Eksosom (kompleks)

Eksosomet (komplekset) , eller PM/Scl-komplekset  , er et multiproteinkompleks, der er i stand til at ødelægge forskellige typer RNA- molekyler . Exosomer er til stede i eukaryoter og archaea , mens i bakterier udføres lignende funktioner af et mere enkelt arrangeret kompleks- degradosom .

Den centrale (centrale) del af exosomet er en seks-leddet ring, som andre proteiner er knyttet til . I eukaryoter er exosomer til stede i cytoplasmaet , kernen og især nucleolus , selvom disse rum indeholder nogle proteiner, der interagerer med exosomer og regulerer deres aktivitet til at nedbryde RNA- substrater, der er specifikke for disse cellulære rum. Substraterne af det exosomale kompleks inkluderer mRNA , rRNA og mange andre typer små RNA. Eksosomet har exoribonukleolytisk aktivitet, det vil sige, det ødelægger RNA-molekyler, startende fra en af ​​deres ender (3'-enden), og i eukaryoter er det også karakteriseret ved endoribonukleolytisk aktivitet, det vil sige, det er i stand til at skære RNA på steder (steder) placeret i den indre del af molekylet.

Adskillige exosomale proteiner er mål for autoantistoffer hos patienter, der lider af specifikke autoimmune sygdomme , især scleromyositis ; desuden blokeres funktionen af ​​exosomer af nogle typer anti -cancer antimetabolisk kemoterapi. Endelig forårsager mutationer i exosomal komponent 3 cerebellopontine hypoplasi og motoriske neuron lidelser i rygmarven .

Opdagelseshistorie

Eksosomet blev første gang beskrevet i 1997 som en RNase fra den spirende gær Saccharomyces cerevisiae [1] . Snart, i 1999, fandt man ud af, at gæreksosomet svarede til de allerede beskrevne humane PM/Scl-komplekser , som oprindeligt var blevet beskrevet som et autoantigen hos patienter med visse autoimmune lidelser et par år tidligere [ 2 ] . Isolering af sådanne humane PM/Scl-komplekser gjorde det muligt at identificere andre exosomale proteiner og endelig at beskrive alle komponenter i komplekset [3] [4] . I 2001 forudsagde en stigende mængde genomiske data tilstedeværelsen af ​​exosomale proteiner i archaea, selvom det første exosomale kompleks blev isoleret fra archaea kun to år senere [5] [6] .

Struktur

Ko-egern

Den centrale (centrale) del af komplekset har en ringstruktur og består af 6 proteiner, som hver tilhører den samme klasse af RNaser - proteiner svarende til RNase PH [7] . Archaea har to forskellige RNase PH-lignende proteiner, Rrp41 og Rrp42, som hver forekommer tre gange i ringen og er spækket med et protein af en anden art. Hos eukaryoter er ringstrukturen dannet af seks forskellige proteiner [8] [9] . Af de seks eukaryote proteiner ligner tre det arkæiske Rrp41-protein og tre andre minder om Rrp42 [10] .

Oven i disse cirkulære proteiner er tre proteiner indeholdende S1 RNA-bindende domæner . To af disse tre proteiner har også et K-homologt domæne [7] . I eukaryoter er alle tre af disse S1-holdige proteiner forskellige, mens de i archaea er repræsenteret af proteiner af en eller to forskellige arter, selvom der i alle tilfælde kun er tre underenheder knyttet til ringen [11] .

Ringstrukturen af ​​exosomet ligner meget den for RNase PH og polynukleotidphosphorylase (PNPase). I bakterier danner RNase PH involveret i tRNA - behandling en hexamer ring bestående af seks identiske underenheder [12] [13] . I tilfælde af PNPase (et fosforolytisk [ RNA-nedbrydende enzym (findes i bakterier såvel som i kloroplaster og mitokondrier i nogle eukaryoter), både RNase PH-domæner, såvel som S1- og KH-RNA-bindende domæner , er dele af et enkelt protein, der danner et trimerisk kompleks, er strukturen næsten fuldstændig sammenfaldende med exosomet [14] På grund af den høje lighed mellem både proteindomæner og struktur, betragtes disse komplekser som evolutionært beslægtede og har én fælles forfader [15] RNPase og RNase RNase er medlemmer af RNase RNase RNase-familien og er phosphorolytiske exoribonukleaser, det vil sige, de bruger uorganisk fosfat til at fjerne nukleotider fra 3'-enden af ​​RNA-molekyler [7] .

