Temozolomid

Temozolomide (Temozolomide, også kendt under handelsnavnene Temobel , Temodal , Temodex , Temomid , Temcital ) er et cytostatisk antitumor kemoterapeutisk lægemiddel med en alkylerende virkningstype. Et tetrazinderivat.

Farmakologi

Farmakologisk virkning - antitumor, alkylerende, immunsuppressiv. I det systemiske kredsløb ved fysiologiske pH-værdier gennemgår det hurtig kemisk omdannelse til det cytotoksiske monomethyltriazenoimidazolcarboxamid (MTIC). Den cytotoksiske virkning af MTIK skyldes alkyleringen af ​​guanin i positionerne O6 og N7 (yderligere) efterfulgt af udløsningen af ​​mekanismen til afvigende reduktion af methylresten. Krænker strukturen og syntesen af ​​DNA, cellecyklussen.

Når det tages oralt, absorberes det hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen. Cmax opnås efter 0,5-1,5 timer (det tidligste - efter 20 minutter), fødeindtagelse sænker Cmax med 33%, AUC - med 9%. Binder svagt til blodproteiner (10-20%). Passerer gennem BBB, trænger ind i cerebrospinalvæsken. Ikke metaboliseret i leveren. T1/2 fra plasma - 1,8 timer Clearance, distributionsvolumen og T1/2 afhænger ikke af dosis. Plasmaclearance afhænger ikke af alder, nyrefunktion, rygning. Det udskilles hovedsageligt af nyrerne, 5-10% - uændret, resten - i form af 4-amino-5-imidazol-carboxamidhydrochlorid og uidentificerede polære metabolitter.

AUC er højere hos børn end hos voksne. Den maksimalt tolererede dosis pr. behandlingscyklus hos børn og voksne er dog den samme - 1000 mg/m 2 . På baggrund af nedsat leverfunktion af mild eller moderat sværhedsgrad ændres farmakokinetiske parametre ikke.

I prækliniske undersøgelser med rotter og kaniner behandlet med en dosis på 150 mg/m 2 blev der observeret toksiske og teratogene virkninger på fosteret.

Anvendelse af stoffet Temozolomide

Malignt gliom (glioblastoma multiforme, anaplastisk astrocytom) i nærvær af tilbagefald eller progression af sygdommen efter standardbehandling; udbredt metastaserende malignt melanom (1. behandlingslinje).

Kontraindikationer

Overfølsomhed, herunder over for dacarbazin, svær myelosuppression, graviditet, amning.

Applikationsbegrænsninger

Alder op til 3 år med glioblastoma multiforme og op til 18 år med malignt melanom (effektivitet og sikkerhed ved brug er ikke fastlagt).

Brug under graviditet og amning

Kontraindiceret under graviditet (ingen klinisk erfaring), hvis det er nødvendigt, bør aftalen advare patienten om den mulige risiko for fosteret.

Handlingskategori på fosteret ifølge FDA - D.

På behandlingstidspunktet bør amning stoppes (data om penetration i modermælk er ikke tilgængelige).

Bivirkninger af stoffet Temozolomide

Fra nervesystemet og sanseorganerne: træthed (22%), hovedpine (14%), døsighed (6%), 2-5% - asteni, utilpashed, svimmelhed, paræstesi, smagsforstyrrelser. Fra siden af ​​det kardiovaskulære system og blod (hæmatopoiese, hæmostase): trombocytopeni (19 %) og neutropeni (17 %) af grad 3 eller 4 hos patienter med gliom (med hospitalsindlæggelse og/eller seponering af terapi hos 8 % og 4 % tilfælde), hos patienter med melanom - henholdsvis 20 % og 22 % (med hospitalsindlæggelse og/eller seponering af terapi i 3 % og 1,3 % af tilfældene), reversibel myelosuppression (under de første behandlingscyklusser med et maksimum mellem 21 og 28 dage). Fra fordøjelseskanalen: kvalme (43%) og opkastning (36%) af moderat eller mild sværhedsgrad (ikke mere end 5 opkastningsanfald om dagen), svær kvalme og opkastning (4%), forstoppelse (17%) , anoreksi (11 %), diarré (8 %), 2-5 % - dyspepsi. Allergiske reaktioner: udslæt (6%), 2-5% - kløe. Andre: feber (6%), 2-5% - smertesyndrom, herunder mavesmerter, åndenød, kulderystelser, alopeci, vægttab.

Interaktion

Samtidig brug af knoglemarvsdempende midler øger sandsynligheden for myelosuppression. Valproinsyre reducerer clearance af temozolomid.

Overdosis

Symptomer

Leukopeni , trombocytopeni (med en enkelt dosis på 1000 mg/m 2 eller mere).

Behandling

understøttende terapi.

Administrationsvej og doser

Indeni, på tom mave, mindst 1 time før et måltid; Synk kapslerne hele med et glas vand. Voksne og børn over 3 år, som ikke tidligere har gennemgået kemoterapi: startdosis er 200 mg/m 2 1 gang dagligt i 5 på hinanden følgende dage i en 28-dages behandlingscyklus. For patienter, der tidligere har gennemgået kemoterapi, er startdosis 150 mg/m 2 , efterfulgt af dens stigning i anden cyklus til 200 mg/m 2 (hvis antallet af neutrofiler på den 1. dag i den næste cyklus ikke er lavere end 1,5 10 9 / l, og antallet af blodplader - ikke mindre end 100 10 9 /l). Forløbet fortsætter indtil sygdommen skrider frem (maksimalt 2 år).

Forholdsregler for temozolomid-stof

Brug er kun mulig under tilsyn af en læge med erfaring i kemoterapi. Behandling påbegyndes, hvis antallet af neutrofiler er mindst 1,5 10 9 /l, blodplader - mindst 100 10 9 /l. En klinisk blodprøve er påkrævet før og under behandlingen: på den 22. dag, dvs. på den 21. dag efter den første dosis (men ikke senere end 48 timer efter denne dag) og derefter 1 gang om ugen, indtil antallet af neutrofiler når 1,5 10 9 /l, og antallet af blodplader - 100 10 9 /l. Hvis antallet af neutrofiler er mindre end 1,0 10 9 /l eller blodplader mindre end 50 10 9 /l under en behandlingscyklus, er en dosisreduktion nødvendig i den næste cyklus (den mindste anbefalede dosis er 100 mg/m 2 ).

Kvinder i den fødedygtige alder, såvel som mænd, skal bruge effektive præventionsmidler under behandlingen og i 6 måneder efter dens afslutning. Mænd rådes til at søge råd om kryokonservering af sæd før behandling på grund af den mulige risiko for irreversibel infertilitet.

Brug med forsigtighed til patienter over 70 år (øget risiko for udvikling af neutro- og trombocytopeni ) og til patienter med alvorlig svækkelse af lever- og nyrefunktion. Hvis pulver fra en beskadiget kapsel kommer på huden eller slimhinderne, skal det straks vaskes grundigt af med vand. Erfaring med gliom hos børn over 3 år er begrænset.

Brug med forsigtighed under arbejde for førere af køretøjer og personer, hvis erhverv er forbundet med øget koncentration af opmærksomhed.

Særlige instruktioner

Antiemetika tages før eller efter indtagelse af temozolomid. Ved alvorlige opkastninger (mere end 5 anfald inden for 1 dag) er indledende antiemetisk behandling nødvendig.