Inflammasom

Inflammasom ( engelsk  inflammasom fra engelsk  inflammation  - inflammation ) er et multi -protein oligomert kompleks, der er ansvarlig for aktiveringen af ​​den inflammatoriske respons [1] . Inflammasomet fremmer modningen og udskillelsen af ​​de pro- inflammatoriske cytokiner interleukin-1β (IL-1β) og interleukin 18 (IL-18) [2] . Udskillelsen af ​​disse cytokiner forårsager pyroptose  , en særlig form for programmeret celledød [3] . Krænkelser i funktionen af ​​inflammasomer fører til en række forskellige sygdomme [4] .

Inflammasomer dannes i myeloidceller og er en del af medfødt immunitet . Inflammasomet kan indeholde proteiner såsom caspase 1 , PYCARD , NLRP og nogle gange caspase 5 (også kendt som caspase 11 eller ICH-3). I nogle tilfælde dannes inflammasomer af nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne og leucin - rige gentagelsesholdige receptorer ( NLR'er ) og AIM2 - lignende receptorer . ALR'er ) [5] . Sammensætningen af ​​et bestemt inflammasom afhænger af aktivatoren, der udløste dets dannelse. Sammensætningen af ​​inflammasomer, hvis dannelse blev aktiveret af dobbeltstrenget RNA (dsRNA), adskiller sig således fra sammensætningen af ​​inflammasomer dannet under påvirkning af asbest [6] [7] .   

Studiehistorie

Inflammasomer blev beskrevet af et forskerhold ledet af Jürg Csoppa i 2002 ved universitetet i Lausanne [2] [8] . Forskere har været i stand til at udpege inflammasomernes rolle i udviklingen af ​​sygdomme som gigt og type 2 diabetes mellitus . række faresignaler: viralt DNA , muramyldipeptid , asbest og silicium . De etablerede også en sammenhæng mellem metabolisk syndrom og NLRP3- inflammasomer . Da de undersøgte NLRP3, var de i stand til at vise, at når NLRP3-inflammasomerne undertrykkes, fremkommer den immunsuppressive effekt af type I-interferon . Endelig lancerede Choppas gruppe forsknings- og behandlingssøgninger for mange inflammasom-relaterede sygdomme [8] .

Funktioner

En af de første forsvarsmekanismer, der aktiveres under infektion , er medfødt immunitet, nemlig mønstergenkendelsesreceptorer, der genkender specifikke molekyler (mønstre) på overfladen af ​​patogener . Mønstergenkendelsesreceptorer kan være placeret både på cellemembraner , såsom Toll-lignende receptorer (TLR'er) og C-type lectinreceptorer (CLR'er), og i cytoplasmaet , såsom Nod-lignende receptorer (NLR'er) og RIG-I-lignende receptorer ( RLR'er). ). I 2002 rapporterede Jürg Chopp og kolleger først, at en underart af NLR'er, kendt som NLRP1 , kan oligomerisere og samles til et kompleks, der aktiverer caspase 1-kaskaden, hvilket i sidste ende fører til produktion af pro-inflammatoriske cytokiner, især IL-1β og IL - atten. Komplekset dannet af NLRP1 er blevet kaldt inflammasomet [9] . Efterfølgende er andre inflammasomarter blevet beskrevet, såsom NLRP3 og NLRC4 . I 2009 blev en ny familie af inflammasomer indeholdende AIM2-proteinet beskrevet, som aktiveres som reaktion på fremkomsten af ​​fremmed dobbeltstrenget DNA (dsDNA) i cytoplasmaet i en celle [10] .

Inflammatorisk kaskade

Ligesom apoptosomet , der udløser celledød gennem apoptose , udløser inflammasomet en inflammatorisk signaleringskaskade , der fører til pyroptose, en anden form for programmeret celledød [11] . Det aktive inflammasom binder sig til procaspase-1 (forløberen for caspase-1) via enten sit eget caspaseaktiverings- og rekrutteringsdomæne (CARD ) eller via CARD-domænet af adapterproteinet   PYCARD , som binder til inflammasomet på stadiet af dens dannelse. Et inflammasom binder sig til flere molekyler af procaspase-1 (p45), hvilket udløser deres autokatalytiske spaltning i to molekyler, p10 og p20 [12] . Disse to molekyler danner en heterodimer , og de to heterodimerer binder til hinanden for at danne aktiv caspase-1, som initierer adskillige inflammationsrelaterede processer såsom modning af IL-1β [2] og IL-18 fra precursormolekyler. Disse interleukiner inducerer igen udskillelsen af ​​interferon γ og aktiverer naturlige dræbere [13] . Dette efterfølges af skæring og inaktivering af interleukin-33 (IL-33) [14] , DNA-fragmentering og dannelse af porer i cellen [15] , hæmning af glykolyseenzymer [16] , aktivering af lipidbiosyntese [ 17] og udskillelsen af ​​molekyler, der fremmer gendannelsesvæv , såsom forløberen for interleukin-1α (IL-1α) [18] .

