervesystemet og dets regulering af andre neurotransmittere [3] [4] [12] . Eksempler på sådanne lidelser er: søvnforstyrrelser (herunder narkolepsi ), Tourettes syndrom, Parkinsons syndrom , OCD, ADHD, ASS og afhængighed (stoffer) [3] [4] .

Denne receptor er blevet foreslået som et mål til behandling af søvnforstyrrelser [13] . Receptoren er også blevet foreslået som et mål til behandling af neuropatisk smerte [14] .

På grund af dets evne til at modulere andre neurotransmittere, bliver H 3 -receptorligander undersøgt til behandling af adskillige neurologiske tilstande, herunder fedme (på grund af histamin/orexinerge systeminteraktion), bevægelsesforstyrrelser (på grund af modulering af H 3 -receptoren dopamin og GABA i de basale ganglier ), skizofreni og ADHD (igen på grund af dopaminmodulation ), og forskning er i gang for at afgøre, om H3-receptorligander kan være gavnlige til at modulere vågenhed (på grund af virkninger på noradrenalin, glutamat og histamin) [4] [15] .

Der er også evidens for, at H3 - receptoren spiller en vigtig rolle i ætiologien til Tourettes syndrom [16] . Musemodeller og andre undersøgelser har vist, at reduktion af koncentrationen af ​​histamin i H3R forårsager tics , men tilsætning af histamin til striatum reducerer symptomer [12] [17] [18] . Interaktionen mellem histamin (H3-receptor) og dopamin, samt andre neurotransmittere, er et vigtigt grundlag for udviklingen af ​​lidelsesmekanismen [19] .

Historie

• 1983 H3 - receptoren blev farmakologisk identificeret [20] .
• 1988 H 3 -receptoren blev fundet at mediere hæmningen af ​​serotoninfrigivelse i rottens cerebrale cortex [21] .
• 1997 H3 - receptorer har vist sig at modulere frigivelsen af ​​iskæmisk noradrenalin hos dyr [22] .
• 1999 H 3 receptor blev klonet for første gang [23]
• 2000 H3 - receptorer er blevet kaldt "den nye grænse i myokardieiskæmi " [24] .
• 2002 H 3 (-/-) mus (mus, der ikke har denne receptor) opdrættes [25] .

