Niclosamid

Niclosamid
Kemisk forbindelse
IUPAC 5-chlor- N- (2-chlor-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamid
Brutto formel C13H8Cl2N2O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molar masse 327,12 g/mol
CAS 50-65-7
PubChem 4477
medicin bank 06803
Forbindelse
Klassifikation
ATX P02DA01
Administrationsmetoder
mundtligt
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Niclosamid  er et oralt antihelmintisk lægemiddel, der bruges til at behandle parasitære infektioner , der har været brugt med succes i næsten 50 år for at slippe af med cestoder [1]

Det har vist sig, at niclosamid kan finde bred klinisk anvendelse til behandling af en række andre sygdomme end dem, der er forårsaget af parasitter. Herunder: kræft [2] [3] , bakterielle [4] [5] og virusinfektioner [ 6] [7] [8] [9] [10] , stofskiftesygdomme såsom type 2 diabetes [11] [12] , ikke-alkoholisk steatohepatitis og ikke- alkoholisk fedtleversygdom , forsnævring af arterien , bronkial astma , [13] [14] , cystisk fibrose [14] , kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) [14] , idiopatisk lungefibrose [15] , endometriose [16] , neuropatisk smerte , [17] reumatoid arthritis , [18] graft versus host sygdom og systemisk sklerose . [19]

Blandt de vigtigste mekanismer forbundet med niclosamids lægemiddelvirkning er afkoblingen af ​​oxidativ fosforylering og modulering af Wnt/β-catenin [20] , mTORC1 [10] [21] [15] , STAT3 [3] , NF-κB og Notch - signalveje . [22] [23] . Det undertrykker også VEGFA , MMP2 , ROCK1 og den lille GTPase Cdc42. . [3] Derudover er niclosamid en potent hæmmer af TMEM16A , et transmembranprotein, der fungerer som en calciumaktiveret kloridsignalkanal og dermed hæmmer calciumionsignalering . [14] Det foreslås også, at niclosamid interfererer med viral infektion, herunder at være en potentiel hæmmer af SARS-CoV2-indtrængen i cellen, da det er en forsuringshæmmer, der interfererer med den pH - afhængige endocytiske vej CLIC/GEEC clathrin - uafhængig indgang . . [24] [25] Andre salicylanilidderivater har lignende egenskaber til at undertrykke vira , men i modsætning til niclosamid er de mere toksiske, og deres introduktion i klinikken vil kræve en lang undersøgelse. [26] I eksperimenter in vitro undertrykte niclosamid i en koncentration på 1,24 μmol , praktisk talt ikke-toksisk for humane celler  , SARS-CoV-2-infektion med mere end 99 %. [8] [27] [28] Et pulver bestående af niclosamid- lysozym - kompositpartikler til inhalation til behandling af patienter med coronavirusinfektion blev udviklet og testet [29] Anvendelsen af ​​niclosamid ved inhalation i form af lægemidlet UNI91104 tillader, uden væsentlige bivirkninger , for at opnå sine høje lokale koncentrationer, hvor virusbelastningen er højest: i oropharynx, øvre og nedre luftveje. [30] Ved at undertrykke ekspressionen af ​​TMEM16A- , MUC5AC- og SPDEF-generne undertrykker niclosamid kraftigt lungeslimproduktion og -sekretion , såvel som Th2 - induceret inflammation og bronkospasme . [31] Ved at hæmme TMEM16F ( apoctamin 6 ) forhindrer niclosamid desuden SARS-CoV-2 i at opløse lungecellemembraner og klæbe dem sammen for at danne syncytium , hvilket fører til en forværring af sygdommen [32] [33]

Fordi niclosamid er giftigt, bør langtidsdoser af niclosamid ikke overstige 500 mg oralt 3 gange dagligt. [34] Især på grund af dens genotoksiske virkning, som kan reduceres flere gange ved at erstatte den med en analog med en fjernet nitrogruppe fra anilin 4'-NO 2 . [35] Ved kortvarig brug kan folk dog bruge niclosamid oralt i en dosis på 2 g om dagen uden alvorlig forgiftning, hvilket resulterer i en serumkoncentration på 0,25-6,0 μg/mL, hvilket svarer til 0,76-18 .35 µm molær koncentration, hvilket er i området af aktive antivirale koncentrationer. [8] [36]

