Diels-Alder-reaktionen (diensyntese) er en [4+2]-cycloadditionsreaktion af dienofiler og konjugerede diener til dannelse af en seks-leddet ring.
Cykliske og acykliske konjugerede diener , enyner −C=C−C≡C− eller deres heteroanaloger - forbindelser med fragmenter −С=С−С=О, −С=С−С≡N indgår i reaktionen. Dienofiler er normalt alkener og alkyner med en multipelbinding aktiveret af elektrontiltrækkende substituenter. Forbindelser, der indeholder dobbeltbindinger med et heteroatom , kan også fungere som dienofiler , for eksempel >С=О, >С=N−, −CN, −N=О, −S=O, −N=N− [1] .
I 1902 udførte kandidatstuderende W. Albrecht i I. Thieles laboratorium en reaktion mellem cyclopentadien og benzoquinon for at opnå en konjugeret polyen, men i stedet for det forventede kondensationsprodukt blev der opnået to diketoner - produkterne af tilsætningen af et eller to molekyler af cyclopentadien til dobbeltbindingerne af quinon. Strukturen af de opnåede stoffer blev ikke fastlagt, og reaktionen blev ikke videreudviklet i dette laboratorium [2] .
Også forløbet af Diels-Alder-reaktionen blev observeret i 1910 af S. V. Lebedev (under dimeriseringen af isopren ), og i 1920 af G. von Euler og C. Josephson (under interaktionen mellem isopren og benzoquinon) [2] .
En systematisk undersøgelse af reaktionen mellem 1,3 - diener og konjugerede ketoner blev præsenteret af Otto Diels og Kurt Alder i 1928 i tidsskriftet Justus Liebigs Annalen der Chemie . Forfatterne af artiklen gav vidnesbyrd om reaktionens generelle karakter og påpegede også med tillid muligheden for dens anvendelse i syntesen af naturlige forbindelser, mens de anførte [2] :
Vi forbeholder os udtrykkeligt retten til at bruge den reaktion, vi har opdaget, til at løse disse syntetiske problemer.
I årene efter opdagelsen blev de vigtigste love for reaktionen undersøgt og et bredt område af dens anvendelighed blev vist, og forfatterne til opdagelsen blev tildelt Nobelprisen i kemi i 1950 [2] .
Diels-Alder-reaktionen er en samordnet [4+2] -cycloaddition , der forekommer mellem en 1,3 - dien og en umættet forbindelse , en dienofil. Typisk indeholder dienen en elektrondonerende substituent, mens dienofilen indeholder en elektrontiltrækkende gruppe. Den omvendte version er mindre almindelig, når dienofilen er en elektronberiget forbindelse [3] .
Med hensyn til grænseorbitalteori kan reaktionen opfattes som interaktionen mellem den højest besatte molekylære orbital (HOMO) af den elektrondonerende dien og den laveste ledige molekylære orbital (LUMO) af dienofilen. I tilfælde af den omvendte variant interagerer LUMO af dien og HOMO af dienofil. Af denne grund har en ændring i substituenter i reagenserne en modsat effekt på forløbet af de klassiske og omvendte varianter af reaktionen. For eksempel accelererer den klassiske Diels-Alder-reaktion med en stigning i dienes donorkapacitet, mens den omvendte tværtimod bremses [3] .
For at deltage i [4+2]-cycloadditionsreaktionen tager dienen en plan s - cis - konformation , hvor begge dobbeltbindinger er på samme side af den enkelte C-C-binding [4] .
En af de mest aktive diener er cyclopentadien-1,3 , hvori s-cis- konformationen er fikseret. I tilfælde af 1,3-butadien er reaktionshastigheden mærkbart langsommere, da den eksisterer som to rotamerer ( s-cis og s-trans ). Imidlertid er overgangsenergien mellem disse konformationer lav, så butadien kan bruges som dienofil i Diels-Alder-reaktionen. 1-Alkyl-substituerede diener reagerer med forskellige hastigheder afhængigt af konfigurationen af dobbeltbindingen. Så E - piperylen reagerer ret aktivt med maleinsyreanhydrid , mens for Z - isomeren er udbyttet kun 4% (efter 24 timer ved 100 ° C). Denne adfærd forklares af den ugunstige s-cis- konformation for Z - piperylen. I tilfælde af diener, som findes i den faste s-trans konformation, bliver Diels-Alder-reaktionen umulig. For eksempel, i modsætning til aktivt α - phellandrene , indgår β-phellandrene slet ikke i cycloaddition med maleinsyreanhydrid [4] .
