Nonsense -medieret mRNA-decay ( NMD ) er et af flere cytoplasmatiske cellesystemer , der kontrollerer kvaliteten af mRNA . NMD-vejen spalter mRNA'er , der indeholder stopkodoner på de forkerte steder (i åbne læserammer ) og derfor fejlplejset . NMD beskytter således cellen mod syntesen af trunkerede proteiner , der kan være farlige for cellen [1]. Ved at regulere genekspression er NMD involveret i cellulære processer såsom vækst og spredning , respons på stress eller viral invasion, regulerer erhvervet immunitet , neuronal aktivitet og adfærd [2] .
Nonsens-medieret henfald har vigtige kliniske implikationer. For det første lindrer det symptomerne på mange arvelige sygdomme ved at forhindre defekte proteiner i at blive syntetiseret. For det andet kan mutationer i forskellige proteiner, der regulerer NMD, føre til alvorlige forstyrrelser i udviklingen af nervesystemet , derudover er de forbundet med udviklingen af specifikke tumorer [2] .
Det er muligt, at nonsens-medieret henfald spillede en ekstremt vigtig rolle i udviklingen af eukaryoter, hvilket gjorde det muligt for dem at mestre nye gener dannet under DNA- omlejringer , da det gjorde det muligt at vælge til translation kun de mRNA'er, der kan give anledning til fuldlængde proteiner [1] .
NMD blev oprindeligt beskrevet i gæren Saccharomyces cerevisiae og nematoden Caenorhabditis elegans , men til dato er denne vej blevet fundet i alle undersøgte eukaryote celler , og nøgleproteinerne i denne mekanisme er konserveret fra gær til mennesker . I lang tid har man troet, at NMD kun virker som en beskyttende mekanisme, der forhindrer syntesen af defekte proteiner, men senere blev det fundet, at en betydelig del af normale vildtype- mRNA'er kan være dets substrat . Derfor bør nonsens-medieret henfald ikke kun betragtes som en beskyttende mekanisme, men også som en fundamental mekanisme for post-transkriptionel regulering af genekspression i eukaryoter [2] .
Nonsens-medieret henfald aktiveres af transporten af mRNA fra kernen til cytosolen . Når 5'-enden af mRNA'et forlader kerneporen , binder et ribosom sig til det , hvilket starter translation af proteinet. Samtidig fortrænges exon junction complex ( EJC ) forbundet med mRNA på hvert splejsningssted af det bevægelige ribosom. Da stopkodonet normalt er placeret i slutningen af det sidste exon, bør der ikke være nogen EJC efter det på mRNA'et. mRNA'er, der gør dette, frigives til cytosolen, hvor deres translation er fuldført. Hvis ribosomet derimod stopper ved et for tidligt stopkodon, fortsætter mRNA'et med at bære EJC. Sådanne mRNA'er undergår øjeblikkelig nedbrydning. Således giver nonsens-medieret henfald kontrol af mRNA'er ved deres udgang fra kernen [3] .
Nonsens-medieret henfald kan mildne manifestationerne af mange arvelige sygdomme hos individer, der bærer en normal allel og en muteret allel, der indeholder nonsens-mutationen . Sådanne proteinstrukturændrende mutationer tegner sig for cirka 15 % af alle punktmutationer forbundet med arvelige sygdomme. Transkripter, der koder for afvigende proteiner, vil blive nedbrudt langs NMD-vejen, og de vil ikke have en toksisk effekt på cellen [4] . Derudover kan effektiviteten af NMD være direkte relateret til sværhedsgraden af symptomer og udfaldet af sygdommen [2] .
Som nævnt ovenfor kan mutationer i forskellige proteiner, der regulerer NMD, være forbundet med neuroudviklingsforstyrrelser og en række kræftformer [2] .