Ud over inhalerede og orale former for niclosamid er dets præparat til intravenøs administration også blevet udviklet . Til dette formål blev niclosamidnanopartikler i kombination med majsproteinet zein belagt med bovint serumalbumin (BSA) for at forbedre stabiliteten, øge virkningsvarigheden og øge lægemidlets selektivitet over for virusinficerede celler. [37]

Den høje aktivitet af niclosamid er blevet bekræftet mod sådanne varianter af Covid-19 som: D614G, alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351) og delta (B.1.617.2). [38] For at bekræfte muligheden for at bruge niclosamid-baseret behandling til patienter med Covid-19, er kliniske undersøgelser nødvendige for at bevise dets effektivitet og sikkerhed, samt for at udvikle doseringsregimer og doseringer [39] .

Se også

Noter

  1. ↑ WHO Model Formulary 2008, s. 81-87 Arkiveret 24. juni 2021 på Wayback Machine Redigeret af: Marc C. Stuart, Maria Kouimtzi, Suzanne R. Hill . Verdens Sundhedsorganisation. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44053 Arkiveret 22. oktober 2020 på Wayback Machine ISBN 9789241547659
  2. ↑ Li, Y., Li, PK, Roberts, MJ, Arend, RC, Samant, RS, & Buchsbaum, DJ (2014). Multi-målrettet behandling af kræft med niclosamid: En ny ansøgning om et gammelt lægemiddel. Kræftbreve, 349(1), 8-14. doi : 10.1016/j.canlet.2014.04.003 PMC 4166407 PMID 24732808
  3. ↑ 1 2 3 Li, X., Yang, Z., Han, Z., Wen, Y., Ma, Z., & Wang, Y. (2018). Niclosamid virker som en ny inhibitor af vaskulogen mimik i oral cancer gennem opregulering af miR-124 og nedregulering af STAT3. Onkologiske rapporter, 39(2), 827-833. doi : 10.3892/or.2017.6146 PMID 29251334
  4. ↑ Zhurina, MV, Gannesen, AV, Mart'yanov, SV, Teteneva, NA, Shtratnikova, VY, & Plakunov, VK (2017). Niclosamid som et lovende anti-biofilmmiddel Arkiveret 2. marts 2022 på Wayback Machine . Microbiology, 86(4), 439-447. doi : 10.7868/S0026365617040152 Niclosamid som et lovende antibiofilmmiddel . Microbiology, 86(4), 455-462. doi : 10.1134/S0026261717040154
  5. ↑ Tharmalingam, N., Port, J., Castillo, D., & Mylonakis, E. (2018). Genanvendelse af det anthelmintiske lægemiddel niclosamid til at bekæmpe Helicobacter pylori. Videnskabelige rapporter, 8(1), 3701. doi : 10.1038/s41598-018-22037-x PMC 5829259 PMID 29487357
  6. ↑ Xu, J., Shi, PY, Li, H., & Zhou, J. (2020). Bredspektret antiviralt middel niclosamid og dets terapeutiske potentiale. ACS-infektionssygdomme, 6(5), 909-915. doi : 10.1021/acsinfecdis.0c00052 PMC 7098069 PMID 32125140
  7. ↑ Pindiprolu, SKS og Pindiprolu, SH (2020). Plausible mekanismer af Niclosamid som et antiviralt middel mod COVID-19. Medicinske hypoteser, 109765. doi : 10.1016/j.mehy.2020.109765 PMC 7195103
  8. ↑ 1 2 3 Gassen, NC, Papies, J., Bajaj, T. et al. (2021). SARS-CoV-2-medieret dysregulering af metabolisme og autofagi afslører vært-målrettede antivirale midler Arkiveret 22. juni 2021 på Wayback Machine . Nat Commun 12, 3818 doi : 10.1038/s41467-021-24007-w
