Modafinil

Modafinil  er et analeptisk middel , der bruges til at behandle døsighed forbundet med narkolepsi .

Modafinil er også godkendt af US Food and Drug Administration ( FDA ) til behandling af søvnforstyrrelser forbundet med skifteholdsarbejde søvnforstyrrelser (SWSD ) og søvnighed forbundet med obstruktiv søvnapnø .  Det Europæiske Lægemiddelagentur anbefaler dog at begrænse nye ordinationer af medicin indeholdende modafinil til tilfælde af narkolepsi på grund af risikoen for neuropsykiatriske, dermale og allergiske bivirkninger [1] [2] . På samme tid, da disse bivirkninger oftest observeres i de første to uger efter brug af lægemidlet, er dets anvendelse ifølge tidligere recepter ikke begrænset.

Off-label brugen af ​​modafinil som et relativt sikkert psykostimulerende middel er også populært .

I Rusland blev modafinil i 2012 inkluderet på listen over psykotrope stoffer [3] .

Indikationer og doseringsregime

Ud over disse indikationer er modafinil også godkendt af regeringsmyndigheder i nogle lande til behandling af tilfælde af idiopatisk hypersomni (unormal søvnighed i dagtimerne, hvis årsag ikke er klart diagnosticeret).

Til behandling af hypersomni forbundet med narkolepsi og obstruktiv søvnapnø anbefales en enkelt dosis af lægemidlet om morgenen i en dosis på 200 mg [4] , selvom der er data fra kliniske forsøg, ifølge hvilke dobbeltbrug (i morgen og middag) på 200 mg er mere effektivt [5] . En enkelt dosis på 400 mg fører ikke til en signifikant stigning i effektivitet sammenlignet med en dosis på 200 mg [5] [6] .

Ved behandling af døsighed i forbindelse med skift i arbejdsskift anbefales en enkelt dosis på 200 mg [7] af lægemidlet 1 time før vagtstart [4] , god effekt opnås også med en enkelt dosis af 300 mg [8] .

I alle tilfælde bør den daglige dosis ikke overstige 400 mg [9] ; Det anbefales ikke at tage stoffet om eftermiddagen, da modafinil langsomt elimineres fra kroppen ( halveringstid 12-15 timer) og kan forstyrre normal nattesøvn [6] . Generelt varierer dosisanbefalinger fra 100 til 400 mg dagligt i 1-2 doser.

Misbrug

Modafinil er meget brugt off label til at undertrykke behovet for søvn. Det bruges også uden en læges recept til at bekæmpe generel træthed, der ikke er relateret til mangel på søvn, såsom i behandlingen af ​​ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder ) og som et supplement til antidepressiva (især hos personer med betydelig resterende træthed) [10] .

Bruges til forbedring af ydeevnen

Videnarbejdere og studerende bruger modafinil til at forbedre hjernens ydeevne. En uafhængig undersøgelse viste, at både modafinil og andre stoffer ( methylphenidat og dexamfetamin ) ikke forbedrer kvaliteten af ​​mentalt arbejde, tværtimod reducerer de hastigheden af ​​intellektuelle opgaver. Folk, der tager stoffet, arbejder hårdere og bevæger sig hurtigere, men bruger meget tid på unødvendige bevægelser [11] .

Brug af militæret og astronauter

Flere landes militære udtrykker interesse for modafinil som et alternativ til amfetamin, stoffer, der traditionelt bruges i kampsituationer, hvor tropper står over for søvnmangel, såsom lange missioner. Den franske regering bemærkede, at Fremmedlegionen brugte modafinil under visse hemmelige operationer. Det britiske forsvarsministerium har givet instruktioner om at undersøge modafinil [12] QinetiQ og har brugt 300.000 euro pr. undersøgelse [13] . I 2011 annoncerede det indiske luftvåben inklusion af modafinil i planerne [14] . De indiske væbnede styrkers lægetjeneste undersøger brugen af ​​det.

I den amerikanske hær er modafinil blevet godkendt til brug i flere luftvåbenoperationer og bliver undersøgt til andre formål [15] . En undersøgelse af helikopterpiloter foreslog, at 600 mg modafinil i 3 doser kunne bruges til at opretholde respons og nøjagtighed på niveauer før deprivation i 40 timer uden søvn [16] . Der var dog et betydeligt niveau af kvalme og svimmelhed. I en anden undersøgelse af kamppiloter blev modafinil ved tre opdelte 100 mg doser vist at opretholde flyvekontrolnøjagtighed hos søvnberøvede F-117 piloter på omkring 27 % af baseline i 37 timer uden nogen signifikante bivirkninger [17] . I en undersøgelse af 88 timers søvnmangel, der simulerede en militær operation, var en dosis på 400 mg/dag mildt gavnlig til at opretholde kampberedskab og præstation under placebokontrol, men efterforskerne konkluderede, at denne dosis ikke var høj nok til at opveje meget af effekten af total søvnmangel [18] .