Associerede proteiner

Ud over de ni kerneproteiner, der er anført ovenfor, er to andre proteiner ofte forbundet med eukaryote exosomer. En af dem er Rrp44, en hydrolytisk RNase, der tilhører RNase R -familien af ​​hydrolytiske exoribonukleaser (ved hjælp af vand til at bryde bindinger mellem nukleotider). Ud over exoribonukleotisk aktivitet kan Rrp44 også fungere som en endoribonuklease; denne aktivitet udvises af et separat domæne af dette protein [16] [17] . I gær er Rrp44 forbundet med alle exosomale komplekser og er påkrævet for deres funktion [18] . Selvom mennesker har et Rrp44 -homologprotein , var der i lang tid ingen beviser for, at denne homolog også er forbundet med exosomer [7] . Men i 2010 fandt man ud af, at der er tre Rrp44-homologer hos mennesker, og to af dem kan arbejde sammen med exosomer. Det er mest sandsynligt, at disse to proteiner nedbryder forskellige RNA-substrater på grund af forskellig lokalisering i cellen: det ene, Dis3L1, er lokaliseret i cytoplasmaet, og det andet, Dis3  , er placeret i kernen [19] [20] .

Et andet protein, der ofte er forbundet med exosomet, er Rrp6 (i gær) eller PM/Scl-100 (i mennesker), ligesom Rrp44, dette protein er en hydrolytisk exoribonuklease, men tilhører RNase D- familien [21] . PM/Scl-100-proteinet findes oftest i exosomale komplekser lokaliseret i kernen, men det kan også være en del af cytoplasmatiske exosomer [22] .

Regulatoriske proteiner

Ud over de to ovennævnte proteiner, som er stærkt forbundet med det exosomale kompleks, interagerer mange proteiner med exosomer i cellens cytoplasma og kerne. Disse proteiner, som binder svagt til exosomer, kan regulere aktiviteten og specificiteten af ​​exosomkomplekser. I cytoplasmaet interagerer exosomet med proteiner, der binder til AU-rige elementer , herunder KRSP og TTP , som stimulerer eller forhindrer RNA-nedbrydning. Nukleare exosomer binder til RNA-bindende proteiner (inklusive MPP6/Mpp6 og C1D/Rrp47 hos mennesker/gær), som er nødvendige for behandlingen af ​​flere substrater [7] .

Exosomer interagerer ikke kun med enkelte proteiner, men også med proteinkomplekser. En af dem er det cytoplasmatiske Ski-kompleks , som omfatter RNA-helicase (Ski2); det er involveret i mRNA-nedbrydning [23] . I kernen styres behandlingen af ​​rRNA og små nukleolære RNA'er ved hjælp af exosomer af TRAMP-komplekset , som udviser RNA- helicase (Mtr4) og polyadenylerings (Trf4) aktiviteter [24] .

Funktioner

Enzymatiske funktioner

Som vist ovenfor inkluderer det exosomale kompleks mange proteiner med ribonukleasedomæner. Den specifikke natur af disse domæner har ændret sig i løbet af evolutionen fra bakterielle til arkæale til eukaryote komplekser, og forskellige enzymatiske aktiviteter er gået tabt eller opnået. Eksosomet fungerer hovedsageligt som en 3'→5'-exoribonuclease, det vil sige, at det ødelægger RNA-molekyler fra deres 3'-ende. Exoribonukleaser, der udgør exosomet, kan enten være phosphorolytiske (som proteiner som RNase PH) eller, i eukaryoter, hydrolytiske (proteiner indeholdende RNase R- og D-domæner). Phosphorolytiske enzymer bruger uorganisk fosfat til at bryde phosphodiesterbindinger og frigive nukleotid-diphosphater. Hydrolytiske enzymer bruger vand til at hydrolysere disse bindinger for at frigive nukleotidmonofosfater.

I archaea er Rrp41-proteinet i det exosomale kompleks en phosphorolytisk exoribonuklease. Der er tre kopier af dette protein i ringen; de er ansvarlige for kompleksets aktivitet [9] . I eukaryoter har alle RNase PH-underenheder mistet deres katalytiske aktivitet, det vil sige, at kerneringen af ​​det humane exosom ikke indeholder noget aktivt enzym [25] . På trods af tabet af katalytisk aktivitet er strukturen af ​​exosomkernen meget konserveret fra archaea til mennesker, hvilket tyder på, at dette kompleks er afgørende for cellefunktion. Hos eukaryoter kompenseres tabet af fosforolytisk aktivitet af tilstedeværelsen af ​​hydrolytiske enzymer , som i disse organismer giver exosomets ribonukleaseaktivitet [26] [25] [27] .

Som nævnt ovenfor er de hydrolytiske proteiner Rrp6 og Rrp44 forbundet med gær og humane exosomer; desuden kan Rrp6 og to forskellige proteiner, Dis3 og Dis3L1, binde til exosomet på stedet for gær Rrp44-proteinet [19] [20] . Selvom det oprindeligt blev antaget, at proteiner indeholdende S1-domænet udviste 3'→5'-exoribonukleaseaktivitet, er eksistensen af ​​denne aktivitet i disse proteiner for nylig blevet sat spørgsmålstegn ved, og disse proteiner spiller muligvis kun en rolle i bindingen af ​​substratet til komplekset før til nedbrydning [26] .