Det er blevet vist, at det vigtigste endogene produkt af lipidperoxidation , 4-hydroxynonenal , binder sig direkte til NLRP3 og hæmmer aktiveringen af ​​inflammasom-induceret NLRP3-inflammation, uanset Nrf2 (nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2) og NF-KB-signalering [19] .

Overtrædelser

Dysregulering af inflammasomet er forbundet med en række autoimmune sygdomme såsom type 1- og type 2-diabetes mellitus , inflammatorisk tarmsygdom , urinsyregigt , multipel sklerose , vitiligo , samt mange kroniske inflammatoriske sygdomme [4] [20] . Disse sygdomme er forbundet med overdreven eller utilstrækkelig sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner, som er ansvarlige for inflammasomer [21] .

Søvnmangel forårsager dysregulering af NLRP3- inflammasomet , som er involveret i reguleringen af ​​interleukin 1-β, som påvirker kroppens immunrespons [22] .

Noter

  1. ↑ Mariathasan S. , Newton K. , Monack DM , Vucic D. , French DM , Lee WP , Roose-Girma M. , Erickson S. , Dixit VM Differentiel aktivering af inflammasomet med caspase-1-adaptere ASC og Ipaf.  (engelsk)  // Nature. - 2004. - 8. juli ( bd. 430 , nr. 6996 ). - S. 213-218 . - doi : 10.1038/nature02664 . — PMID 15190255 .
  2. ↑ 1 2 3 Martinon F. , Burns K. , Tschopp J. Inflammasomet: en molekylær platform, der udløser aktivering af inflammatoriske caspaser og bearbejdning af proIL-beta.  (engelsk)  // Molecular Cell. - 2002. - August ( bind 10 , nr. 2 ). - S. 417-426 . — PMID 12191486 .
  3. ↑ Fink SL , Cookson BT Apoptose, pyroptose og nekrose: mekanistisk beskrivelse af døde og døende eukaryote celler.  (engelsk)  // Infektion og immunitet. - 2005. - April ( bd. 73 , nr. 4 ). - S. 1907-1916 . - doi : 10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005 . — PMID 15784530 .
  4. ↑ 1 2 Ippagunta SK , Malireddi RK , Shaw PJ , Neale GA , Vande Walle L. , Green DR , Fukui Y. , Lamkanfi M. , Kanneganti TD . Inflammasomadapteren ASC regulerer funktionen af ​​adaptive immunceller ved at kontrollere Rac Dock2-medierede Rac Dock2-medierede aktivering og actinpolymerisation.  (engelsk)  // Nature Immunology. - 2011. - 4. september ( bind 12 , nr. 10 ). - S. 1010-1016 . doi : 10.1038 / ni.2095 . — PMID 21892172 .
  5. ↑ Kanneganti TD Inflammasomet: styrker medfødt immunitet.  (engelsk)  // Immunologiske anmeldelser. - 2015. - Maj ( bd. 265 , nr. 1 ). - S. 1-5 . - doi : 10.1111/imr.12297 . — PMID 25879279 .
  6. ↑ Muruve DA , Pétrilli V. , Zaiss AK , White LR , Clark SA , Ross PJ , Parks RJ , Tschopp J. Inflammasomet genkender cytosolisk mikrobiel og værts-DNA og udløser et medfødt immunrespons.  (engelsk)  // Nature. - 2008. - 6. marts ( bd. 452 , nr. 7183 ). - S. 103-107 . - doi : 10.1038/nature06664 . — PMID 18288107 .
  7. ↑ Dombrowski Y. , Peric M. , Koglin S. , Kammerbauer C. , Göss C. , Anz D. , Simanski M. , Gläser R. , Harder J. , Hornung V. , Gallo RL , Ruzicka T. , Besch R. , Schauber J. Cytosolisk DNA udløser inflammasomaktivering i keratinocytter i psoriatiske læsioner.  (engelsk)  // Science Translational Medicine. - 2011. - 11. maj ( bind 3 , nr. 82 ). - S. 82-38 . - doi : 10.1126/scitranslmed.3002001 . — PMID 21562230 .
  8. ↑ 1 2 Dagenais M. , Skeldon A. , Saleh M. The inflammasome: in memory of Dr. Jurg Tschopp.  (engelsk)  // Celledød og differentiering. - 2012. - Januar ( bind 19 , nr. 1 ). - S. 5-12 . - doi : 10.1038/cdd.2011.159 . — PMID 22075986 .
  9. ↑ Hornung V. , Ablasser A. , ​​Charrel-Dennis M. , Bauernfeind F. , Horvath G. , Caffrey DR , Latz E. , Fitzgerald KA AIM2 genkender cytosolisk dsDNA og danner et caspase-1-aktiverende inflammasom med ASC.  (engelsk)  // Nature. - 2009. - 26. marts ( bd. 458 , nr. 7237 ). - S. 514-518 . - doi : 10.1038/nature07725 . — PMID 19158675 .