Journal of the Canadian Medical Society rapporterede, at modafinil er blevet brugt af astronauter på lange missioner til den internationale rumstation . Modafinil er "tilgængelig for besætningen for at optimere træthedsydelsen" og hjælper med døgnrytmeforstyrrelser og reduceret søvnkvalitet hos astronauter [19] . Under højrisiko, storstilede og langvarige politioperationer kan feltlæger i Maryland, USA, administrere 200 mg modafinil én gang dagligt til retshåndhævende myndigheder for at forbedre fokus og koncentration og lette funktion med begrænsede hvileperioder.

Andre anvendelser

Modafinil er meget brugt uden recept til at undertrykke behovet for søvn, mens det forbedrer korttidshukommelsen efter søvnmangel . Ud over selvbrug af mennesker for at forbedre deres evner, er modafinil meget brugt af læger til en række forskellige formål. I USA og mange andre lande er lægemidler kun registreret til én anvendelse, men kan ordineres af læger til forskellige formål under hensyntagen til patientens individuelle behov. Denne brug, kaldet off-label , er meget udbredt. Modafinil bruges til at behandle depression og træthed ved depression [20] [21] , fibromyalgi, kronisk træthedssyndrom, myotonisk dystrofi [22] , opiatinduceret døsighed [23] , cerebral parese [24] og Parkinsons sygdom [25] . Det forbedrer subjektiv stemning og venlighed, i det mindste for skifteholdsarbejdere. Bruges til jetlag på grund af jetlag. Modafinil kan også være en effektiv og veltolereret behandling for patienter med sæsonbestemt affektiv lidelse. Det er også ordineret af nogle læger til "ugle"-syndromet. Der er bevis for, at modafinil, når det anvendes alene, er effektivt for nogle undergrupper af mennesker med depersonalisering-derealiseringssyndrom . De undergrupper af mennesker, det oftest rammer, er mennesker med manglende opmærksomhed, lav excitabilitet i nervesystemet og øget døsighed. Der er dog ikke udført kliniske undersøgelser. Dr. Evan Torch kalder kombinationen af ​​SSRI'er og modafinil "en skjult perle, der virkelig kan hjælpe med at helbrede depersonaliseringsforstyrrelser" [26] .

Eksperimentel brug

Kokainmisbrugsbehandling

Modafinil undersøges som en mulig behandling for kokainafhængighed, på grund af flere årsager til den biokemiske mekanisme, der involverer de to stoffer, samt observationen af, at den kliniske effekt af modafinil på mange måder er det modsatte af kokainabstinenssymptomer.

Antallet af positive urinprøver for kokain var signifikant lavere i modafinilgruppen sammenlignet med placebogruppen [27] . Dan Umanoff, fra National Association for Promotion and Advocacy of Drug Addicts, kritiserede undersøgelsens forfattere for at udlede negative resultater fra diskussionen og sammendraget af artiklen [28] [29] .

Senere bemærkede en dobbeltblind undersøgelse af modafinil hos personer, der søger behandling for kokainafhængighed, signifikante forbedringer i nogle parametre, såsom maksimale på hinanden følgende kokainfrie dage, men fandt ikke en statistisk signifikant effekt på ændringshastigheden i procent af kokain- fridage [30] .

Vægttab

Undersøgelser af modafinil (selv hos mennesker med sund vægt) tyder på, at det har en effekt på appetitreduktion/vægttab [31] [32] [33] [34] . Alle undersøgelser af modafinil i Medline-databasen, der forekommer over en periode på en måned eller længere, og som viser vægtændringer, finder, at brugere af modafinil oplever vægttab sammenlignet med placebo [35] . I 2008 viste et lille menneskeligt studie med simulerede arbejdsskift en reduktion på 18 % i kalorieindtaget med modafinil 200 mg/dag og en reduktion på 38 % med 400 mg/dag [36] .

