H1-histamin receptor

H 1 -histaminreceptor (forkortet H 1 ) -membranprotein , er en histaminreceptor, der tilhører familien af ​​rhodopsin-lignende receptorer forbundet med G-protein . Denne receptor aktiveres af den biogene amin histamin . Det er lokaliseret i plasmamembranen af ​​glatte muskelceller , på vaskulære endotelceller, i hjertet og i centralnervesystemet . H 1 -receptoren er koblet til et intracellulært G-protein ( Gq ), som aktiverer phospholipase C og phosphatidylinositol (PIP2) signalvejen. Antihistaminer , der virker på denne receptor, bruges som antiallergiske midler. Genet, der koder for denne receptor, HRH1 , er lokaliseret på den korte arm (p-arm) af det 3. kromosom . Proteinet består af en sekvens på 487 aminosyrerester og har en molekylvægt på 55.784 Da [1] .

Krystalstrukturen af ​​receptoren blev bestemt (vist til højre) [2] og brugt til at opdage nye ligander af histamin H1-receptoren i virtuelle screeningsundersøgelser baseret på dens struktur [3] .

Deltagelse i inflammation

Ekspression af NF-KB , en transkriptionsfaktor, der regulerer inflammation , stimuleres af konstitutiv H 1 -receptoraktivitet såvel som af agonister , der binder til receptoren [4] . H 1 -antihistaminforbindelser har vist sig at svække NF-KB-ekspression og reducere nogle inflammatoriske processer i associerede celler [4] .

Neurofysiologisk rolle

Histamin H 1 receptorer aktiveres af endogen histamin, som frigives af neuroner , der har deres cellelegemer (nogle) i den tuberomammillære kerne i hypothalamus . De histaminerge neuroner i tuberomammillærkernen aktiveres under "vågning"-cyklussen ved en frekvens på ca. 2 Hz; under ikke-REM-søvn falder denne frekvens til omkring 0,5 Hz. Til sidst, under REM-søvn, ophører histaminerge neuroner med deres affyringsaktivitet. Histaminerge neuroner er blevet rapporteret at have den højeste impulsselektivitet af alle kendte neurontyper [5] .

Den tuberomammillære kerne er en histaminerg kerne, der stærkt regulerer søvn-vågen-cyklussen [6] . H 1 antihistaminer, der krydser blod-hjerne-barrieren , blokerer aktiviteten af ​​H 1 -receptoren på neuroner, der rager ud fra tuberomammillærkernen. Blokering af H 1 viser sig i den beroligende virkning ( døsighed ) forbundet med disse lægemidler.

Noter

1. ↑ UniProt , P35367  . Hentet 11. september 2017. Arkiveret fra originalen 11. september 2017.
2. ↑ Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han GW, Kobayashi T., Stevens RC, Iwata S. Struktur af det humane histamin H1-receptorkompleks med doxepin  (engelsk)  // Nature : journal. - 2011. - Juli ( bd. 475 , nr. 7354 ). - S. 65-70 . - doi : 10.1038/nature10236 . — PMID 21697825 .
3. ↑ de Graaf C., Kooistra AJ, Vischer HF, Katritch V., Kuijer M., Shiroishi M., Iwata S., Shimamura T., Stevens RC, de Esch IJ, Leurs R. Krystalstrukturbaseret virtuel screening for fragmenter -lignende ligander af den humane histamin H(1) receptor  (engelsk)  // Journal of Medicinal Chemistry : journal. - 2011. - December ( bind 54 , nr. 23 ). - P. 8195-8206 . - doi : 10.1021/jm2011589 . — PMID 22007643 .
4. ↑ 1 2 Canonica GW, Blaiss M. Antihistaminiske, anti-inflammatoriske og antiallergiske egenskaber af den ikke-sederende andengenerations antihistamin desloratadine: en gennemgang af beviserne  //  The World Allergy Organization Journal : journal. - 2011. - Februar ( bind 4 , nr. 2 ). - S. 47-53 . - doi : 10.1097/WOX.0b013e3182093e19 . — PMID 23268457 . . - "H1-receptoren er et transmembranprotein, der tilhører den G-proteinkoblede receptorfamilie. Signaltransduktion fra det ekstracellulære til det intracellulære miljø sker, når GCPR bliver aktiveret efter binding af en specifik ligand eller agonist. En underenhed af G-proteinet dissocierer efterfølgende og påvirker intracellulær messaging, herunder downstream-signalering opnået gennem forskellige mellemled såsom cyklisk AMP, cyklisk GMP, calcium og nuklear faktor kappa B (NF-KB), en allestedsnærværende transkriptionsfaktor, der menes at spille en vigtig rolle i immuncellekemotaksi, proinflammatorisk cytokinproduktion, ekspression af celleadhæsionsmolekyler og andre allergiske og inflammatoriske tilstande.1,8,12,30–32 ... For eksempel fremmer H1-receptoren NF-κB i både en konstitutiv og agonistafhængig måde og alle klinisk tilgængelige H1-antihistaminer hæmmer konstitutiv H1-receptor-medieret NF-KB-produktion ...
   Vigtigt, fordi antihistaminer teoretisk kan opføre sig som omvendte agonister eller neutrale antagonister, er de mere korrekt beskrevet som H1-antihistaminer snarere end H1-receptorantagonister.15”.
5. ↑ Passani MB, Lin JS, Hancock A., Crochet S., Blandina P. Histamin H3-receptoren som et nyt terapeutisk mål for kognitive og søvnforstyrrelser  //  Trends in Pharmacological Sciences : journal. - Cell Press , 2004. - December ( vol. 25 , nr. 12 ). - s. 618-625 . - doi : 10.1016/j.tips.2004.10.003 . — PMID 15530639 .
6. ↑ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE Kapitel 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholin, and Orexin // Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience  / Sydor A., ​​Brown RY. — 2. - New York: McGraw-Hill Medical, 2009. - S.  175-176 . — ISBN 9780071481274 . . "I hjernen syntetiseres histamin udelukkende af neuroner med deres cellelegemer i tuberomammillary nucleus (TMN), der ligger inden for den posteriore hypothalamus. Der er cirka 64.000 histaminerge neuroner pr. side hos mennesker. Disse celler projicerer gennem hjernen og rygmarven. Områder, der modtager særligt tætte projektioner, omfatter cerebral cortex, hippocampus, neostriatum, nucleus accumbens, amygdala og hypothalamus. ... Mens den bedst karakteriserede funktion af histaminsystemet i hjernen er regulering af søvn og arousal, er histamin også involveret i indlæring og hukommelse ... Det ser også ud til, at histamin er involveret i reguleringen af ​​fodring og energibalance.” .