| 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A-reduktase | |
|---|---|
| HMG-CoA reduktase | |
| Notation | |
| Symboler | HMGCR |
| Entrez Gene | 3156 |
| HGNC | 5006 |
| OMIM | 142910 |
| RefSeq | NM_000859 |
| UniProt | P04035 |
| Andre data | |
| Kode KF | 1.1.1.88 |
| Locus | 5. højderyg , 5q13,3 -q14 |
| Oplysninger i Wikidata ? | |
| hydroxymethylglutaryl-CoA-reduktase (NADPH-afhængig) | |
|---|---|
| Notation | |
| CAS | 9028-35-7 |
| UniProt | P04035 |
| Andre data | |
| Kode KF | 1.1.1.34 |
| Oplysninger i Wikidata ? | |
| hydroxymethylglutaryl-CoA-reduktase (NADH-afhængig) | |
|---|---|
| Notation | |
| CAS | 37250-24-1 |
| UniProt | P04035 |
| Andre data | |
| Kode KF | 1.1.1.88 |
| Oplysninger i Wikidata ? | |
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reduktase ( HMG -CoA-reduktase, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA-reduktase, HMGR ) er et enzym ( EC 1.1.1.88 Arkiveret kopi af 26. maj 2011 på vej tilbage Maskine ), der katalyserer syntesen af mevalonsyre , det begrænsende trin i den metaboliske vej for syntesen af kolesterol og andre isoprenoider . Dette enzym er målet for kolesterolsænkende lægemidler ( statiner ). Coenzym A hydroxymethylglutaryl reduktase er forankret i membranerne af det endoplasmatiske reticulum og har syv transmembrane domæner , det aktive center er placeret på det lange C-terminale domæne, fra siden af cytosolen . Ifølge nogle rapporter indeholder enzymet otte transmembrane domæner. [en]
Enzymkode for NAPDH-afhængigt enzym CP 1.1.1.34 Arkiveret 26. maj 2011 på Wayback Machine og EC 1.1.1.88 Arkiveret 26. maj 2011 på Wayback Machine for NADH-afhængige.
Hos mennesker er HMGR-genet placeret på den lange arm af det femte kromosom (5q13.3-14). [2] De tilsvarende enzymer fra dyr, planter og bakterier udfører en lignende funktion.
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reduktase katalyserer reaktionen med at omdanne 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A til mevalonsyre :
Lægemidler , der hæmmer 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reduktase, kaldes statiner (hypolipidæmiske lægemidler). Statiner bruges til at sænke kolesterolniveauet i blodet, til at forebygge hjerte-kar-sygdomme og til at behandle autoimmune sygdomme (reumatoid arthritis i kombination med moderate doser af sygdomsmodificerende lægemidler). [3]
Følgende statiner er kommercielt tilgængelige : rosuvastatin (CRESTOR), lovastatin (Mevacor), atorvastatin (Lipitor), pravastatin (Pravachol), fluvastatin (Lescol), pitavastatin (Livalo) og simvastatin ( Zocor). [4] Gærekstrakt fra rød ris indeholder flere naturligt forekommende kolesterolsænkende statiner kaldet monacoliner. Den mest berømte monacolin K er lovastatin (varemærke mevacor) [5]
Lægemidlet Vytorin indeholder simvastatin og ezetimibe og har to virkninger - et fald i både kolesterolsyntese og absorption af kolesterol i tarmen. [6]
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reduktase er aktiv ved høje blodsukkerniveauer . Enzymerne insulin og glukagon opretholder blodsukkerhomeostase og styrer dermed indirekte HMGR-aktivitet . Faldet i enzymaktivitet er forårsaget af AMP-afhængig proteinkinase , følsom over for niveauet af AMP og leptin .
HMG-CoA-reduktase er et transmembranprotein og katalyserer et nøgletrin i syntesen af mevalonsyre, som er en forløber for steroler, isoprenoider og andre lipider. Hos mennesker katalyserer HMG-CoA-reduktase et nøgletrin i kolesterolsyntesen og er hovedmålet for kolesterolsænkende lægemidler.
Hydroxymethylglutaryl-CoA-reduktase er ikke kun involveret i syntesen af kolesterol, men har også andre virkninger. [7] De antiinflammatoriske virkninger af statiner er blevet vist [8] , som synes at begrænse syntesen af isoprenoider, der kræves til inflammatoriske processer. Blokering af syntesen af isoprenoider af statiner har vist sig at have en gavnlig effekt på forløbet af multipel sklerose (en inflammatorisk autoimmun sygdom) i musemodeller. [9]
HMG-CoA-reduktase er også et vigtigt enzym i udviklingsbiologien. Hæmning af dets aktivitet fører til morfologiske defekter hos zebrafisk . [ti]
Reguleringen af enzymet udføres på forskellige stadier: transkription , translation , nedbrydning , phosphorylering .
Transskription af reduktasegenet forstærkes af et protein, der binder til det sterolregulerende element ( SREBP , sterolregulatorisk elementbindende protein ) . SREBP binder til det sterolregulatoriske element ( SRE ), som er placeret i 5'-enden af reduktasegenet . Når SREBP er inaktivt, er det forbundet med det endoplasmatiske reticulum eller med kernemembranen . Når kolesterolniveauet falder, dissocieres SREBP fra membranen ved proteolyse og transporteres til cellekernen, hvor det binder sig til SRE og øger transkriptionen. Med en stigning i kolesterolniveauer stopper proteolytisk spaltning af SREBP fra membraner, og proteiner i kernen undergår nedbrydning.
Translation af mRNA hæmmes af et derivat af mevalonsyre , muligvis farnesol. [11] [12] [13]
En stigning i niveauet af steroler øger nedbrydningen af reduktase på det endoplasmatiske retikulum såvel som dets proteolyse. Helices 2-6 af det transmembrane domæne af HMG-CoA-reduktase fanger en stigning i kolesterolkoncentrationen, hvilket fører til åbningen af lysin-248-resten, som er yderligere ubiquitinyleret af E3-ligase og tjener som et signal for proteolyse.
Kortvarig hæmning af HMG-CoA-reduktase opnås ved phosphorylering (ved serinrest 872, hos mennesker). [14] HMG-CoA-reduktase phosphoryleres og inaktiveres af AMP-afhængig proteinkinase, som phosphorylerer og inaktiverer acetylcoenzym A-carboxylase , hvilket begrænser fedtsyrebiosyntesen. [15] Begge måder at bruge acetyl-CoA på til lipidsyntese inaktiveres med et fald i energilagre og en stigning i koncentrationen af AMP. [16]
Det er blevet vist, at LKB1 er en AMP-kinasekinase [17] , som er involveret i signaltransduktion, der involverer calcium- og calmodulinioner . Denne vej transmitterer signalet fra leptin , adiponectin og andre signalmolekyler. [16]