I eksperimentelle undersøgelser ser den appetitreducerende effekt af modafinil ud til at ligne amfetamins, men i modsætning til amfetamin forårsager en dosis modafinil, der forårsager et fald i fødeindtagelsen, ikke en signifikant stigning i hjertefrekvensen. Desuden præsenterer en artikel offentliggjort i Annals of Clinical Psychiatry tilfældet med en patient på 127 kg med et kropsmasseindeks på 35,52, som tabte 18 kg i løbet af et år på modafinil-behandling (til en kropsmasseindeks på 29,59). Forfatterne konkluderede, at placebokontrollerede forsøg bør udføres med brugen af ​​modafinil som vægttabsmiddel. Samtidig indgav Cephalon et amerikansk patent (nr. 6.455.588) i 2000 for brugen af ​​modafinil som appetitforstærker.

Biliær primær cirrhose i leveren

Modafinil har vist sig at hjælpe med overdreven søvnighed i dagtimerne og træthed forårsaget af skrumpelever. Efter to måneders behandling var der en signifikant reduktion i symptomer på træthed målt ved Epworth Sleepiness Scale.

Kognitiv depression efter kemoterapi

Modafinil er også blevet testet off-label hos personer med symptomer på kognitiv tilbagegang efter at have gennemgået kemoterapi [37] . I en undersøgelse udført ved University of Rochester opnåede 68 patienter betydelige resultater. "Vi vidste fra tidligere undersøgelser, at modafinil lindrede koncentrations- og hukommelsessvækkelse, og vi håbede, at det også ville hjælpe brystkræftpatienter, der oplever kognitiv depression efter kemoterapi, hvilket skete," siger Dr. Sadhana Kohli, professor ved James P. Wilmot Cancer Center ved University of Rochester [38] .

Bipolar affektiv lidelse

Ifølge producenten (Cephalon) [39] bliver armodafinil (D-isomer af modafinil, har en længere virkningsvarighed end racemat ) klinisk testet som en adjuvans i behandlingen af ​​den depressive fase af bipolar lidelse . I en foreløbig undersøgelse af dette koncept blev det fundet, at brugen af ​​lægemidlet fører til lindring af depression i denne sygdom i henhold til visse (men ikke alle) kriterier [40] .

Samtidig er det kendt, at hos patienter, der lider af denne lidelse, kan modafinil fremkalde sygdommens maniske fase [41] .

Multipel sklerose

Modafinil er ikke blevet godkendt, men er blevet brugt til at reducere symptomerne på neurologisk træthed ved multipel sklerose. Patienterne fulgte standarddosis eller tog en enkelt dosis på 200-400 mg i begyndelsen af, hvad de forventede at blive en trættende dag. I 2000 gennemførte Cephalon en undersøgelse for at evaluere modafinil som en potentiel behandling for træthed forbundet med multipel sklerose. En gruppe på 72 personer med varierende sygdomsgrad tog 2 forskellige doser modafinil og en placebo i 9 uger. Niveauet af træthed blev vurderet af patienterne selv ved hjælp af en standardiseret skala. Deltagere, der tog den lavere dosis modafinil, følte sig mindre trætte, og der var en statistisk signifikant forskel mellem niveauerne af træthed hos dem, der tog den lavere dosis modafinil, sammenlignet med dem, der tog placebo. En høj dosis modafinil viste ikke en signifikant større effekt.

Attention deficit hyperactivity disorder

I december 2004 introducerede Cephalon et nyt lægemiddel kaldet Sparlon, et mærke af tabletter, der indeholder en højere dosis modafinil til behandling af ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder ) hos børn og unge i alderen 6 til 17 år. Selvom undersøgelserne viste positive resultater, stemte Food and Drug Administrations rådgivende udvalg 12 mod 1 imod at godkende lægemidlet, med henvisning til forekomsten af ​​hududslætsreaktioner i modafinil-undersøgelsen, som omfattede 933 patienter, inklusive to alvorlige tilfælde, der var erythema multiforme eller Stevens - Johnsons syndrom . Modafinil har vist sig at være effektivt til ADHD i dobbeltblindede, randomiserede kontrollerede forsøg [42] [43] , men det bruges ikke medicinsk i USA til behandling af ADHD på grund af dermatologisk toksicitet. I Europa anbefaler det europæiske lægemiddelagentur heller ikke brugen af ​​det til ADHD, idet det begrænser dets anvendelse til kun narkolepsi.

Mekanisme

På trods af intensiv forskning i modafinils interaktion med et stort antal neurotransmittere, forbliver den nøjagtige mekanisme eller sæt af mekanismer for interaktion uklar [44] [45] . Det er sandsynligt, at modafinil, ligesom andre stimulanser, øger frigivelsen af ​​monoaminer - især katekolaminerne noradrenalin og dopamin - fra de synaptiske kløfter. Modafinil øger dog niveauet af hypothalamus histamin [46] , hvilket har fået nogle forskere til at betragte modafinil mere som et "middel mod døsighed" end et klassisk amfetaminlignende stimulans [47] .