Substrater

Exosomer er involveret i nedbrydning og behandling af mange RNA'er; i cellecytoplasmaet er de involveret i mRNA-omsætning. Exosomer kan nedbryde mRNA'er, der er blevet mærket til nedbrydning på grund af de fejl, de indeholder gennem interaktion med proteiner, der giver nonsens-medieret henfald og non-stop henfald . På den anden side er nedbrydning et væsentligt trin i mRNA-livscyklussen. Adskillige proteiner, der stabiliserer eller destabiliserer mRNA gennem binding til AU-rige elementer placeret i den 3'-utranslaterede region af mRNA, interagerer med exosomkomplekset [28] [29] [30] . I kernen kræves exosomer til normal behandling af flere typer små nukleare RNA'er [31] . De fleste exosomer er placeret i nukleolus. Her er de involveret i behandlingen af ​​5,8S rRNA (den første identificerede funktion af exosomer) og nogle små nukleolære RNA'er [1] [31] [32] .

Selvom de fleste celler har andre enzymer, der nedbryder RNA fra deres 3'- eller 5'-ender, er exosomer essentielle for celleoverlevelse. Hvis ekspressionen af ​​exosomale proteiner kunstigt reduceres eller stoppes, for eksempel af RNA-interferens , holder cellen op med at vokse og dør snart. Eksosomet kræver 9 kerneproteiner og 2 primære exosomassocierede proteiner [34] . Bakterier har ikke exosomer, men lignende funktioner udføres af et enklere kompleks, der indeholder RNPase-proteinet, degradosomet [35] .

Eksosomet er hovedkomplekset, der giver kvalitetskontrol af cellulært RNA. I modsætning til prokaryoter har eukaryoter meget aktive systemer, der kontrollerer cellulært RNA og genkender ubehandlede eller fejlbehandlede RNA-proteinkomplekser (såsom ribosomer ), før de forlader kernen. Det menes, at disse systemer forhindrer deltagelse af defekte komplekser i vigtige cellulære processer , såsom proteinsyntese [36] .

I epidermis har exosomer vist sig selektivt at nedbryde mRNA'er, der koder for differentieringsinducerende transkriptionsfaktorer (især transkriptionsfaktoren GRHL3) . Dette sikrer evnen af ​​progenitorceller i epidermis til at forblive i en udifferentieret tilstand, hvilket er nødvendigt for at opretholde deres evne til at proliferere [33] .

Ud over at være involveret i RNA-behandling, cirkulation og kvalitetskontrol spiller exosomer en vigtig rolle i nedbrydningen af ​​de såkaldte kryptiske ustabile transkripter (CUT), som aflæses fra tusindvis af loci i gær [37] [38] . Betydningen af ​​disse ustabile RNA'er og deres nedbrydning er stadig ukendt, men lignende RNA'er er også blevet identificeret i humane celler [39] .

Klinisk betydning

Autoimmune sygdomme

Eksosomale komplekser er målrettet af antistoffer hos patienter, der lider af forskellige autoimmune sygdomme. Sådanne autoantistoffer findes hovedsageligt hos mennesker, der lider af scleromyositis  - en autoimmun sygdom, hvor patienter har symptomer på sclerodermi og polymyositis eller dermatomyositis [40] . Tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer i plasma af patienter kan bestemmes ved forskellige metoder. Tidligere har dobbelt immundiffusion ved hjælp af kalvethymusekstrakt , immunfluorescens i HEp-2-celler eller immunpræcipitation af humane celleekstrakter været mest almindeligt anvendt til dette formål . Under immunpræcipitation af blodplasma med plasma indeholdende anti-exosomale antistoffer skete der udfældning af et bestemt sæt proteiner. Længe før opdagelsen af ​​exosomer blev sådanne udfældningskomplekser kaldt PM/Scl-komplekser [41] . Immunfluorescens ved anvendelse af plasma fra disse patienter viser en karakteristisk farvning af cellekernen, hvilket tyder på, at antigenet genkendt af autoantistoffer kan spille en vigtig rolle i ribosomsyntese [42] . For nylig er rekombinante exosomale proteiner blevet tilgængelige og er blevet brugt til at udvikle en lineær immunoassay og enzym- linked immunosorbent assay (ELISA) for at påvise tilstedeværelsen af ​​disse antistoffer [7] .