De mest aktive dienofiler er alkener og alkyner med elektrontiltrækkende substituenter (α,β-umættede aldehyder , ketoner , carboxylsyrer og deres derivater, vinylsulfoner, nitroalkener). Med en stigning i antallet af acceptorgrupper opstår en stigning i dienofilens aktivitet. Så i reaktionen med cyclopentadien er 1,1-dicyanethylen 4,5·10 4 gange mere aktiv end acrylonitril (monocyanethylen). Tetracyanoethylen er endnu mere aktivt og bruges derfor ofte i praksis som en "fælde" for molekyler, der er dannet in situ med et 1,3-dien-fragment [4] .
Ofte anvendes disubstituerede alkener og alkyner som dienofiler, for eksempel maleinsyre , dens estere, acetylendicarboxylsyre , p - benzoquinon og andre forbindelser. Umættede kulbrinter indføres også i Diels-Alder-reaktionen, selvom de er meget mindre aktive og kun reagerer, når de opvarmes. Især reaktionerne af ethylen og acetylen med cyclopentadien kan bruges til at syntetisere norbornen og norbornadien [4] .
Til syntese af benzannelerede forbindelser anvendes dehydrobenzen som dienofil , opnået in situ fra o - bromfluorbenzen under påvirkning af magnesium eller ved diazotering af anthranilsyre [4] .
Når usymmetriske reagenser indføres i Diels-Alder-reaktionen, observeres regioselektiv dannelse af cycloadditionsprodukter. Så i reaktionen af 1-substituerede diener med usymmetriske alkener dannes der overvejende produkter, hvor substituenter er placeret ved nabocarbonatomer (de såkaldte " ortho "-produkter), og produkter med 1,3-substitution (" meta " produkter) fås i mindre mængder. Dette mønster observeres for en række substituenter i dienmolekylet såvel som forskellige dienofiler. For at forklare det kan man overveje fordelingen af ladninger i reaktantmolekylerne, der opstår under påvirkning af substituenter. Ifølge denne model skulle selektiviteten af reaktionen stige med en stigning i donorevnen af substituenten i dien og acceptorevnen af substituenten i dienofilen [5] .
I reaktionerne af 2-substituerede diener er det generelle mønster dannelsen af " para " produkter, hvilket også kan forklares ud fra polariseringen af reagenserne [5] .
I tilfælde af disubstituerede og polysubstituerede diener bliver situationen mere kompliceret, og reaktionerne forløber mindre selektivt og forudsigeligt [5] .
Da Diels-Alder-reaktionen forløber som en samordnet proces gennem en cyklisk overgangstilstand , er konfigurationen af reaktionsproduktet bestemt af konfigurationen af startreaktanterne. Således dannes cis -produkter fra ( Z )-alkener , og trans -produkter fra ( E ) -alkener [5] . Et lignende princip gælder for substituenter i position 1 og 4 af dien: hvis konfigurationerne af de to dobbeltbindinger af dien er ens, så er disse substituenter i cis - position i produktet [6] .
Det er blevet observeret, at reaktionen af cykliske diener med forskellige dienofiler hovedsageligt frembringer en af de to mulige diastereomerer med endosubstituenter på dienofilen. Forholdet mellem endo- og exo - isomerer kan antage forskellige værdier (fra 3:2 til 20:1). Dette mønster kaldes Alders endo -regel. Endo -reglen er også opfyldt for reaktioner, der involverer acykliske 1,4-disubstituerede diener. De observerede resultater forklares af sekundære orbitale interaktioner, der opstår, når acceptorgruppen af dienofilen nærmer sig C2- og C3-atomerne i dien. Disse interaktioner stabiliserer overgangstilstanden og fremmer dannelsen af et endoprodukt [ 5] .
I lang tid troede man, at ingen katalysatorer virkede på reaktionen , men i 1960 blev det vist, at reaktionen mellem anthracen og maleinsyreanhydrid accelereres betydeligt i nærvær af aluminiumchlorid AlCl3 . I nærværelse af en katalysator fortsætter den øjeblikkeligt ved stuetemperatur, mens den i den ikke-katalytiske version er påkrævet kogning i xylen (140 °C) i 72 timer. Derudover øger brugen af en katalysator reaktionens regioselektivitet og forholdet mellem endo- og exo - isomerer [7] .