Undersøgelser viser, at modafinil "har et lavt potentiale for alvorligt misbrug" og "ikke udvikler afhængighed blandt førstegangsbrugere" [48] . Den kombinerede effekt af modafinil på både katekolamin- og histaminvejene reducerer risikoen for misbrug sammenlignet med traditionelle stimulerende stoffer, samtidig med at effektiviteten som søvnmedicin bevares.

Farmakologi

Den nøjagtige virkningsmekanisme for modafinil er ikke klar, selvom talrige undersøgelser har vist en stigning i monoaminniveauer, nemlig: dopamin i striatum og nucleus accumbens [49] [50] , noradrenalin i hypothalamus og ventrolateral præoptisk kerne [51] [ 52] og serotonin i amygdala og cortex i frontallapperne. Mens samtidig administration af amfetamin med dopaminreceptorantagonister vides at reducere den stimulerende virkning af amfetamin, reducerer samtidig administration af dopaminreceptorantagonister og modafinil ikke fuldstændig den årvågenhedsinducerende effekt af modafinil. Modafinil aktiverer det glutamaterge kredsløb og hæmmer GABAergisk nervesignaltransmission.

Neuropeptider kaldet orexiner, også kendt som hypocretiner, menes at være involveret i mekanismen. Orexin-neuroner findes i hypothalamus, men findes i mange dele af hjernen, herunder områder, der regulerer vågenhed. Aktivering af disse neuroner øger dopamin- og noradrenalinindholdet i disse områder og exciterer histaminerge tuberomammylarneuroner, som øger histaminniveauet der. Modafinil har vist sig hos rotter at øge histaminfrigivelsen i hjernen; den samme virkningsmekanisme kan forekomme hos mennesker [53] . Der er 2 typer hypocretin-receptorer kaldet Hcrt1 og Hcrt2. Dyreforsøg med et defekt orexin-system viser tegn og symptomer, der ligner narkolepsi, som modafinil er godkendt til af FDA. Det er muligt, at modafinil aktiverer orexin-neuroner i laboratoriedyr, hvilket antages at forårsage øget vågenhed [54] [55] . Imidlertid har undersøgelser af gensplejsede hunde, der mangler orexin-receptorer, vist, at modafinil også bevarer øget vågenhed hos disse dyr; det foreslås, at orexinaktivering ikke er nødvendig for modafinils effekt. Derudover viste en undersøgelse i mus uden orexin-receptorer ikke kun øget vågenhed af modafinil, men også dens mere effektive effekt i dem sammenlignet med vildtype-mus [56] .

Den betydelige (men ikke fuldstændige) uafhængighed af modafinils virkningsmekanisme fra både monoaminerge systemer og orexiner har været uklar og vanskelig at forstå sammenlignet med virkningsmekanismerne for andre stimulanser såsom kokain. Forbedring af elektrotonisk kobling ved at udvide effektiviteten af ​​direkte gap junctions mellem neuroner er blevet foreslået i flere undersøgelser. De fleste neuroner er adskilt af synapser, og kommunikation mellem celler opnås gennem frigivelse og diffusion af neurotransmittere. Men nogle neuroner er forbundet direkte med hinanden via gap junctions. Det foreslås, at modafinil påvirker effektiviteten af ​​denne forbindelse. Urbano et al., fastslog, at modafinil øgede aktiviteten af ​​denne mekanisme i den thalamocorticale løkke, hvilket er afgørende for organisering af sensorisk input og modulering af den samlede hjerneaktivitet [57] . Samtidig administration af modafinil og gap junction blockeren mefloquin afskaffede denne effekt, hvilket kraftigt tyder på, at modafinils virkningsmekanisme kan forklares med forbedret elektrisk kobling. Efterfølgende undersøgelser af samme gruppe fandt evnen af ​​calmodulinkinase II (CaMKII)-hæmmeren, KN-93, til at afskaffe modafinil-forstærkning af elektrotonisk kobling. Dette fører til den konklusion, at modafinil-effekten til dels er medieret af CaMKII-afhængig gap junction exocytose mellem GABAerge interneuroner og muligvis endda glutamaterge pyramidale celler. Derudover opdagede Garcia-Rill et al., at modafinil har en pro-elektrotonisk effekt i specifikke populationer af neuroner fra to steder i det retikulære aktiveringssystem. Disse steder (subcyanotiske kerne og peduncle kerne) menes at øge excitation gennem kolinerge input af thalamus [58] .