I sådanne autoimmune sygdomme er antistoffer primært rettet mod to exosomale komplekse proteiner: PM/Scl-100 (et RNase D-lignende protein) og PM/Scl-75 (et af de RNase PH-lignende ringproteiner). Antistoffer, der genkender disse proteiner, findes hos cirka 30 % af patienter med scleromyositis [43] . Selvom disse to proteiner er hovedmålene for autoantistoffer, kan andre exosomale underenheder og associerede proteiner (f.eks. C1D ) blive påvirket hos disse patienter [44] [45] . I øjeblikket er den mest følsomme metode til påvisning af disse antistoffer at anvende et peptid afledt af PM/Scl-100-proteinet, snarere end hele proteinet, som ELISA-antigenet. Med denne metode påvises autoantistoffer hos 55 % af patienter med scleromyositis, men de kan også påvises hos patienter, der kun lider af sclerodermi, polymyositis eller dermatomyositis [46] .

Selvom autoantistoffer forekommer hos patienter, der har træk ved flere forskellige autoimmune sygdomme, varierer de kliniske manifestationer af disse sygdomme meget. De mest almindeligt observerede symptomer har en tendens til at være typiske for autoimmune sygdomme; sådanne symptomer omfatter Raynauds sygdom , gigt , myositis og sklerodermi [47] . Behandlingen er symptomatisk og ligner den for andre autoimmune sygdomme, ofte med immunsuppressive og immunmodulerende lægemidler [48] .

Kræftbehandling

Det har vist sig, at exosomes arbejde hæmmes af antimetabolitten 5-fluorouracil  , et kemoterapilægemiddel mod kræft . Det er en af ​​de mest effektive lægemidler til behandling af store tumorer . I gær behandlet med 5-fluorouracil blev der observeret defekter i rRNA-behandling, svarende til dem, der opstod, når exosomaktivitet blev blokeret af molekylærbiologiske metoder. Mangel på korrekt rRNA-behandling er dødelig for celler, hvilket forklarer lægemidlets effektivitet [49] .

Neurologiske lidelser

Mutationer i exosomal komponent 3 forårsager medfødt rygmarvsmotorneuronsygdom , cerebellar atrofi , progressiv mikrocefali og alvorlig udviklingsforsinkelse, som er karakteristisk for type 1B cerebellopontin hypoplasi [50] .

Eksosom underenhedsnomenklatur

Nomenklatur af underenheder af det exosomale kompleks [25] [51] [52] [53]
Ingen. Underenhed Domæne Human Gær Archaea MW (kD) menneskeligt gen Gærgen
en Csl4 S1 RBD hCsl4 Csl4p/Ski4p Csl4 21-32 EXOSC1 YNL232W
2 Rrp4 S1/KH RBD hRrp4 Rrp4p Rrp4 28-39 EXOSC2 YHR069C
3 Rrp40 S1/KH RBD hrrp40 Rrp40p (Rrp4) A 27-32 EXOSC3 YOL142W
fire Rrp41 RNase PH hRrp41 Rrp41p/Ski6p Rrp41 C 26-28 EXOSC4 YGR195W
5 Rrp46 RNase PH hRrp46 Rrp46p (Rrp41) A, C 25-28 EXOSC5 YGR095C
6 mtr3 RNase PH hMtr3 Mtr3p (Rrp41) A, C 24-37 EXOSC6 YGR158C
7 Rrp42 RNase PH hRrp42 Rrp42p Rrp42 29-32 EXOSC7 YDL111C
otte Rrp43 RNase PH OIP2 Rrp43p (Rrp42) A 30-44 EXOSC8 YCR035C
9 Rrp45 RNase PH PM/Scl-75 Rrp45p (Rrp42) A 34-49 EXOSC9 YDR280W
ti Rrp6 RNase D PM/Scl- 100C Rrp6p C n/a 84-100 EXOSC10 YOR001W
elleve Rrp44 RNase R Dis3 B, C

