| Cytomegalovirus | |
|---|---|
| Mikrografi af en placentainfektion (placental CMV) | |
| ICD-11 | 1D82 |
| ICD-10 | B25 _ |
| ICD-9 | 078,5 |
| Medline Plus | 000568 |
| MeSH | D003586 |
Cytomegalovirusinfektion [1] (CMVI) er en human virusinfektionssygdom forårsaget af et DNA-holdigt humant cytomegalovirus fra herpesvirusfamilien ( Herpesviridae ). [2]
Inden for familien Herpesviridae tilhører HCMV underfamilien Betaherpesvirinae , som også omfatter cytomegalovirus , der også er patogene for andre pattedyr . [3]
Selvom virale partikler kan findes i hele kroppen, er HCMV oftest forbundet med spytkirtlerne. [3] I en sund krop manifesterer virussen sig ikke på nogen måde, men den kan være dødelig for mennesker med immundefekter : for HIV-smittede mennesker , transplanterede og nyfødte. [2] Når først HCMV er inficeret, kan det forblive latent i meget lang tid.blive ved i kroppen. Til sidst kan dette føre til udvikling af mucoepidermoid carcinom og andre maligniteter. [fire]
HCMV findes alle steder på kloden og i alle socioøkonomiske grupper. I USA varierer procentdelen af inficerede mennesker mellem 50 % og 80 % af voksne. På verdensplan er cirka 40 % af mennesker inficeret [5] , hvilket fremgår af tilstedeværelsen af antistoffer i det meste af den generelle befolkning. [2] Andelen af seropositive mennesker afhænger af alder: 58,9 % af personer i alderen 6 år og ældre er smittet, mens dette tal efter 80 år er 90,8 %. [6] HCMV påvirker oftest det udviklende foster og er den mest almindelige virale årsag til fødselsdefekter i industrialiserede lande. Det er mere udbredt i udviklingslande og blandt mennesker med lav socioøkonomisk status. Virussen påvirker immunsystemet betydeligt senere i livet og kan forårsage øget sygelighed og dødelighed. [7]
De fleste raske mennesker inficeret med HCMV efter fødslen har ikke symptomer. [2] Andre udvikler et syndrom, der ligner infektiøs mononukleose , [8] med langvarig feber og mild hepatitis . Ondt i halsen ofte . Når først virussen er inficeret, forbliver den latent i den menneskelige krop hele livet. Det viser sig kun med immundefekt forårsaget af lægemidler, en anden infektion eller alderdom. Begyndelsen af infektionen forsvinder ofte uden alvorlige symptomer, ledsaget af en langvarig asymptomatisk infektion, hvor virussen opholder sig i T-lymfocytter uden nogen udtalt skade. .
Den smitsomme virus er til stede i kropsvæskerne hos enhver inficeret person og kan findes i urin , spyt , blod , tårer , sæd og modermælk . Virusudskillelse kan forekomme periodisk uden symptomer.
Infektion kan påvises mikroskopisk ved at påvise intranukleære indeslutninger. Når de farves med hæmatoxylin-eosin, bliver indeslutningernes kroppe mørkerosa, de kaldes "ugleøjne". [9]
Der er risikogrupper, der er særligt modtagelige for virussen. [10] HCMV udgør en stor trussel mod spædbørn (selv de ufødte) og mennesker med alvorlige immundefekter, såsom transplanterede modtagere, dem med leukæmi eller dem, der er inficeret med HIV . Hos HIV-positive mennesker er manifestationen af cytomegalovirus en indikator for, at antallet af T-lymfocytter er faldet til en kritisk værdi.
Under den lytiske cyklus beskadiger virussen cytoskelettet , hvilket forårsager en betydelig stigning i celler, hvilket er hvordan virussen blev navngivet.
En undersøgelse offentliggjort i 2009 undersøgte forholdet mellem CMV og hypertension hos mus og foreslog, at skade på blodkarendotelceller, der udvikler sig med cytomegalovirusinfektion, er en af de væsentlige årsager til udviklingen af åreforkalkning . [11] Forskerne fandt også ud af, at påvirkede celler syntetiserer renin , et protein, der er en del af renin-angiotensin-systemet og øger blodtrykket . Forhøjet blodtryk anses til gengæld for en risikofaktor for udvikling af åreforkalkning.