Ser man nærmere på elektrotonisk kobling, tillader gap junctions direkte diffusion gennem bundne celler, og som et resultat skal større modstand mod aktionspotentialeinduktion efter et excitatorisk postsynaptisk potentiale diffundere over et større område af membranen. Dette betyder dog, at aktionspotentialet stiger i forbundne cellepopulationer, og fra hele cellepopulationen affyres det som regel synkront [59] . Denne styrkelse af den elektrotoniske forbindelse fører til et fald i de forbundne cellers toniske aktivitet til en rytmisk stigning. Dataene er i overensstemmelse med involveringen af ​​katetolaminerge mekanismer, modafinil øger den fasiske aktivitet i locus coeruleus (kilden til noradrenalin til CNS) med et fald i tonisk aktivitet i forhold til forholdet til den præfrontale cortex [60] . Dette indebærer en stigning i signal-til-støj-forholdet i de neurale veje, der forbinder disse to områder af hjernen. Større neuronal kobling kunne teoretisk manifestere sig som en udvidelse af spektret af gamma-rytmer, hvilket potentielt forklarer den nootropiske effekt af modafinil [61] . Den samme udvidelse af spektret af gammarytmer kan også forklare de gavnlige virkninger af modafinil på hukommelse, kognitive og motoriske funktioner [61] .

En direkte forbindelse mellem elektrotonisk kobling og vågenhed blev foreslået af Beck et al., som viste, at modafinil-kontrol af en stigning i excitationsspecifik P13 fremkaldte et potentiale på en gap junction-afhængig måde [62] . Forbindelse af ineffektiviteten af ​​effekten af ​​monoaminsystemet, stigningen i elektrotonisk kobling med antagelsen om et fald i aktiviteten af ​​visse populationer af GABAerge neuroner, hvis normale funktion er at reducere frigivelsen af ​​neurotransmittere i andre celler [59] . For eksempel har dopaminfrigivelse i nucleus accumbens vist sig at være resultatet af et fald i GABAergisk tonus [63] . Modafinil har således en unik stimuleringsprofil for interaktion med monoaminsystemet, som meget vel kan være en sekundær nedstrømshændelse, der er specifik for elektrotonisk koblede populationer af GABAerge interneuroner. Det er sandsynligt, at modafinils nøjagtige farmakologi vil være en funktion af interaktionerne mellem den direkte elektrotoniske koblingseffekt og forskellige receptormedierede hændelser.

Modafinil er for nylig blevet screenet for et stort panel af receptorer og transportører i et forsøg på at belyse dets farmakologi [64] . Af disse forsøg blev kun dopamintransporteren (DAT) fundet at have en signifikant effekt på dopamingenoptagelsesinhibering med et IC50-niveau på 4 µM [64] . Faktisk ligner produktet af lokomotorisk aktivitet og stigningen i koncentrationen af ​​ekstracellulær dopamin i deres metode dopamingenoptagelseshæmmeren (DRI) vanoxerin, som også blokerer metamfetamin-induceret dopaminfrigivelse [64] . Som følge heraf ser modafinil ud til at virke som en svag DRI, selvom det er muligt, at andre mekanismer kan spille en rolle [64] . På grund af dets virkning som en DRI og mangel på afhængighedspotentiale blev modafinil foreslået som en terapi for metamfetaminafhængighed af forfatterne af dette papir [64] .

R-enantiomeren af ​​modafinil har også for nylig vist sig at have en delvis D2-receptoragonistvirkning med en Ki på 16 nM og en iboende aktivitet på 48 % og en EC20 på 120 nM i rottevæv [65] . S-enantiomeren er inaktiv (Ki > 10.000) [65] .

Farmakokinetik

Modafinil er en inducer af cytokrom P450-enzymer, nemlig CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4, mens det hæmmer CYP2C9 og CYP3C19 in vitro. Det kan også inducere P-glycoprotein, som kan interferere med Pgp-transporterende lægemidler såsom digoxin. Biotilgængeligheden af ​​modafinil er mere end 80 %. Laboratoriemålinger viser, at ved terapeutiske koncentrationer er 60 % af modafinil bundet til plasmaproteiner. Denne værdi ændres meget lidt med en ændring i koncentrationen. Den gennemsnitlige maksimale koncentration forekommer ca. 2-3 timer efter indtagelse. Samtidig fødeindtagelse sænker absorptionen, men påvirker ikke det samlede areal under den farmakokinetiske kurve ("koncentrationstid"). Halveringstiden er normalt i intervallet 10-12 timer og kan variere afhængigt af genotypen af ​​cytokrom P450-enzymer og lever- og nyrefunktion. Modafinil metaboliseres i leveren, inaktive metabolitter udskilles i urinen. Urinudskillelse af uændret lægemiddel varierer, afhængigt af forskellige faktorer, fra 0 % til maksimalt 18,7 %.