Dis3L1 B, C

Rrp44p/Dis3p C n/a 105-113 DIS3

DIS3L1

YOL021C

Noter

  1. ↑ 1 2 Mitchell P. , Petfalski E. , Shevchenko A. , Mann M. , Tollervey D. Eksosomet : et konserveret eukaryotisk RNA-behandlingskompleks indeholdende multiple 3'-->5' exoribonukleaser.  (engelsk)  // Cell. - 1997. - Vol. 91, nr. 4 . - S. 457-466. — PMID 9390555 .
  2. ↑ Allmang C. , Petfalski E. , Podtelejnikov A. , Mann M. , Tollervey D. , Mitchell P. Gæreksosomet og humant PM-Scl er beslægtede komplekser af 3' --> 5' exonukleaser.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 1999. - Bd. 13, nr. 16 . - S. 2148-2158. — PMID 10465791 .
  3. ↑ Brouwer R. , Allmang C. , Raijmakers R. , van Aarssen Y. , Egberts WV , Petfalski E. , van Venrooij WJ , Tollervey D. , Pruijn GJ Tre nye komponenter af det menneskelige exosom.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2001. - Bd. 276, nr. 9 . - P. 6177-6184. - doi : 10.1074/jbc.M007603200 . — PMID 11110791 .
  4. ↑ Chen CY , Gherzi R. , Ong SE , Chan EL , Raijmakers R. , Pruijn GJ , Stoecklin G. , Moroni C. , Mann M. , Karin M. AU-bindende proteiner rekrutterer exosomet til at nedbryde ARE-holdige mRNA'er.  (engelsk)  // Cell. - 2001. - Bd. 107, nr. 4 . - S. 451-464. — PMID 11719186 .
  5. ↑ Koonin EV , Wolf YI , Aravind L. Forudsigelse af det arkæale exosom og dets forbindelser med proteasomet og translations- og transskriptionsmaskineriet ved en komparativ-genomisk tilgang.  (engelsk)  // Genomforskning. - 2001. - Bd. 11, nr. 2 . - S. 240-252. - doi : 10.1101/gr.162001 . — PMID 11157787 .
  6. ↑ Evguenieva-Hackenberg E. , Walter P. , Hochleitner E. , Lottspeich F. , Klug G. Et exosom-lignende kompleks i Sulfolobus solfataricus.  (engelsk)  // EMBO rapporterer. - 2003. - Bd. 4, nr. 9 . - s. 889-893. - doi : 10.1038/sj.embor.embor929 . — PMID 12947419 .
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 Schilders G. , van Dijk E. , Raijmakers R. , Pruijn GJ Exosomets celle- og molekylærbiologi: hvordan man laver eller nedbryder et RNA.  (engelsk)  // International review of cytology. - 2006. - Bd. 251. - S. 159-208. - doi : 10.1016/S0074-7696(06)51005-8 . — PMID 16939780 .
  8. ↑ Lorentzen E. , Walter P. , Fribourg S. , Evguenieva-Hackenberg E. , Klug G. , Conti E. Den arkæale exosomkerne er en hexamerisk ringstruktur med tre katalytiske underenheder.  (engelsk)  // Naturens strukturelle & molekylære biologi. - 2005. - Bd. 12, nr. 7 . - S. 575-581. doi : 10.1038 / nsmb952 . — PMID 15951817 .
  9. ↑ 1 2 Shen V. , Kiledjian M. A view to a kill: struktur af RNA-eksosomet.  (engelsk)  // Cell. - 2006. - Bd. 127, nr. 6 . - S. 1093-1095. - doi : 10.1016/j.cell.2006.11.035 . — PMID 17174886 .
  10. ↑ Raijmakers R. , Egberts WV , van Venrooij WJ , Pruijn GJ Protein-protein-interaktioner mellem humane exosomkomponenter understøtter samlingen af ​​RNase PH-type underenheder til en seks-leddet PNPase-lignende ring.  (engelsk)  // Journal of molecular biology. - 2002. - Bd. 323, nr. 4 . - S. 653-663. — PMID 12419256 .
  11. ↑ Walter P. , Klein F. , Lorentzen E. , Ilchmann A. , Klug G. , Evguenieva-Hackenberg E. Karakterisering af native og rekonstituerede exosomkomplekser fra den hypertermofile arkæon Sulfolobus solfataricus.  (engelsk)  // Molekylær mikrobiologi. - 2006. - Bd. 62, nr. 4 . - S. 1076-1089. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05393.x . — PMID 17078816 .
  12. ↑ Ishii R. , Nureki O. , Yokoyama S. Krystalstruktur af tRNA-processenzymet RNase PH fra Aquifex aeolicus.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2003. - Bd. 278, nr. 34 . - P. 32397-32404. - doi : 10.1074/jbc.M300639200 . — PMID 12746447 .
  13. ↑ Harlow LS , Kadziola A. , Jensen KF , Larsen S. Krystalstruktur af den phosphorolytiske exoribonuclease RNase PH fra Bacillus subtilis og implikationer for dens kvaternære struktur og tRNA-binding.  (engelsk)  // Protein science: en publikation fra Protein Society. - 2004. - Bd. 13, nr. 3 . - s. 668-677. - doi : 10.1110/ps.03477004 . — PMID 14767080 .
