Tyrosinkinase 2

Tyrosinkinase 2

Indført baseret på FBF 3LXN .
Tilgængelige strukturer
FBF Ortholog søgning: PDBe , RCSB
Identifikatorer
SymbolTYK2  ; JTK1
Eksterne ID'erOMIM:  176941 MGI :  1929470 Homologen :  20712 IUPHAR : ChEMBL : 3553 GeneCards : TYK2 Gene
EF-nummer2.7.10.2
RNA-ekspressionsprofil
Mere information
ortologer
UdsigtHumanMus
Entrez729754721
EnsembleENSG00000105397ENSMUSG00000032175
UniProtP29597E9QJS1
RefSeq (mRNA)NM_003331NM_001205312
RefSeq (protein)NP_003322NP_001192241
Locus (UCSC)Chr 19:
10,46 – 10,49 Mb		Chr 9:
21,1 – 21,13 Mb
Søg i PubMed[en][2]

Non-receptor tyrosin-protein kinase TYK2 ( engelsk  non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 ) er et enzym kodet hos mennesker af TYK2 -genet [1] [2] .

TYK2 var det første medlem af JAK familien, der blev beskrevet (de andre medlemmer af denne familie er JAK1 , JAK2 og JAK3 ) [3] . Det er involveret i IFN-α , IL-6 , IL-10 og IL-12 signalering .

Funktion

TYK2 - genet koder for et medlem af tyrosinkinase- proteinfamilien , mere specifikt Janus-kinase- familien (JAK). Dette protein binder til det cytoplasmatiske domæne af type I og type II cytokinreceptorer og udbreder cytokinsignaler gennem phosphorylering af cytokinreceptorunderenheder . Det er også en komponent i både type I og type III interferon signalveje . Som sådan kan tyrosinkinase 2 spille en rolle i antiviral immunitet [2] .

Pattedyrs JAK-familien omfatter fire medlemmer: JAK1, JAK2, JAK3 og tyrosinkinase 2 (Tyk2) [3] . Forholdet mellem JAK-proteiner og cytokinsignaleringsveje blev først identificeret, da undersøgelsen af ​​gener involveret i type I interferon (IFN-I) signalering viste, at Tyk2, som aktiveres af cytokinreceptorer [4] , er en nødvendigt element .. Tyk2 har bredere og dybere funktioner i den menneskelige krop end tidligere antaget baseret på analyse af musemodeller , som viste, at Tyk2 primært fungerer i IL-12 og IFN-I signalvejene. Tyk2-mangel har mere akutte konsekvenser i humane celler end i museceller. Ud over IFN-α og -β og IL-12 signalering spiller Tyk2 imidlertid en kritisk rolle i IL-23 , IL-10 og IL-6 signalveje . Tyk2 kan således påvirke IL-6-signaler, der transmitteres gennem GP-130 [ -receptorkæden , som er fælles for en stor familie af cytokiner, herunder IL-6 , IL-11 , IL-27 , IL-31 , oncostatin M (OSM), ciliær neurotrofisk faktor , cardiotrophin 1 , CLCF1 og LIF . For nylig har IL-12 og IL-23 vist sig at dele ligander og receptorunderenheder, der aktiverer Tyk2. IL-10 er et kritisk antiinflammatorisk cytokin, og mus med mangel på IL-10 lider af dødelige systemiske autoimmune sygdomme .

Tyk2 aktiveres af IL-10, og tyrosinkinase 2-mangel påvirker evnen til at reagere på IL-10-signaler [5] . Under fysiologiske forhold reguleres immunceller generelt af virkningen af ​​mange cytokiner, og det synes klart, at krydstale mellem forskellige cytokinsignalveje er involveret i reguleringen af ​​JAK-STAT [6] signalvejen .