Definition i biologiske væsker

Modafinil og dets hovedmetabolit modafinilsyre kan påvises i plasma, serum eller urin for at kontrollere dosis hos patienter, der får lægemidlet, eller for at bekræfte diagnosen forgiftning hos indlagte patienter. Instrumentelle teknikker, der anvendes til disse formål, omfatter gas- eller væskekromatografi. Fra 2011 er modafinil ikke specifikt diagnosticeret ved konventionelle lægemiddeltests (med undtagelse af antidopingtests), og det er usandsynligt, at det forårsager falske positiver i andre kemisk ikke-relaterede lægemidler såsom amfetamin.

Kontraindikationer og advarsler

Cephalon-producentens instruktioner anbefaler, at det er vigtigt at konsultere en læge, før du tager Modafinil, især for dem, der:

• har overfølsomhed over for lægemidlet eller andre tabletingredienser (såsom laktose eller laktosemonohydrat), eller
• led af hjerte-kar-sygdomme, især i perioden med at tage andre stimulanser, eller med skrumpelever;
• har hjertesygdom, specifikt venstre ventrikulær hypertrofi eller mitralklapprolaps . Asymptomatisk mitralklapprolaps er almindeligt, men diskuteres ikke fremtrædende i forbindelse med brug af Modafinil.

Modafinil kan reducere effektiviteten af ​​nogle præventionsmetoder, hvilket kan føre til en utilsigtet graviditet. Når det kombineres med yohimbin , forårsager det en farlig stigning i hjertefrekvens og blodtryk. Lægemidlet bør ikke kombineres med alkohol.

Bivirkninger

Almindelige bivirkninger [66] af modafinil omfatter:

• Rygsmerter
• Hovedpine
• Kvalme
• Følelse af angst
• Tilstoppet næse
• Diarré
• Føler sig rastløs
• Svimmelhed
• Dyspeptiske lidelser
• Søvnløshed

Farlige bivirkninger omfatter:

• voldsomt udslæt
• Alvorlige allergiske reaktioner, der involverer leveren eller blodcellerne
• Nældefeber
• Udseendet af sår i munden
• Blærer eller afskalning af huden
• Hævelse af ansigt, øjne, læber, tunge, ben eller hals
• Problemer med at synke og trække vejret
• Varme
• Stakåndet
• Gulfarvning af huden og det hvide i øjnene
• Mørkning af urinen

Modafinil kan have en negativ effekt på virkningen af ​​hormonelle præventionsmidler, som varer i op til en måned efter ophør med lægemidlet [67] .

Toksicitet

Hos mus og rotter er den gennemsnitlige letale dosis (LD 50 ) af modafinil ca. 1250 mg/kg eller lidt mere. Den orale LD 50 for rotter varierer fra 1000 til 3400 mg/kg. IV LD 50 til hunde - 300 mg/kg. Humane kliniske forsøg, der involverede op til 1200 mg/dag over en periode på 7 til 21 dage og kendte tilfælde af akut enkelt overdosis op til 4500 mg, forårsagede ikke livstruende virkninger, selvom en række bivirkninger blev observeret, herunder ophidselse og angst , søvnløshed, rastløshed, irritabilitet, aggressivitet, desorientering, nervøsitet, rysten, hjertebanken, søvnforstyrrelser, kvalme og diarré. Fra 2004 er Food and Drug Administration ikke bekendt med fatale overdoser, der involverer modafinil alene (i modsætning til multilægemiddeloverdoser inklusive modafinil). Derfor er den orale LD 50 af modafinil hos mennesker ikke præcist kendt. Det bør dog være højere end den orale LD 50 for koffein. Bastigi og Juvet (1988) beskriver et selvmordsforsøg med 4500 mg modafinil. Patienten overlevede uden langtidsvirkninger og oplevede kun midlertidig nervøsitet, kvalme og søvnløshed. En lignende hændelse - en femten-årig piges selvmordsforsøg med 5000 mg modafinil (102 mg / kg) blev observeret i 2008 i Israel. Patienten oplevede svær hovedpine, kvalme, mavesmerter, bevægelsesforstyrrelser og mild takykardi, men ingen kardiovaskulær eller nedsat lever- eller nyrefunktion, og kom sig inden for få dage uden nogen synlige langtidsvirkninger.