  14. ↑ Symmons MF , Jones GH , Luisi BF En duplikeret fold er det strukturelle grundlag for polynukleotidphosphorylase katalytisk aktivitet, processivitet og regulering.  (engelsk)  // Structure (London, England: 1993). - 2000. - Vol. 8, nr. 11 . - S. 1215-1226. — PMID 11080643 .
  15. ↑ Lin-Chao S. , Chiou NT , Schuster G. PNPase-, exosom- og RNA-helikaserne som byggekomponenterne i evolutionært konserverede RNA-nedbrydningsmaskiner.  (engelsk)  // Journal of biomedical science. - 2007. - Bd. 14, nr. 4 . - S. 523-532. - doi : 10.1007/s11373-007-9178-y . — PMID 17514363 .
  16. ↑ Lebreton A. , Tomecki R. , Dziembowski A. , Séraphin B. Endonukleolytisk RNA-spaltning af et eukaryotisk exosom.  (engelsk)  // Nature. - 2008. - Bd. 456, nr. 7224 . - S. 993-996. - doi : 10.1038/nature07480 . — PMID 19060886 .
  17. ↑ Schneider C. , Leung E. , Brown J. , Tollervey D. Det N-terminale PIN-domæne af exosom-underenheden Rrp44 rummer endonukleaseaktivitet og binder Rrp44 til gærkerne-exosomet.  (engelsk)  // Nukleinsyreforskning. - 2009. - Bd. 37, nr. 4 . - S. 1127-1140. - doi : 10.1093/nar/gkn1020 . — PMID 19129231 .
  18. ↑ Schneider C. , Anderson JT , Tollervey D. Exosom-underenheden Rrp44 spiller en direkte rolle i RNA-substratgenkendelse.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2007. - Bd. 27, nr. 2 . - S. 324-331. - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.006 . — PMID 17643380 .
  19. ↑ 1 2 Staals RH , Bronkhorst AW , Schilders G. , Slomovic S. , Schuster G. , Heck AJ , Raijmakers R. , Pruijn GJ Dis3-lignende 1: en ny exoribonuklease forbundet med det menneskelige exosom.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2010. - Bd. 29, nr. 14 . - P. 2358-2367. - doi : 10.1038/emboj.2010.122 . — PMID 20531389 .
  20. ↑ 1 2 Tomecki R. , Kristiansen MS , Lykke-Andersen S. , Chlebowski A. , Larsen KM , Szczesny RJ , Drazkowska K. , Pastula A. , Andersen JS , Stepien PP , Dziembowski A. , Jensen THome Den menneskelige kerne exosome interagerer med differentielt lokaliserede processive RNaser: hDIS3 og hDIS3L.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2010. - Bd. 29, nr. 14 . - P. 2342-2357. - doi : 10.1038/emboj.2010.121 . — PMID 20531386 .
  21. ↑ Mian IS Sammenlignende sekvensanalyse af ribonukleaserne HII, III, II PH og D.  //  Nukleinsyreforskning. - 1997. - Vol. 25, nr. 16 . - s. 3187-3195. — PMID 9241229 .
  22. ↑ Raijmakers R. , Schilders G. , Pruijn GJ Exosomet , en molekylær maskine til kontrolleret RNA-nedbrydning i både kerne og cytoplasma.  (engelsk)  // European journal of cell biology. - 2004. - Bd. 83, nr. 5 . - S. 175-183. - doi : 10.1078/0171-9335-00385 . — PMID 15346807 .
  23. ↑ Wang L. , Lewis MS , Johnson AW Domæneinteraktioner inden for Ski2/3/8-komplekset og mellem Ski-komplekset og Ski7p.  (engelsk)  // RNA (New York, NY). - 2005. - Bd. 11, nr. 8 . - S. 1291-1302. - doi : 10.1261/rna.2060405 . — PMID 16043509 .
  24. ↑ LaCava J. , Houseley J. , Saveanu C. , Petfalski E. , Thompson E. , Jacquier A. , ​​Tollervey D. RNA-nedbrydning af exosomet fremmes af et nuklear polyadenyleringskompleks.  (engelsk)  // Cell. - 2005. - Bd. 121, nr. 5 . - s. 713-724. - doi : 10.1016/j.cell.2005.04.029 . — PMID 15935758 .
  25. ↑ 1 2 3 Liu Q. , Greimann JC , Lima CD Rekonstitution, aktiviteter og struktur af det eukaryote RNA-eksosom.  (engelsk)  // Cell. - 2006. - Bd. 127, nr. 6 . - S. 1223-1237. - doi : 10.1016/j.cell.2006.10.037 . — PMID 17174896 .
  26. ↑ 1 2 Dziembowski A. , Lorentzen E. , Conti E. , Séraphin B. En enkelt underenhed, Dis3, er i det væsentlige ansvarlig for gæreksosom-kerneaktivitet.  (engelsk)  // Naturens strukturelle & molekylære biologi. - 2007. - Bd. 14, nr. 1 . - S. 15-22. doi : 10.1038 / nsmb1184 . — PMID 17173052 .