Virkningen af Lewis-syrer som katalysatorer forklares ved deres evne til at danne komplekser med dienofiler, på grund af hvilken energien af dienofilens LUMO falder, og forskellen mellem energierne af den interagerende LUMO af dienofilen og HOMO af dienerne falder. Dette faktum fører til en kraftig stigning i reaktionshastigheden . Katalysatorens indflydelse på reaktionens selektivitet observeres på grund af ændringen i værdierne af orbitalkoefficienterne i dienofilen og den stigende forskel i styrken af orbitalinteraktionerne i implementeringen af alternative overgangstilstande, der fører til isomere produkter [7] .
På grund af sine fordele er den katalytiske Diels-Alder-reaktion meget udbredt i laboratoriesyntesen af forskellige organiske forbindelser [7] .
De første undersøgelser af stereoselektive varianter af Diels-Alder-reaktionen var baseret på brugen af chirale dienofiler, især estere af umættede carboxylsyrer med chirale alkoholer . Samtidig blev det fundet, at reaktionsbetingelserne i høj grad påvirker reaktionens stereoselektivitet . For eksempel forløb reaktionen mellem butadien og (–)-dimethylfumarat ved opvarmning med lav stereoselektivitet, og brugen af AlCl 3 -katalysatoren førte til et produkt med en optisk renhed på 72-76 % [8] .
En produktiv tilgang på dette område var brugen af Evans' oxazolidinmetodologi, hvor α,β-umættede N - acyloxazolidinoner fungerede som dienofiler. Ifølge den foreslåede model danner disse reagenser chelater med Lewis-syre ((C 2 H 5 ) 2 AlCl), hvor en af siderne er rumligt blokeret af en substituent i oxazolidinon, som bestemmer reaktionens stereoselektivitet. Derudover kan de resulterende produkter nedbrydes ved regenerering af oxazolidinonfragmenter. Denne og lignende tilgange, hvor diener og dienofiler indeholdt fjernelige chirale hjælpegrupper, er blevet brugt i syntesen af mange naturlige forbindelser [8] .
Senere blev effektiviteten af at bruge chirale Lewis-syrer som asymmetriske induktorer vist. En af de effektive katalysatorer viste sig at være ( R , R )-dichlor-2-naphthylcyclohexylboran. Dets anvendelse i reaktionen af cyclopentadien og methylestere af akryl- , croton- eller fumarsyrer fører til et produkt med et enantiomert overskud på 86-97%. Omfattende forskning er blevet afsat til brugen af chirale oxazoborolidiner syntetiseret ud fra naturlige aminosyrer [8] .
[4+2]-cycloadditionsreaktioner forekommer i den sekundære metabolisme af forskellige organismer. Diels-Alder-reaktionerne, der forekommer i den levende natur, er relateret til processerne for biosyntese af polyketider , isoprenoider , phenylpropanoider samt alkaloider og andre produkter af blandet biosyntese. De enzymer, der katalyserer disse reaktioner, dilsalderaser, er enten proteiner eller RNA . Muligheden for enzymatisk katalyse for reaktioner af denne type synes at være et meget spændende aspekt, eftersom den høje lighed mellem strukturen af overgangstilstanden og reaktionsproduktet ( addukt ) antyder kompetitiv inhibering af sidstnævnte af det specifikke enzym, der katalyserer reaktionen. Faktisk inhiberes de resulterende monoklonale antistoffer , der udviser meget specifik dilsalderaseaktivitet, som forventet af reaktionsproduktet. Katalyse af ribozymer er lavspecifik, den nødvendige del af det aktive ribozym er den koordinerede overgangsmetalion , derfor antages det, at katalyse af ribonukleinsyre ligner katalyse af Lewis-syre. Det antages, at studiet af biosyntetiske Diels-Alder-reaktioner kan føre til opdagelsen af nye mekanismer for enzymatisk katalyse. Det er muligt, at dienkomponenten og dienofilen, der indgår i reaktionen, destabiliseres af torsionsdeformationer , hvilket bidrager til et fald i aktiveringsenergien og det effektive reaktionsforløb under fysiologiske forhold [9] .
I øjeblikket er dilsalderaser af stor interesse og bliver aktivt undersøgt.
Reaktionen bruges til at fremstille polycykliske forbindelser, herunder steroider . Ved hjælp af reaktionen er det også muligt at opnå mange organiske chlorpesticider af cyclodien-serien: aldrin og dets derivater, heptachlor , nonachlor , chlordan , mirex , etc. [10] .