Alvorlige bivirkninger

Modafinil kan fremkalde alvorlige dermatologiske reaktioner, der kræver hospitalsindlæggelse. Fra salgets begyndelse - december 1998 til 30. januar 2007 registrerede FDA 6 tilfælde af alvorlige uønskede hudreaktioner forbundet med modafinil, såsom polymorfisk erytrem, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og lægemiddelfeber med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) hos voksne og børn. Samtidig tog mere end 1.050.000 unikke patienter stoffet. FDA udstedte en relateret advarsel. I denne advarsel informerede FDA også om, at der efter markedsføring har været rapporter om angioødem og overfølsomhedsreaktioner på flere organer [68] .

Patentbeskyttelse og antitrustlovgivning

US patent nr. 4.927.855 blev udstedt til Lafon Laboratories den 22. maj 1990. Det dækkede den kemiske forbindelse modafinil. Efter at have modtaget en midlertidig forlængelse på 1066 dage og pædiatrisk eksklusivitet i 6 måneder, sluttede den den 22. oktober 2010. Den 6. oktober 1994 ansøgte Cephalon om et yderligere patent, der dækkede modafinil i form af partikler af en vis størrelse. Dette patent (US patent nr. 5.618.845) blev udstedt den 8. april 1997, men blev derefter genudstedt i 2002 som RE 37.516, som erstattede tidligere patent 5.618.845. Sammen med pædiatrisk eksklusivitet udløber dette patent den 6. april 2015.

Den 24. december 2004 indgav generiske lægemiddelproducenter Mylan, Teva, Barr og Ranbaxy en anmodning til Food and Drug Administration om at fremstille og markedsføre en generisk form for modafinil, i forventning om udløbet af eksklusive markedsføringsrettigheder. Mindst én producent trak sin anmodning tilbage efter tidlig modstand mod Cephalon baseret på patent 5.618.845. Der har været nogle spørgsmål om, hvorvidt et partikelstørrelsespatent kan være tilstrækkelig beskyttelse mod produktion af generiske lægemidler. Væsentlige spørgsmål omfatter, om modafinil kan modificeres eller fremstilles for at undgå den granularisering, der er beskrevet i det nye Cephalon-patent, og om patentering af partikelstørrelser er urimelig, fordi partikler af passende størrelse burde være indlysende for alle involveret i industrien. I henhold til amerikansk patentlovgivning har et patent dog en lovbestemt formodning om gyldighed, hvilket betyder, at der kræves meget mere end "materielle spørgsmål", for at et patent kan anses for at være ubegrundet.

Den 31. oktober 2011 blev genudstedt US-patent nr. RE 37.516 fundet at være ubegrundet og ikke håndhæves. District Court for Eastern District of Pennsylvania fastslog, at patent RE 37.516 var uden berettigelse, fordi:

1. Modafinil var på markedet i mere end et år før patentets indgivelsesdato i strid med 35 102(b) USC;
2. Modafinil blev faktisk opdaget af et andet firma (det franske firma Laboratorio Lafon);
3. Genstanden for patentet var indlysende på opdagelsestidspunktet for alle, der arbejdede i industrien (i overensstemmelse med 35 U.S.C. 103(a), og
4. Kravene til en skriftlig beskrivelse af paragraf 112 i paragraf 35 i United States Code blev overtrådt. Det blev også fundet, at patentet ikke kunne håndhæves på grund af Cephalons ulige handling med hensyn til at beskytte patentet.

Litteratur

• Provigil (downlink) . Producentens anvisninger . Cephalon (2010). Hentet 30. juni 2012. Arkiveret fra originalen 23. september 2012. (ubestemt) 