  27. ↑ Lorentzen E. , Conti E. Strukturelt grundlag for 3'-ende-RNA-genkendelse og exoribonukleolytisk spaltning af en exosom RNase PH-kerne.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2005. - Bd. 20, nr. 3 . - S. 473-481. - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.020 . — PMID 16285928 .
  28. ↑ Lejeune F. , Li X. , Maquat LE Nonsens-medieret mRNA-henfald i pattedyrsceller involverer decapping, deadenylerende og exonukleolytiske aktiviteter.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2003. - Bd. 12, nr. 3 . - s. 675-687. — PMID 14527413 .
  29. ↑ Wilson MA , Meaux S. , van Hoof A. En genomisk screening i gær afslører nye aspekter af nonstop mRNA-metabolisme.  (engelsk)  // Genetik. - 2007. - Bd. 177, nr. 2 . - s. 773-784. - doi : 10.1534/genetics.107.073205 . — PMID 17660569 .
  30. ↑ Lin WJ , Duffy A. , Chen CY Lokalisering af AU-rigt elementholdigt mRNA i cytoplasmatiske granuler indeholdende exosomunderenheder.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2007. - Bd. 282, nr. 27 . - S. 19958-19968. - doi : 10.1074/jbc.M702281200 . — PMID 17470429 .
  31. ↑ 1 2 Allmang C. , Kufel J. , Chanfreau G. , Mitchell P. , Petfalski E. , Tollervey D. Funktioner af exosomet i rRNA-, snoRNA- og snRNA-syntese.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 1999. - Bd. 18, nr. 19 . - P. 5399-5410. - doi : 10.1093/emboj/18.19.5399 . — PMID 10508172 .
  32. ↑ Schilders G. , Raijmakers R. , Raats JM , Pruijn GJ MPP6 er et exosom-associeret RNA-bindende protein involveret i 5.8S rRNA-modning.  (engelsk)  // Nukleinsyreforskning. - 2005. - Bd. 33, nr. 21 . - P. 6795-6804. doi : 10.1093 / nar/gki982 . — PMID 16396833 .
  33. ↑ 1 2 Mistry DS , Chen Y. , Sen GL Progenitorfunktion i selvfornyende human epidermis opretholdes af exosomet.  (eng.)  // Cellestamcelle. - 2012. - Bd. 11, nr. 1 . - S. 127-135. - doi : 10.1016/j.stem.2012.04.022 . — PMID 22770246 .
  34. ↑ van Dijk EL , Schilders G. , Pruijn GJ Human cellevækst kræver et funktionelt cytoplasmatisk exosom, som er involveret i forskellige mRNA-henfaldsveje.  (engelsk)  // RNA (New York, NY). - 2007. - Bd. 13, nr. 7 . - S. 1027-1035. - doi : 10.1261/rna.575107 . — PMID 17545563 .
  35. ↑ Carpousis AJ Escherichia coli RNA-degradosomet: struktur, funktion og forhold i andre ribonukleolytiske multienzymkomplekser.  (engelsk)  // Biochemical Society transaktioner. - 2002. - Bd. 30, nr. 2 . - S. 150-155. — PMID 12035760 .
  36. ↑ Houseley J. , LaCava J. , Tollervey D. RNA-kvalitetskontrol af exosomet.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Molekylær cellebiologi. - 2006. - Bd. 7, nr. 7 . - s. 529-539. - doi : 10.1038/nrm1964 . — PMID 16829983 .
  37. ↑ Wyers F. , Rougemaille M. , Badis G. , Rousselle JC , Dufour ME , Boulay J. , Régnault B. , Devaux F. , Namane A. , Séraphin B. , Libri D. , Jacquier A. Kryptiske pol II-afskrifter nedbrydes af en nuklear kvalitetskontrolvej, der involverer en ny poly(A)-polymerase.  (engelsk)  // Cell. - 2005. - Bd. 121, nr. 5 . - s. 725-737. - doi : 10.1016/j.cell.2005.04.030 . — PMID 15935759 .
  38. ↑ Neil H. , Malabat C. , d'Aubenton-Carafa Y , Xu Z. , Steinmetz LM , Jacquier A. Udbredte tovejs-promotorer er hovedkilden til kryptiske transkriptioner i gær.  (engelsk)  // Nature. - 2009. - Bd. 457, nr. 7232 . - S. 1038-1042. - doi : 10.1038/nature07747 . — PMID 19169244 .
  39. ↑ Preker P. , Nielsen J. , Kammler S. , Lykke-Andersen S. , Christensen MS , Mapendano CK , Schierup MH , Jensen .  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2008. - Bd. 322, nr. 5909 . - S. 1851-1854. - doi : 10.1126/science.1164096 . — PMID 19056938 .
  40. ↑ Pave JE Sklerodermi overlapningssyndromer.  (engelsk)  // Aktuel mening i reumatologi. - 2002. - Bd. 14, nr. 6 . - s. 704-710. — PMID 12410095 .