Rolle i inflammatoriske processer

Det er nu bredt accepteret, at åreforkalkning er resultatet af cellulære og molekylære inflammatoriske hændelser [7] . Vaskulær inflammation kan være forårsaget af øget aktivitet af angiotensin II, som produceres af lokalt betændte kar og inducerer syntesen og sekretionen af ​​IL-6  , et cytokin, der er ansvarligt for at inducere angiotensinogensyntese i leveren via JAK/ STAT3 - vejen, som aktiveres. gennem membranreceptorer med høj affinitet på målceller. Disse receptorer kaldes IL-6R GP-130 rekrutteringskæden , denne kæde er forbundet med tyrosinkinaser (Jak 1/2 og Tyk2) [8] . Cytokinerne IL-4 og IL-13 er forhøjet i lungerne hos personer med kronisk astma . Signalering gennem IL-4/IL-13-komplekserne menes at ske via IL-4Ra -kæderne , som er ansvarlige for aktiveringen af ​​JAK-1- og Tyk2-kinaser [9] . Rollen af ​​Tyk2 i reumatoid arthritis er direkte tydelig i Tyk2-deficiente mus, der var resistente over for arthritis [10] . Tyk2-deficiente mus viser ingen respons på små mængder IFN-α, men de reagerer normalt på høje koncentrationer af IFN-α/β [6] [11] . Derudover reagerer disse mus normalt på IL-6 og IL-10, hvilket tyder på, at Tyk2 ikke er afgørende for IL-6 og IL-10 signalering og ikke spiller en vigtig rolle i IFN-α signalering. Selvom Tyk2-deficiente mus er fænotypisk normale, udviser de unormale reaktioner på inflammatoriske processer i forskellige celler [12] . Den mest interessante fænotype blev observeret i Tyk2-deficiente makrofager : der var et fald i nitrogenoxidproduktion ved stimulering med lipopolysaccharider (LPS). Derudover har belysning af de molekylære mekanismer for LPS-signalering vist, at Tyk2- og IFN-β-mangel hos mus giver resistens over for LPS-induceret endotoksinchok , mens STAT1 -deficiente mus  er modtagelige [13] . Udviklingen af ​​en Tyk2-hæmmer synes at være en rationel tilgang til lægemiddeludvikling [14] .

Klinisk betydning

En mutation i TYK2 -genet er blevet forbundet med hyperimmunoglobulin E-syndrom (HIES), en primær immundefekt karakteriseret ved forhøjede niveauer af immunglobulin E [15] [16] [17] .

Interaktioner med andre proteiner

Tyrosinkinase 2 har vist sig at interagere med FYN [18] , PTPN6 [19] , IFNAR1 [20] [21] , Ku80 [22] og GNB2L1 [23] .

