AU-rige elementer (ARE'er ) er regulatoriske motiver placeret i 3'-UTR af mRNA fra nogle gener og spiller en nøglerolle i stabiliseringen af transkripterne af disse gener. Disse elementer varierer i størrelse fra 50 til 150 nukleotider og indeholder sædvanligvis talrige kopier af AUUUA-pentanukleotidet [1] .
Det blev fundet, at sekvenserne af ARE'er adskiller sig, og 3 klasser af ARE'er er kendetegnet ved antallet og arrangementet af AUUUA-motiver:
ARE'er binder til proteiner ( ARE -bindende proteiner, ARE-BP'er ), som som regel bidrager til ødelæggelsen af mRNA som reaktion på forskellige intra- og ekstracellulære signaler, selvom nogle af dem regulerer translation . Derudover er HuD proteinet kendt for at binde til ARE'er og øge halveringstiden af dette mRNA i neuroner under hjernens udvikling [2] . Nogle af de faktorer, der påvirker ødelæggelsen af mRNA af ARE'er, er tilstedeværelsen af phorbolestere , calciumionoforer , cytokiner , transkriptionshæmmere [3] . ARE'er regulerer ekspressionen af gener, der koder for cytokiner , vækstfaktorer , tumorsuppressorgener , proto-onkogener og gener, hvis proteinprodukter er involveret i cellecyklusregulering , såsom gener for cycliner , enzymer , transkriptionsfaktorer , receptorer og membranproteiner . Denne mangfoldighed af gener, hvis transkripter indeholder ARE'er, indikerer vigtigheden af transkriptstabilitet i genregulering [1] .
Mange ARE-BP'er udtrykkes på en celle- og vævsspecifik måde, og den sekundære struktur af ARE er en vigtig faktor for deres aktivitet . Forskellige ARE-BP'er kan konkurrere om det samme bindingssted, og effekten af en ARE på et transkript kan være forskellig på grund af dets cellulære lokalisering, miljøfaktorer og tidspunkt. For eksempel reducerer klasse III ARE'er lokaliseret i 3'-UTR af c-jun mRNA stabiliteten af transkriptet, men de deltager ikke desto mindre i en stigning i mængden af dannet protein. Dette virker modstridende, men det er sandsynligt, at hver mekanisme bruges på forskellige tidspunkter og til forskellige behov, for eksempel afhængigt af vævstype og udviklingsstadie . ARE-binding til proteiner er også påvirket af miljøfaktorer, og transskriptionsstabilitet spiller en vigtig rolle som reaktion på stressende tilstande såsom varmechok eller ernæringsmangler . Sådanne stimuli udløser en signaleringskaskade, der ændrer antallet af forskellige ARE-BP'er og på samme tid påvirker RNA 's evne til at binde til proteiner. Således øges ekspressionen af det anti - apoptotiske gen Bcl- XL på grund af stabiliseringen af transkripter på grund af eksponering for UV-stråling ; denne proces ses ved hudkræft og andre kræftformer . Studiet af proteiner, der giver stabilisering af Bcl- XL -transkriptet , det vil sige binding til ARE i dets 3'-UTR, viste, at nukleolin er den vigtigste af dem . Forfatterne af undersøgelsen foreslog, at UV-stråling øger nukleolins evne til at binde sig til ARE og derved beskytte Bcl- XL -transkriptet mod nedbrydning [1] .
Ud over at ændre mRNA-stabilitet kan ARE'er også aktivere translation, selvom denne mekanisme er mindre almindelig og mindre godt forstået. 3'-URT mRNA'et af cytokintumornekrosefaktor α (TNFα) indeholder en ekstremt konserveret ARE på 34 nukleotider i længden. Dette gen udtrykkes i stimulerede lymfocytter og er afgørende for udviklingen af den inflammatoriske proces , derfor er det nødvendigt, at det er muligt hurtigt at regulere det, hvis det er nødvendigt. Ved inflammation stopper cellevæksten, og TNFα opreguleres på proteinniveau. Proteinerne Argonaute 2 (AGO 2) og FXR1 har vist sig at binde til dets mRNA og aktivere translation som reaktion på væskeretention ( ødem ). Derudover blev det fundet, at det humane miR369-3 mikroRNA binder til ARE og kontrollerer bindingen af ovennævnte proteiner til ARE, hvilket bekræfter miRNA's rolle i reguleringen af translation. Tidligere blev det fundet, at TNFα ARE indeholder en hårnål , der modulerer bindingen af proteiner til ARE og bestemmer de forskellige effekter af denne interaktion. Alt dette demonstrerer den mangefacetterede effekt af ARE, RNA-bindende proteiner og miRNA'er på genekspression, som om nødvendigt kan være både positiv og negativ [4] .
Mutationer , der påvirker ARE, er vigtige, fordi en sådan mutation kan påvirke ekspressionen af mange gener. Mutationer, der er opstået i ARE, fører således til en fejlfunktion af ARE-bindende proteiner, hvilket resulterer i udviklingen af sygdomme som malign degeneration af hæmatopoietiske organer og leukæmi [5] [6] .