  9. ↑ Brunaugh, AD, Seo, H., Warnken, Z., Ding, L., Seo, SH, & Smyth, HD (2020). Bredspektrede, patienttilpasselige inhalerede niclosamid-lysozympartikler er effektive mod coronavirus i dødelige murine infektionsmodeller. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.09.24.310490
  10. ↑ 1 2 Niyomdecha, N., Suptawiwat, O., Boonarkart, C., Jitobaom, K., & Auewarakul, P. (2020). Hæmning af human immundefektvirus type 1 med niclosamid gennem mTORC1-hæmning. Heliyon, 6(6), e04050. doi : 10.1016/j.heliyon.2020.e04050 PMC 7276449 PMID 32529067
  11. ↑ Cai, Y., Zhan, H., Weng, W., Wang, Y., Han, P., Yu, X., ... & Sun, H. (2021). Niclosamid ethanolamin forbedrer diabetesrelateret muskelsvind ved at hæmme autofagi. Skeletmuskulatur, 11(1), 1-10. PMID 34107998 PMC 8188694 doi : 10.1186/s13395-021-00272-7
  12. ↑ Tao, H., Zhang, Y., Zeng, X., Shulman, G.I., & Jin, S. (2014). Niclosamid-ethanolamin-induceret mild mitokondriel afkobling forbedrer diabetiske symptomer hos mus. Naturmedicin, 20(11), 1263-1269. PMID 25282357 PMC 4299950 doi : 10.1038/nm.3699
  13. ↑ Wei, YY, Xuan, XC, Zhang, XY, Guo, TT, & Dong, DL (2019). Niclosamid ethanolamin inducerer afslapning af luftrøret og hæmmer spredning og migration af glatte muskelceller i luftrøret. European journal of pharmacology, 853, 229-235. doi : 10.1016/j.ejphar.2019.03.047 PMID 30935895
  14. ↑ 1 2 3 4 Cabrita, I., Benedetto, R., Schreiber, R., & Kunzelmann, K. (2019). Niclosamid er genbrugt til behandling af inflammatorisk luftvejssygdom. JCI-indsigt, 4(15), e128414. doi : 10.1172/jci.insight.128414 PMC 6693830 PMID 31391337
  15. ↑ 1 2 Pei, X., Zheng, F., Li, Y., Lin, Z., Han, X., Feng, Y., ... & Li, C. (2022). Niclosamid Ethanolaminsalt lindrer idiopatisk lungefibrose ved at modulere PI3K-mTORC1-banen. Cells, 11(3), 346. PMID 35159160 PMC 8834116 doi : 10.3390/cells11030346
  16. ↑ Sekulovski, N., Whorton, A.E., Tanaka, T., ... & Hayashi, K. (2020). Niclosamid undertrykker makrofag-induceret inflammation i endometriose. Reproduktionsbiologi, 102(5), 1011-1019. doi : 10.1093/biolre/ioaa010 PMC 7186788 PMID 31950153
  17. ↑ Ai N, Wood RD, Yang E, Welsh WJ. Niclosamid er en negativ allosterisk modulator af gruppe I metabotropiske glutamatreceptorer: implikationer for neuropatisk smerte. PharmRes. 2016;33(12):3044–3056. doi : 10.1007/s11095-016-2027-9 PMID 27631130
  18. ↑ Ali, A.G., Gorial, F., & Mahmood, A. (2019). Den anti-reumatoid aktivitet af niclosamid i kollagen-induceret arthritis hos rotter. Archives of Rheumatology, 34(4), 426 - 433. doi : 10.5606/ArchRheumatol.2019.7100 PMC 6974393 PMID 32010892
  19. ↑ Morin, F., Kavian, N., Nicco, C., Cerles, O., Chereau, C., & Batteux, F. (2016). Forbedring af sclerodermatøs graft-versus-host-sygdom hos mus med niclosamid. Journal of Investigative Dermatology, 136(11), 2158-2167. PMID 27424318 doi : 10.1016/j.jid.2016.06.624