Mekanismen for overførsel af virussen fra person til person er endnu ikke fuldt ud kendt, men det menes, at transmissionen sker gennem spyt, urin, sæd og andre kropsvæsker. [3] Uanset hvad, kræver overførselsprocessen tæt, intim kontakt med den person, der udskiller virussen. Cytomegalovirus kan overføres gennem samleje og gennem mælk gennem amning , organtransplantationer eller blodtransfusioner . [12] Selvom HCMV ikke er meget smitsomt, har det vist sig at være almindeligt i familier og børnehaver . [2]
Materialer offentliggjort i 2009 om anden fase af kliniske forsøg med cytomegalovirusvaccine viste 50 % effektivitet. Beskyttelsen var ikke fuldstændig, og mange mennesker blev, på trods af at de var vaccineret, smittet. Et tilfælde af medfødt CMV-infektion blev registreret. [13]
I februar 2021 annoncerede det amerikanske firma Moderna udviklingen af en undersøgende mRNA-vaccine mod cytomegalovirus. [fjorten]
Cytomegalovirusinfektioner er mest farlige i den perinatale periode og hos mennesker med immundefekter.
HCMV tilhører gruppen af TORCH-infektioner, der fører til medfødte patologier. Disse er toxoplasmose , røde hunde , cytomegalovirus og herpes simplex . Moderen inficerer barnet under en primær infektion eller reaktivering af virussen før fødslen.
Op til 5/1000 nyfødte er smittet. 5% udvikler cytomegali, der ligner røde hunde i symptomer. Yderligere 5% udvikler efterfølgende cerebral forkalkning , ledsaget af et fald i intelligenskvotienten , sensorineural døvhed og psykomotorisk retardering.
Primær cytomegalovirusinfektion hos immunkompromitterede patienter kan forårsage alvorlig sygdom. Et mere almindeligt problem er dog reaktivering af en latent virus.
Cytomegalovirusinfektion er en væsentlig årsag til sygdom og død hos immunkompromitterede patienter, inklusive transplantationsmodtagere, patienter, der har behov for hæmodialyse , patienter med malignitet , dem, der er HIV-positive, og dem, der tager immunsuppressiva . Sådanne mennesker bør beskyttes så meget som muligt mod eksterne kilder til virussen for at minimere risikoen for akut infektion. Hvis der ikke træffes foranstaltninger, kan modtagelige personer blive smittet gennem blodprodukter gennem transfusion eller transplantation af inficerede organer.
Hos patienter med svækket immunsystem er CMV-associerede sygdomme mere akutte.
Sygdomme fundet hos sådanne mennesker:
Personer, der ikke er inficeret med CMV, men som modtager organer fra en syg donor, bør modtage profylaktisk behandling med valganciclovir (ideelt set) eller ganciclovir . Serologisk overvågning vil også være påkrævet for at overvåge stigningen i CMV-specifik antistoftiter. Tidlig behandling reducerer risikoen for modtagerens liv.
Cytomegalovirusinfektion er af klinisk betydning hos immunkompetente voksne.