Noter

  1. ↑ Krolewski JJ , Lee R. , Eddy R. , Viser TB , Dalla-Favera R. Identifikation og kromosomal kortlægning af nye humane tyrosinkinasegener.  (engelsk)  // Onkogen. - 1990. - Bd. 5, nr. 3 . - S. 277-282. — PMID 2156206 .
  2. ↑ 1 2 Entrez-gen: TYK2 tyrosinkinase 2 .
  3. ↑ 1 2 Stark GR , Kerr IM , Williams BR , Silverman RH , Schreiber RD Hvordan celler reagerer på interferoner.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af biokemi. - 1998. - Bd. 67. - S. 227-264. - doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.227 . — PMID 9759489 .
  4. ↑ Velazquez L. , Fellous M. , Stark GR , Pellegrini S. En proteintyrosinkinase i interferon alfa/beta-signalvejen.  (engelsk)  // Cell. - 1992. - Bd. 70, nr. 2 . - S. 313-322. — PMID 1386289 .
  5. ↑ Shaw MH , Freeman GJ , Scott MF , Fox BA , Bzik DJ , Belkaid Y. , Yap GS Tyk2 regulerer negativt adaptiv Th1-immunitet ved at mediere IL-10-signalering og fremme IFN-gamma-afhængig IL-10-reaktivering.  (engelsk)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2006. - Bd. 176, nr. 12 . - P. 7263-7271. — PMID 16751369 .
  6. ↑ 1 2 Shimoda K. , Kato K. , Aoki K. , Matsuda T. , Miyamoto A. , Shibamori M. , Yamashita M. , Numata A. , Takase K. , Kobayashi S. , Shibata S. , Asano Y. , Gondo H. , Sekiguchi K. , Nakayama K. , Nakayama T. , Okamura T. , Okamura S. , Niho Y. , Nakayama K. Tyk2 spiller en begrænset rolle i IFN alfa-signalering, selvom det er påkrævet for IL-12 -medieret T-cellefunktion.  (engelsk)  // Immunitet. - 2000. - Vol. 13, nr. 4 . - S. 561-571. — PMID 11070174 .
  7. ↑ Ross R. Aterosklerose - en inflammatorisk sygdom.  (engelsk)  // The New England journal of medicine. - 1999. - Bd. 340, nr. 2 . - S. 115-126. - doi : 10.1056/NEJM199901143400207 . — PMID 9887164 .
  8. ↑ Brasier AR , Recinos A. 3rd , Eledrisi MS Vascular inflammation and the renin-angiotensin system.  (engelsk)  // Arteriosklerose, trombose og vaskulær biologi. - 2002. - Bd. 22, nr. 8 . - S. 1257-1266. — PMID 12171785 .
  9. ↑ Wills-Karp M. Murine modeller af astma til forståelse af immunforstyrrelser i human astma.  (engelsk)  // Immunfarmakologi. - 2000. - Vol. 48, nr. 3 . - S. 263-268. — PMID 10960667 .
  10. ↑ Shaw MH , Boyartchuk V. , Wong S. , Karaghiosoff M. , Ragimbeau J. , Pellegrini S. , Muller M. , Dietrich WF , Yap GS En naturlig mutation i Tyk2-pseudokinasedomænet ligger til grund for ændret modtagelighed/J B10.Q. mus til infektion og autoimmunitet.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Bd. 100, nej. 20 . - P. 11594-11599. - doi : 10.1073/pnas.1930781100 . — PMID 14500783 .
  11. ↑ Karaghiosoff M. , Neubauer H. , Lassnig C. , Kovarik P. , Schindler H. , Pircher H. , McCoy B. , Bogdan C. , Decker T. , Brem G. , Pfeffer K. , Müller M. Partial impairment af cytokinresponser hos Tyk2-mangelfulde mus.  (engelsk)  // Immunitet. - 2000. - Vol. 13, nr. 4 . - S. 549-560. — PMID 11070173 .
  12. ↑ Potla R. , Koeck T. , Wegrzyn J. , Cherukuri S. , Shimoda K. , Baker DP , Wolfman J. , Planchon SM , Esposito C. , Hoit B. , Dulak J. , Wolfman A. , Stuehr D. , Larner AC Tyk2 tyrosinkinaseekspression er påkrævet til opretholdelse af mitokondriel respiration i primære pro-B-lymfocytter.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 2006. - Bd. 26, nr. 22 . - P. 8562-8571. - doi : 10.1128/MCB.00497-06 . — PMID 16982690 .
  13. ↑ Karaghiosoff M. , Steinborn R. , Kovarik P. , Kriegshäuser G. , Baccarini M. , Donabauer B. , Reichart U. , Kolbe T. , Bogdan C. , Leanderson T. , Levy D. , Decker T. , Müller M. Central rolle for type I interferoner og Tyk2 i lipopolysaccharid-induceret endotoksin shock.  (engelsk)  // Naturimmunologi. - 2003. - Bd. 4, nr. 5 . - S. 471-477. doi : 10.1038 / ni910 . — PMID 12679810 .