  20. ↑ Chen, M., Wang, J., Lu, J., Bond, MC, Ren, XR, Lyerly, HK, ... & Chen, W. (2009). Det anti-helmintiske niclosamid hæmmer Wnt/Frizzled1-signalering. Biochemistry, 48(43), 10267-10274. doi : 10.1021/bi9009677 PMC 2801776 PMID 19772353
  21. ↑ Fonseca, B.D., Diering, G.H., Bidinosti, M.A., Dalal, K., Alain, T., Balgi, A.D., ... & Tee, A.R. (2012). Struktur-aktivitetsanalyse af niclosamid afslører potentiel rolle for cytoplasmatisk pH i kontrol af pattedyrsmål for rapamycinkompleks 1 (mTORC1) signalering. Journal of Biological Chemistry, 287(21), 17530-17545. doi : 10.1074/jbc.M112.359638 PMC 3366846 PMID 22474287
  22. ↑ Chen, W., Mook Jr. R.A., Premont, R.T., & Wang, J. (2018). Niclosamid: Ud over et antihelmintisk lægemiddel. Cellular signaling, 41, 89-96. doi : 10.1016/j.cellsig.2017.04.001 PMC 5628105 PMID 28389414
  23. ↑ Kadri, H., Lambourne, OA, & Mehellou, Y. (2018). Niclosamid, et lægemiddel med mange (om)formål. ChemMedChem, 13(11), 1088-1091. doi : 10.1002/cmdc.201800100 PMC 7162286 PMID 29603892
  24. ↑ Prabhakara et al., (2020). Niclosamid hæmmer SARS-CoV2-indtrængen ved at blokere internalisering gennem pH-afhængig CLIC/GEEC endocytisk pathway Arkiveret 21. december 2020 på Wayback Machine . bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.16.422529
  25. ↑ Prabhakara, C., Godbole, R., Sil, P., Jahnavi, S., Gulzar, SEJ, van Zanten, TS, ... & Mayor, S. (2021). Strategier til at målrette SARS-CoV-2-indgang og infektion ved hjælp af dobbelte mekanismer for hæmning af forsuringshæmmere. PLoS patogener, 17(7), e1009706. PMID 34252168 PMC 8297935 doi : 10.1371/journal.ppat.1009706
  26. ↑ Blake, S., Shaabani, N., Eubanks, LM, Maruyama, J., Manning, JT, Beutler, N., ... & Janda, KD (2021). Salicylanilider reducerer SARS-CoV-2-replikation og undertrykker induktion af inflammatoriske cytokiner i en gnavermodel. ACS infektionssygdomme. doi : 10.1021/acsinfecdis.1c00253
  27. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, MOA (2021). Niclosamid viser stærk antiviral aktivitet i en human luftvejsmodel af SARS-CoV-2-infektion og en bevaret styrke mod UK B. 1.1. 7 og SA B. 1.351 variant. bioRxiv. doi : 10.1101/2021.04.26.441457
  28. ↑ Jeon, S., Ko, M., Lee, J., Choi, I., Byun, SY, Park, S., ... & Kim, S. (2020). Identifikation af antivirale lægemiddelkandidater mod SARS-CoV-2 fra FDA-godkendte lægemidler. Antimikrobielle midler og kemoterapi, 64(7), e00819-20. PMID 32366720 PMC 7318052 doi : 10.1128/AAC.00819-20
  29. ↑ Brunaugh AD, Seo H, Warnken Z, Ding L, Seo SH, Smyth HDC (2021) Udvikling og evaluering af inhalerbare sammensatte niclosamid-lysozympartikler: En bredspektret, patienttilpasselig behandling for coronavirusinfektioner og sequalae. PLoS ONE 16(2): e0246803. PMID 33571320 PMC 7877651 doi : 10.1371/journal.pone.0246803