I april 2018 blev resultaterne af et fase III klinisk forsøg med letermovir offentliggjort i The New England Journal of Medicine . Dette lægemiddel er indiceret til forebyggelse af CMVI hos voksne CMV-seropositive patienter, som har gennemgået allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation . Letermovir er en ny klasse af ikke-nukleosid CMVI- hæmmere (3,4-dihydroquinazoliner), der hæmmer virusreplikation ved at binde til dets terminase. Krydsresistens med andre lægemiddelklasser er usandsynlig. Ifølge undersøgelser udviklede signifikant færre patienter i letermovir-gruppen klinisk signifikant CMVI (37,5 %) sammenlignet med placebo-gruppen (60,6 %). Den terapeutiske virkning af letermovir til at forhindre forekomsten af klinisk signifikant CMV-infektion blev opretholdt ved både høj og lav risiko for CMV-aktivering, både efter 14 uger (afslutning af terapi) og 24 uger efter transplantation. Dødeligheden af forskellige årsager blandt patienter behandlet med letermovir var lavere sammenlignet med placebogruppen 24 og 48 uger efter transplantation. Letermovir er fuldt aktivt mod viruspopulationer med resistensmutationer over for CMV DNA-polymerasehæmmere. Lægemidlet er i øjeblikket godkendt i USA. [atten]
De fleste cytomegalovirusinfektioner bliver udiagnosticeret på grund af uudtalte symptomer, og sjældne udbrud forsvinder ofte uden nogen ydre manifestationer. Men immunsystemet hos mennesker, der er inficeret med CMV, producerer antistoffer mod virussen, som varer ved gennem hele personens liv. Der findes en række laboratorietests, som immunologisk kan påvise disse antistoffer og derfor kan afgøre, om der er opstået infektion eller ej. En virologisk forskningsmetode er også mulig: dyrkning af virussen for at påvise en aktiv infektion fundet i urinprøver, svælgpodninger, bronkial vask og væv. Derudover kan PCR bruges ikke kun til at påvise virussen, men også til at bestemme virusbelastningen . Metoden til indirekte immunfluorescens er også effektiv til påvisning af cytomegalovirus PP65-proteiner i perifere blodleukocytter.
Cytomegalovirus pp65-test bruges i vid udstrækning til at overvåge cytomegalovirusinfektion, herunder hos gravide kvinder, og kontrol under antiviral behandling hos immunkompromitterede patienter. En antistoftest kan påvise en infektion fem dage efter de første symptomer på sygdommen. Fordelen ved denne metode er hastigheden (resultatet bliver kendt inden for et par timer) og det faktum, at bestemmelsen af pp65-antigenet tillader lægen at ordinere behandling rettidigt. Ulempen er, at et relativt lille antal prøver kan testes på én gang. Denne test er sikker og kan nemt bruges til gravide kvinder. Men på grund af de høje omkostninger er kontinuerlig testning af alle gravide kvinder ikke mulig, og behovet for diagnostik vurderes individuelt i hvert enkelt tilfælde.
For de bedste diagnostiske resultater bør laboratorietest udføres med parrede serologiske sera. Den første blodprøve skal tages med det samme, to uger senere. Med alvorlige symptomer kan kulturen tages til enhver tid.
Cytomegalovirusinfektion kan være mistænkt hos en person, som har symptomer på infektiøs mononukleose , men som er negativ for mononukleose og Epstein-Barr-virus , og hvis patienten er negativ for hepatitis A , B og C , selvom det er symptomatisk.
ELISA er den mest tilgængelige diagnostiske metode og bruges mest til at måle antistoftiter . Det opnåede resultat kan bruges til at fastslå en indledende, akut infektion eller tilstedeværelsen af antistoffer opnået fra moderen. Andre test involverer brugen af en række forskellige fluorescerende sera, RNHA , såvel som PCR og latexbinding.
ELISA for CMV-specifikke immunoglobuliner M er tilgængelig, men ikke særlig pålidelig, da den kan give et falsk positivt resultat, hvis reumatoidfaktor eller det meste af IgG'et ikke fjernes før studiestart. I tilfælde af virusreaktivering kan CMV-specifikt IgM være til stede i for lav mængde, og dets tilstedeværelse indikerer ikke altid en primær infektion. Kun isoleringen af virussen fra det materiale, der er opnået fra det berørte organ, såsom lungerne, giver utvetydige beviser for, at sygdommen netop er forårsaget af cytomegalovirus. Hvis serologiske tests påviser en positiv eller høj IgG-titer, betyder det ikke nødvendigvis, at der er tale om en aktiv CMV-infektion. Men hvis test i parrede sera viser en firedobling af IgG-antistoffer og et signifikant niveau af IgM-antistoffer, det vil sige, det er mindst 30 % af IgG, virussen dyrkes i kulturer af urin eller andre udstrygninger, alle disse resultater indikerer tilstedeværelsen af en aktiv cytomegalovirusinfektion.