  41. ↑ Gelpi C. , Algueró A. , Angeles Martinez M. , Vidal S. , Juarez C. , Rodriguez-Sanchez JL Identifikation af proteinkomponenter, der er reaktive med anti-PM/Scl-autoantistoffer.  (engelsk)  // Klinisk og eksperimentel immunologi. - 1990. - Bd. 81, nr. 1 . - S. 59-64. — PMID 2199097 .
  42. ↑ Targoff IN , Reichlin M. Nukleolær lokalisering af PM-Scl-antigenet.  (engelsk)  // Gigt og gigt. - 1985. - Bd. 28, nr. 2 . - S. 226-230. — PMID 3918546 .
  43. ↑ Raijmakers R. , Renz M. , Wiemann C. , Egberts WV , Seelig HP , van Venrooij WJ , Pruijn GJ PM-Scl-75 er det vigtigste autoantigen hos patienter med polymyositis/sklerodermi overlap syndrom.  (engelsk)  // Gigt og gigt. - 2004. - Bd. 50, nej. 2 . - S. 565-569. - doi : 10.1002/art.20056 . — PMID 14872500 .
  44. ↑ Brouwer R. , Vree Egberts WT , Hengstman GJ , Raijmakers R. , van Engelen BG , Seelig HP , Renz M. , Mierau R. , Genth E. , Pruijn GJ , van Venrooij WJ Autoantistoffer rettet mod nye komponenter af PM/ Scl-kompleks, det menneskelige exosom.  (engelsk)  // Arthritis research. - 2002. - Bd. 4, nr. 2 . - S. 134-138. — PMID 11879549 .
  45. ↑ Schilders G. , Egberts WV , Raijmakers R. , Pruijn GJ C1D er et vigtigt autoantistofmål hos patienter med polymyositis-sklerodermi-syndromet overlap.  (engelsk)  // Gigt og gigt. - 2007. - Bd. 56, nr. 7 . - P. 2449-2454. - doi : 10.1002/art.22710 . — PMID 17599775 .
  46. ↑ Mahler M. , Raijmakers R. , Dähnrich C. , Blüthner M. , Fritzler M. J. Klinisk evaluering af autoantistoffer mod et nyt PM/Scl-peptidantigen.  (engelsk)  // Arthritis research & therapy. - 2005. - Bd. 7, nr. 3 . - s. 704-713. doi : 10.1186 / ar1729 . — PMID 15899056 .
  47. ↑ Mahler M. , Raijmakers R. Nye aspekter af autoantistoffer mod PM/Scl-komplekset: klinisk, genetisk og diagnostisk indsigt.  (engelsk)  // Autoimmunitetsanmeldelser. - 2007. - Bd. 6, nr. 7 . - S. 432-437. - doi : 10.1016/j.autrev.2007.01.013 . — PMID 17643929 .
  48. ↑ Jablonska S. , Blaszczyk M. Scleromyositis: a scleroderma/polymyositis overlap syndrome.  (engelsk)  // Klinisk reumatologi. - 1998. - Bd. 17, nr. 6 . - S. 465-467. — PMID 9890673 .
  49. ↑ Lum PY , Armor CD , Stepaniants SB , Cavet G. , Wolf MK , Butler JS , Hinshaw JC , Garnier P. , Prestwich GD , Leonardson A. , Garrett-Engele P. , Rush CM , Bard M. , Schimmack G. , Phillips JW , Roberts CJ , Shoemaker DD Opdagelse af virkningsmåder for terapeutiske forbindelser ved hjælp af en genomomfattende screening af gærheterozygoter.  (engelsk)  // Cell. - 2004. - Bd. 116, nr. 1 . - S. 121-137. — PMID 14718172 .
  50. ↑ Wan J. , Yourshaw M. , Mamsa H. , Rudnik-Schöneborn S. , Menezes MP , Hong JE , Leong DW , Senderek J. , Salman MS , Chitayat D. , Seeman P. , von Moers A. , Graul- Neumann L. , Kornberg AJ , Castro-Gago M. , Sobrido MJ , Sanefuji M. , Shieh PB , Salamon N. , Kim RC , Vinters HV , Chen Z. , Zerres K. , Ryan MM , Nelson SF , Jen JC Mutations i RNA-eksosomkomponentgenet EXOSC3 forårsager pontocerebellar hypoplasi og spinal motorneurondegeneration.  (engelsk)  // Naturgenetik. - 2012. - Bd. 44, nr. 6 . - s. 704-708. - doi : 10.1038/ng.2254 . — PMID 22544365 .
  51. ↑ Sloan KE , Schneider C. , Watkins NJ Sammenligning af gær og menneskelige nukleare exosomkomplekser.  (engelsk)  // Biochemical Society transaktioner. - 2012. - Bd. 40, nr. 4 . - S. 850-855. - doi : 10.1042/BST20120061 . — PMID 22817747 .
  52. ↑ Houseley J. , Tollervey D. De mange veje til RNA-nedbrydning.  (engelsk)  // Cell. - 2009. - Bd. 136, nr. 4 . - s. 763-776. - doi : 10.1016/j.cell.2009.01.019 . — PMID 19239894 .
  53. ↑ Kiss DL , Andrulis ED Exozymmodellen: et kontinuum af funktionelt distinkte komplekser.  (engelsk)  // RNA (New York, NY). - 2011. - Bd. 17, nr. 1 . - S. 1-13. doi : 10.1261 /rna.2364811 . — PMID 21068185 .

Litteratur

Links