  30. ↑ Backer, V., Sjöbring, U., Sonne, J., Weiss, A., Hostrup, M., Johansen, HK, ... & Sommer, MOA (2021). Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 1-forsøg med inhaleret og intranasalt niclosamid: En bredspektret antiviral kandidat til behandling af COVID-19. The Lancet Regional Health-Europe, 4, 100084. PMID 33842908 PMC 8021896 doi : 10.1016/j.lanepe.2021.100084
  31. ↑ Centeio, R., Ousingsawat, J., Cabrita, I., Schreiber, R., Talbi, K., Benedetto, R., ... & Kunzelmann, K. (2021). Slimfrigivelse og luftvejskonstriktion af TMEM16A kan forværre patologi ved inflammatorisk lungesygdom. International Journal of Molecular Sciences, 22(15), 7852. PMID 34360618 PMC 8346050 doi : 10.3390/ijms22157852
  32. ↑ Braga, L., Ali, H., Secco, I., Chiavacci, E., Neves, G., Goldhill, D., ... & Giacca, M. (2021). Lægemidler, der hæmmer TMEM16-proteiner, blokerer SARS-CoV-2 Spike-inducerede syncytia. Nature, 594(7861), 88-93. PMID 33827113 PMC 7611055 (tilgængelig på 2021-12-01) doi : 10.1038/s41586-021-03491-6
  33. ↑ Antiparasitisk lægemiddel niclosamid beskyttede lungeceller mod coronavirus . Hentet 11. august 2021. Arkiveret fra originalen 11. august 2021.
  34. ↑ Schweizer MT, Haugk K, McKiernan JS, Gulati R, Cheng HH, Maes JL, et al. (2018) Et fase I-studie af niclosamid i kombination med enzalutamid hos mænd med kastrationsresistent prostatacancer. PLoS ONE 13(6): e0198389. PMID 29856824 PMC 5983471 doi : 10.1371/journal.pone.0198389
  35. ↑ Ngai, TW, Elfar, GA, Yeo, P., Phua, N., Hor, JH, Chen, S., ... & Cheok, CF (2021). Nitro-deficient niclosamid giver reduceret genotoksicitet og bevarer mitokondriel frakoblingsaktivitet til kræftterapi. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10420. PMID 34638761 PMC 8508655 doi : 10.3390/ijms221910420
  36. ↑ Andrews, P., Thyssen, J., & Lorke, D. (1982). Molluskicidernes biologi og toksikologi, Bayluscide. Pharmacology & therapeutics, 19(2), 245-295. PMID 6763710 doi : 10.1016/0163-7258(82)90064-x
  37. ↑ Rejinold N, S., Choi, G., Piao, H., & Choy, JH (2021). Bovint serumalbumin-coated niclosamid-Zein nanopartikler som potentiel injicerbar medicin mod COVID-19. Materialer, 14(14), 3792. PMID 34300711 PMC 8307271 doi : 10.3390/ma14143792
  38. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, MO (2021). Niclosamid viser stærk antiviral aktivitet i en human luftvejsmodel for SARS-CoV-2-infektion og en bevaret styrke mod Alpha (B. 1.1.7), Beta (B. 1.351) og Delta-varianten (B. 1.617.2). PloS one, 16(12), e0260958. PMID 34855904 PMC 8639074 doi : 10.1371/journal.pone.0260958
  39. ↑ Al-kuraihy, HM, Al-Gareeb, AI, Alzahrani, KJ et al. (2021). Niclosamid til Covid-19: bygge bro over kløften. Mol Biol Rep PMID 34664162 PMC 8522539 doi : 10.1007/s11033-021-06770-7
  40. ↑ Saraswati, S., Alfaro, MP, Thorne, CA, Atkinson, J., Lee, E., & Young, PP (2010). Pyrvinium, en potent lille molekyle Wnt-hæmmer, fremmer sårreparation og post-MI hjerteombygning. PLoS One, 5(11), e15521. doi : 10.1371/journal.pone.0015521 PMC 2993965 PMID 21170416

Litteratur