Selvom risiciene er lave som nævnt ovenfor, er cytomegalovirus-serumtests en del af standardscreeningstestsættet for anonyme donorer i USA , Storbritannien og mange andre lande.
CMV-negative blodprodukter isoleres yderligere til transfusion hos spædbørn eller immunkompromitterede patienter. Nogle blodtransfusionscentre fører fortegnelser over sådanne donorer i nødstilfælde. [19]
Tilstedeværelsen af IgG-antistoffer mod cytomegalovirus i knoglemarvsdonorer (hæmatopoietiske stamceller) er en gunstig faktor, da donorceller, når de først er i modtagerens krop, producerer antistoffer, der beskytter den svækkede patient mod cytomegalovirusinfektion.
Hyperimmun cytomegalovirus (humant) immunoglobulin (CMV-IGIV) bruges til behandling . Dette er et immunglobulin klasse G (IgG), der indeholder en standard mængde antistoffer mod cytomegalovirus. Det kan bruges til at forhindre cytomegalovirusinfektion forbundet med nyre-, lever-, lunge-, bugspytkirtel- og hjertetransplantation.
Virkningsmekanismen for CMV-IGIV er baseret på blokering af cytomegaloviruss evne til at inducere intracellulær aktivering af signalsystemerne NF-kappaB, Sp-1, P13-K og produktionen af øjeblikkelige, tidlige og sene virale proteiner. [tyve]
Når det bruges alene eller i kombination med antivirale midler, har CMV-IGIV vist sig at:
Ganciclovir ( Cytovene ) behandling gives til patienter, der er immunkompromitterede eller har andre associerede eller livstruende sygdomme. Valganciclovir ( engelsk Valcyte ) er et antiviralt lægemiddel, der er effektivt, når det tages oralt. Dets effektivitet er dog ofte reduceret på grund af fremkomsten af resistente virusstammer. Resistens er forbundet med variabilitet i aminosyrerester i UL97-proteinkinase og viral DNA-polymerase. Foscarnet eller cidofovir ( eng. Cidofovir ), bruges kun til patienter med cytomegalovirus resistent over for ganciclovir, da disse lægemidler er nefrotoksiske og forårsager udsving i Ca 2+ eller P niveauer, Mg 2+ falder .
Cytomegalovirus (CMV) resistens over for antivirale lægemidler er et velkendt fænomen, der er blevet observeret i både laboratorie- og kliniske omgivelser. Antiviral-resistente CMV-infektioner er udelukkende blevet fundet hos immunkompromitterede individer, herunder AIDS-patienter, knoglemarvs- og solide organtransplantationsmodtagere og patienter med hæmatologiske maligniteter og individer med primære immundefekter. De fleste af disse infektioner er blevet beskrevet at forekomme hos AIDS-patienter, der modtager langvarig antiviral terapi for CMV-endeorgansygdom. Antivirale midler, der i øjeblikket er godkendt til behandling af CMV-infektioner, omfatter ganciclovir, foscarnet og cidofovir. CMV-resistens over for ganciclovir er forbundet med mutationer i UL97-regionen af det virale genom og/eller mutationer i den virale DNA-polymerase. Resistens over for foscarnet og cidofovir er forbundet med mutationer i den virale DNA-polymerase. Den antivirale modtagelighed af CMV-stammer, der indeholder DNA-polymerasemutationer, afhænger af den DNA-polymeraseregion, hvori mutationerne er placeret. Nogle DNA-polymerasemutante vira er krydsresistente over for ganciclovir, foscarnet og cidofovir. Erkendelsen af, at specifikke mutationer i UL97 og UL54 er forbundet med antiviral resistens, har ført til udviklingen af molekylære metoder til påvisning af mutante vira. Denne artikel diskuterer mekanismerne for CMV-resistens over for antivirale lægemidler, laboratoriemetoder til påvisning af resistent CMV samt de kliniske aspekter af infektioner forårsaget af antiviral-resistent CMV.
Mikrografi af cytomegalovirus placentitis.