  14. ↑ Thompson JE JAK proteinkinasehæmmere.  (engelsk)  // Drug news & perspectives. - 2005. - Bd. 18, nr. 5 . - S. 305-310. - doi : 10.1358/dnp.2005.18.5.904198 . — PMID 16193102 .
  15. ↑ Minegishi Y. , Saito M. , Morio T. , Watanabe K. , Agematsu K. , Tsuchiya S. , Takada H. , Hara T. , Kawamura N. , Ariga T. , Kaneko H. , Kondo N. , Tsuge I. , Yachie A. , Sakiyama Y. , Iwata T. , Bessho F. , Ohishi T. , Joh K. , Imai K. , Kogawa K. , Shinohara M. , Fujieda M. , Wakiguchi H. , Pasic S. , Abinun M. , Ochs HD , Renner ED , Jansson A. , Belohradsky BH , Metin A. , Shimizu N. , Mizutani S. , Miyawaki T. , Nonoyama S. , Karasuyama H. ​​Human tyrosinkinase 2-mangel afslører dens nødvendige roller i flere cytokinsignaler involveret i medfødt og erhvervet immunitet.  (engelsk)  // Immunitet. - 2006. - Bd. 25, nr. 5 . - S. 745-755. - doi : 10.1016/j.immuni.2006.09.009 . — PMID 17088085 .
  16. ↑ Watford WT , O'Shea JJ Human tyk2-kinase-mangel: et andet primært immundefektsyndrom.  (engelsk)  // Immunitet. - 2006. - Bd. 25, nr. 5 . - S. 695-697. - doi : 10.1016/j.immuni.2006.10.007 . — PMID 17098200 .
  17. ↑ Minegishi Y. , Karasuyama H. ​​Hyperimmunoglobulin E-syndrom og tyrosinkinase 2-mangel.  (engelsk)  // Aktuel mening i allergi og klinisk immunologi. - 2007. - Bd. 7, nr. 6 . - S. 506-509. - doi : 10.1097/ACI.0b013e3282f1baea . — PMID 17989526 .
  18. ↑ Uddin S. , Sher DA , Alsayed Y. , Pons S. , Colamonici OR , Fish EN , White MF , Platanias LC Interaktion af p59fyn med interferon-aktiverede Jak-kinaser.  (engelsk)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation. - 1997. - Bd. 235, nr. 1 . - S. 83-88. - doi : 10.1006/bbrc.1997.6741 . — PMID 9196040 .
  19. ↑ Yetter A. , ​​Uddin S. , Krolewski JJ , Jiao H. , Yi T. , Platanias LC Sammenslutning af den interferonafhængige tyrosinkinase Tyk-2 med den hæmatopoietiske cellephosphatase.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1995. - Bd. 270, nr. 31 . - P. 18179-18182. — PMID 7629131 .
  20. ↑ Richter MF , Duménil G. , Uzé G. , Fellous M. , Pellegrini S. Specifikt bidrag fra Tyk2 JH-regioner til bindingen og ekspressionen af ​​interferon alfa/beta-receptorkomponenten IFNAR1.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1998. - Bd. 273, nr. 38 . - P. 24723-24729. — PMID 9733772 .
  21. ↑ Kumar KG , Varghese B. , Banerjee A. , Baker DP , Constantinescu SN , Pellegrini S. , Fuchs SY Basal ubiquitin-uafhængig internalisering af interferon alfa-receptor forhindres af Tyk2-medieret maskering af et lineært endocytisk motiv.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2008. - Bd. 283, nr. 27 . - P. 18566-18572. - doi : 10.1074/jbc.M800991200 . — PMID 18474601 .
  22. ↑ Adam L. , Bandyopadhyay D. , Kumar R. Interferon-alfa-signalering fremmer kerne-til-cytoplasmatisk omfordeling af p95Vav og dannelse af et multisubunit-kompleks, der involverer Vav, Ku80 og Tyk2.  (engelsk)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation. - 2000. - Vol. 267, nr. 3 . - s. 692-696. - doi : 10.1006/bbrc.1999.1978 . — PMID 10673353 .
  23. ↑ Usacheva A. , Tian X. , Sandoval R. , Salvi D. , Levy D. , Colamonici ELLER Det WD-motivholdige protein RACK-1 fungerer som et stilladsprotein inden for type I IFN-receptorsignaleringskomplekset.  (engelsk)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2003. - Bd. 171, nr. 6 . - S. 2989-2994. — PMID 12960323 .

Litteratur