  10. ↑ Cai X. , Chen J. , Xu H. , Liu S. , Jiang QX , Halfmann R. , Chen ZJ Prionlignende polymerisering ligger til grund for signaltransduktion i antiviralt immunforsvar og inflammasomaktivering.  (engelsk)  // Cell. - 2014. - 13. marts ( bd. 156 , nr. 6 ). - S. 1207-1222 . - doi : 10.1016/j.cell.2014.01.063 . — PMID 24630723 .
  11. ↑ Bergsbaken Tessa , Fink Susan L. , Cookson Brad T. Pyroptosis: værtscelledød og inflammation  //  Nature Reviews Microbiology. - 2009. - Februar ( bind 7 , nr. 2 ). - S. 99-109 . — ISSN 1740-1526 . - doi : 10.1038/nrmicro2070 .
  12. ↑ Yamin TT , Ayala JM , Miller DK Aktivering af den native 45-kDa precursor form af interleukin-1-konverterende enzym.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1996. - 31. maj ( bd. 271 , nr. 22 ). - P. 13273-13282 . doi : 10.1074 / jbc.271.22.13273 . — PMID 8662843 .
  13. ↑ Gu Y. , Kuida K. , Tsutsui H. , Ku G. , Hsiao K. , Fleming MA , Hayashi N. , Higashino K. , Okamura H. , Nakanishi K. , Kurimoto M. , Tanimoto T. , Flavell RA , Sato V. , Harding MW , Livingston DJ , Su MS Aktivering af interferon-gamma-inducerende faktor medieret af interleukin-1beta-konverterende enzym.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 1997. - 10. januar ( bind 275 , nr. 5297 ). - S. 206-209 . - doi : 10.1126/science.275.5297.206 . — PMID 8999548 .
  14. ↑ Cayrol C. , Girard JP Det IL-1-lignende cytokin IL-33 inaktiveres efter modning af caspase-1.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2009. - 2. juni ( bd. 106 , nr. 22 ). - P. 9021-9026 . - doi : 10.1073/pnas.0812690106 . — PMID 19439663 .
  15. ↑ Fink SL , Cookson BT Caspase-1-afhængig poredannelse under pyroptose fører til osmotisk lysis af inficerede værtsmakrofager.  (engelsk)  // Cellulær mikrobiologi. - 2006. - November ( bind 8 , nr. 11 ). - S. 1812-1825 . doi : 10.1111/ j.1462-5822.2006.00751.x . — PMID 16824040 .
  16. ↑ Shao W. , Yeretssian G. , Doiron K. , Hussain SN , Saleh M. Caspase-1-fordøjelsen identificerer glykolysevejen som et mål under infektion og septisk shock.  (engelsk)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2007. - 14. december ( bind 282 , nr. 50 ). - P. 36321-36329 . - doi : 10.1074/jbc.M708182200 . — PMID 17959595 .
  17. ↑ Gurcel L. , Abrami L. , Girardin S. , Tschopp J. , van der Goot FG Caspase-1-aktivering af lipidmetaboliske veje som reaktion på bakterielle poredannende toksiner fremmer celleoverlevelse.  (engelsk)  // Cell. - 2006. - 22. september ( bind 126 , nr. 6 ). - S. 1135-1145 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.07.033 . — PMID 16990137 .
  18. ↑ Keller M. , Rüegg A. , Werner S. , Beer HD Active caspase-1 er en regulator af ukonventionel proteinsekretion.  (engelsk)  // Cell. - 2008. - 7. marts ( bd. 132 , nr. 5 ). - s. 818-831 . - doi : 10.1016/j.cell.2007.12.040 . — PMID 18329368 .
  19. ↑ Hsu, CG, Chávez, CL, Zhang, C., Sowden, M., Yan, C., & Berk, BC (2022). Lipidperoxidationsproduktet 4-hydroxynonenal hæmmer NLRP3-inflammasomaktivering og makrofagpyroptose. Celledød & differentiering, 1-14. PMID 35264781 doi : 10.1038/s41418-022-00966-5
  20. ↑ So A. , Busso N. Begrebet inflammasom og dets reumatologiske implikationer.  (engelsk)  // Joint, Bone, Spine : Revue Du Rhumatisme. - 2014. - Oktober ( bind 81 , nr. 5 ). - S. 398-402 . - doi : 10.1016/j.jbspin.2014.02.009 . — PMID 24703401 .
  21. ↑ Lamkanfi M. , Vande Walle L. , Kanneganti TD Dereguleret inflammasomsignalering ved sygdom.  (engelsk)  // Immunologiske anmeldelser. - 2011. - September ( bind 243 , nr. 1 ). - S. 163-173 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2011.01042.x . — PMID 21884175 .
  22. ↑ Zielinski, MR . NLRP3-inflammasomet modulerer søvn og NREM-søvn delta-kraft induceret af spontan vågenhed, søvnmangel og lipopolysaccharid: [ eng. ]  / MR Zielinski, D. Gerashchenko, SA Karpova … [ et al. ] // Hjerne, adfærd og immunitet: tidsskrift. - 2017. - Bd. 62.—S. 137–150. - doi : 10.1016/j.bbi.2017.01.012 . — PMID 28109896 . — PMC PMC5373953 .

Litteratur