Noter

1. ↑ UniProt, Q9Y5N1  (engelsk) . Hentet 12. september 2017. Arkiveret fra originalen 13. september 2017.
2. ↑ West RE, Zweig A., Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA Identifikation af to H3-histaminreceptorundertyper   // Molekylær farmakologi : journal. - 1990. - November ( bind 38 , nr. 5 ). - s. 610-613 . — PMID 2172771 . Arkiveret fra originalen den 21. november 2008.
3. ↑ 1 2 3 Rapanelli, Maximiliano. "The Magnificent Two: Histamin og H3-receptoren som nøglemodulatorer af striatal kredsløb." Fremskridt i neuro-psykofarmakologi og biologisk psykiatri 73 (februar 2017): 36-40
4. ↑ 1 2 3 4 Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal og Holger Stark. "Histamin H3-receptor som et potentielt mål for kognitive symptomer ved neuropsykiatriske sygdomme." Behavioural Brain Research 312 (oktober 2016): 415-430
5. ↑ InterPro: IPR003980 Histamin H3-receptor . InterPro . European Bioinformatics Institute. Arkiveret fra originalen den 12. september 2017. (ubestemt)
6. ↑ Attoub S., Moizo L., Sobhani I., Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A. H3-receptoren er involveret i cholecystokinin-hæmning af fødeindtagelse hos rotter  //  Life Sciences : journal. - 2001. - Juni ( bind 69 , nr. 4 ). - S. 469-478 . - doi : 10.1016/S0024-3205(01)01138-9 . — PMID 11459437 .
7. ↑ Bakker RA Histamin H3-receptor isoformer   // Inflammation Research : journal. - 2004. - Oktober ( bind 53 , nr. 10 ). - S. 509-516 . - doi : 10.1007/s00011-004-1286-9 . — PMID 15597144 .
8. ↑ name="pmid15341517"> Rouleau A., Héron A., Cochois V., Pillot C., Schwartz JC, Arrang JM Kloning og ekspression af musens histamin H3-receptor: bevis for flere isoformer  //  Journal of Neurochemistry : journal. - 2004. - September ( bind 90 , nr. 6 ). - S. 1331-1338 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x . — PMID 15341517 .
9. ↑ Krueger KM, Witte DG, Irland-Denny L et al. G-proteinafhængig farmakologi af histamin H3-receptorligander: bevis for heterogene aktive tilstandsreceptorkonformationer  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2005. - Juli ( bd. 314 , nr. 1 ). - S. 271-281 . doi : 10.1124 / jpet.104.078865 . — PMID 15821027 .
10. ↑ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R., Pawlowski GP, Fadnis L., Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL Udvikling af trans-2-[1H-imidazol-4-yl- cyclopropan-derivater som ny højaffinitet histamin H3 receptor ligander]  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. - 1999. - Maj ( bd. 289 , nr. 2 ). - S. 1160-1168 . — PMID 10215700 . Arkiveret fra originalen den 7. januar 2009.
11. ↑ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM et al. Farmakologiske og adfærdsmæssige egenskaber af A-349821, en selektiv og potent human histamin H3-receptorantagonist   // Biochem . Pharmacol. : journal. - 2004. - September ( bind 68 , nr. 5 ). - S. 933-945 . - doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.048 . — PMID 15294456 .
12. ↑ 1 2 Bolam, J. Paul og Tommas J. Ellender. "Histamin og Striatum." Neurofarmakologi 106 (juli 2016): 74–84
13. ↑ Passani MB, Lin JS, Hancock A., Crochet S., Blandina P. Histamin H3-receptoren som et nyt terapeutisk mål for kognitive og søvnforstyrrelser  //  Trends in Pharmacological Sciences : journal. - Cell Press , 2004. - December ( vol. 25 , nr. 12 ). - s. 618-625 . - doi : 10.1016/j.tips.2004.10.003 . — PMID 15530639 .
14. ↑ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A., Bingham S., Dalziel RG, Brass A., Roberts JC, Medhurst AD, Chessell IP Nye histamin H3-receptorantagonister GSK189254 og GSK334429 er effektive til kirurgisk inducerede og virusinducerede rotter. af neuropatisk smerte  (engelsk)  // Pain : journal. - 2008. - August ( bind 138 , nr. 1 ). - S. 61-9 . - doi : 10.1016/j.pain.2007.11.006 . — PMID 18164820 .
15. ↑ Leurs R., Bakker RA, Timmerman H., de Esch IJ Histamin H3-receptoren: fra genkloning til H3-receptormedicin  // Nature Reviews  . Drug Discovery  : tidsskrift. - 2005. - Februar ( bind 4 , nr. 2 ). - S. 107-120 . - doi : 10.1038/nrd1631 . — PMID 15665857 .
16. ↑ Cox, Joanna H., Stefano Seri og Andrea E. Cavanna. "Histaminerg modulering i Tourettes syndrom." Ekspertudtalelse om lægemidler til sjældne sygdomme 4, nr. 2 (1. februar 2016): 205-213
17. ↑ Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito og Christopher Pittenger. "Histaminmodulering af det basale ganglia-kredsløb i udviklingen af ​​patologisk pleje." Proceedings of the National Academy of Sciences (5. juni 2017): 6599-6604
18. ↑ Rapanelli, Maximiliano og Christopher Pittenger. "Histamin- og histaminreceptorer i Tourettes syndrom og andre neuropsykiatriske tilstande." Neuropharmacology 106 (juli 2016): 85–90
19. ↑ Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson, et al. "Histidin-decarboxylase-mangel forårsager Tourette-syndrom: parallelle fund hos mennesker og mus." Neuron 81, nr. 1 (8. januar 2014): 77–90
20. ↑ Arrang JM, Garbarg M., Schwartz JC Auto-inhibering af hjernens histaminfrigivelse medieret af en ny klasse (H3) af histaminreceptorer  (engelsk)  // Nature : journal. - 1983. - April ( bd. 302 , nr. 5911 ). - s. 832-837 . - doi : 10.1038/302832a0 . — PMID 6188956 .
21. ↑ Schlicker E., Betz R., Göthert M. Histamine H3-receptor-medieret hæmning af serotoninfrigivelse i rottehjernebarken  //  Naunyn -Schmiedeberg's Archives of Pharmacology : journal. - 1988. - Maj ( vol. 337 , nr. 5 ). - S. 588-590 . - doi : 10.1007/BF00182737 . — PMID 3412497 .
22. ↑ Hatta E., Yasuda K., Levi R. Aktivering af histamin H3-receptorer hæmmer bærermedieret noradrenalinfrigivelse i en human model for langvarig myokardieiskæmi  // The  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. - 1997. - November ( bind 283 , nr. 2 ). - S. 494-500 . — PMID 9353362 . Arkiveret fra originalen den 30. juni 2008.
23. ↑ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X., Pyati J., Huvar A., ​​Jackson MR, Erlander MG Kloning og funktionel ekspression af den humane histamin H3-receptor  //  Molekylær farmakologi : journal. - 1999. - Juni ( bind 55 , nr. 6 ). - S. 1101-1107 . — PMID 10347254 . Arkiveret fra originalen den 6. september 2008.
24. ↑ Levi R., Smith NC Histamin H(3)-receptorer: en ny grænse i myokardieiskæmi  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. - 2000. - Marts ( bd. 292 , nr. 3 ). - S. 825-830 . — PMID 10688593 . Arkiveret fra originalen den 2. december 2008.
25. ↑ Toyota H., Dugovic C., Koehl M., Laposky AD, Weber C., Ngo K., Wu Y., Lee DH, Yanai K., Sakurai E., Watanabe T., Liu C., Chen J. , Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW Adfærdskarakterisering af mus, der mangler histamin H(3)-receptorer  //  Molekylær farmakologi : journal. - 2002. - August ( bind 62 , nr. 2 ). - s. 389-397 . - doi : 10.1124/mol.62.2.389 . — PMID 12130692 .