Noter

1. ↑ Modafinil: begrænset anvendelse  (neopr.)  // Verdenssundhedsorganisationens lægemiddelinformation. - 2010. - T. 24 , nr. 3 . - S. 215 . Arkiveret fra originalen den 6. juli 2011.
2. ↑ Det Europæiske Lægemiddelagentur. Spørgsmål og svar om gennemgang af medicin indeholdende modafinil  (engelsk) (27. januar 2011). Hentet 9. august 2017. Arkiveret fra originalen 9. august 2017.
3. ↑ Dekret fra Den Russiske Føderations regering af 1. oktober 2012 N 1002 "Om godkendelse af betydelige, store og særligt store størrelser af narkotiske stoffer og psykotrope stoffer, såvel som betydelige, store og især store størrelser til planter, der indeholder narkotiske stoffer eller psykotrope stoffer eller dele deraf indeholdende narkotiske stoffer eller psykotrope stoffer med henblik på artikel 228, 228.1, 229 og 229.1 i Den Russiske Føderations straffelov" . Hentet 25. november 2020. Arkiveret fra originalen 9. februar 2022. (ubestemt)
4. ↑ 1 2 Anvendelse og dosering  (eng.) . Anbefalinger til brug . RxList: Internet Drug Index. Hentet 30. juni 2012. Arkiveret fra originalen 23. september 2012.
5. ↑ 1 2 Jonathan R. L. Schwartz, Neil T. Feldman, Richard K. Bogan. Dosiseffekter af Modafinil til at opretholde vågenhed hos narkolepsipatienter med resterende aftensøvnighed  // The  Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences : journal. - 2005. - Bd. 17 . - S. 405-412 . - doi : 10.1176/appi.neuropsych.17.3.405 .
6. ↑ 1 2 Farmakologi, kliniske forsøg  (eng.) . Anbefalinger til brug . RxList: Internet Drug Index. Hentet 30. juni 2012. Arkiveret fra originalen 23. september 2012.
7. ↑ Czeisler CA, Walsh JK, Roth T., Hughes RJ, Wright KP, Kingsbury L., Arora S., Schwartz JRL, Niebler GE, Dinges DF  Modafinil for Excessive Sleepiness Associated with Shift-Work Sleep Disorder  // N Engl J Med  : journal. - 2005. - August ( bind 353 , nr. 5 ). - S. 476-486 . - doi : 10.1056/NEJMoa041292 . — PMID 16079371 .
8. ↑ Erman MK, Rosenberg R. Modafinil for overdreven søvnighed forbundet med kronisk skifteholdsarbejde søvnforstyrrelse: effekter på patientfunktion og sundhedsrelateret livskvalitet  //  Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry: journal. - 2007. - Bd. 9 , nr. 3 . - S. 188-194 . ( PDF Arkiveret 15. juli 2011 på Wayback Machine
9. ↑ Provigil, 2010 .
10. ↑ Modafinil, et lægemiddel, der typisk bruges til at behandle søvnforstyrrelser, reducerer depressionens sværhedsgrad, når det tages sammen med  antidepressiva . University of Cambridge (27. november 2013). Hentet 16. november 2019. Arkiveret fra originalen 16. november 2019.
11. ↑ Ikke så smart? "Smart drugs" øger niveauet, men mindsker effektiviteten af ​​kognitiv indsats  : OS02.04 : [ eng. ]  : Afhandlinger // 35. ECNP- kongres. - 2022. - Oktober.
12. ↑ BBC-rapport om MoD-forskning i Modafinil . Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 15. februar 2009. (ubestemt)
13. ↑ MoDs hemmelige pep-pille til at holde kræfterne vågne . Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 5. juni 2011. (ubestemt)
14. ↑ Pilotpilleprojekt, Nyheder - By - Pune Mirror, Pune Mirror (downlink) . Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 19. marts 2012. (ubestemt) 
15. ↑ Modafinil og styring af flybesætningstræthed - United States Air Force-memo (link utilgængeligt) . Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 12. juni 2009. (ubestemt) 
16. ↑ Effekterne af Modafinil på Aviator-præstationer under 40 timers kontinuerlig vågenhed (link ikke tilgængeligt) . Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 9. juni 2012. (ubestemt) 
17. ↑ Effektiviteten af ​​Modafinil til at opretholde årvågenhed og simulatorflyvepræstation hos F-117 piloter under 37 timers kontinuerlig vågenhed (link utilgængeligt) . Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 20. september 2009. (ubestemt) 
18. ↑ En dobbeltblind placebo-kontrolleret undersøgelse af effektiviteten af ​​Modafinil til at opretholde årvågenhed og ydeevne i vedvarende militære operationer på jorden (link ikke tilgængeligt) . Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 14. februar 2012. (ubestemt) 
19. ↑ Rumflyvningsmiljøet : Den Internationale Rumstation og videre . Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 10. juni 2011. (ubestemt)
20. ↑ Menza MA, Kaufman KR, Castellanos A. Modafinil augmentation of antidepressant treatment in depression  // The  Journal of Clinical Psychiatry : journal. - 2000. - Maj ( bind 61 , nr. 5 ). - s. 378-381 . - doi : 10.4088/JCP.v61n0510 . — PMID 10847314 .
21. ↑ DeBattista C., Lembke A., Solvason HB, Ghebremichael R., Poirier J. Et prospektivt forsøg med modafinil som en supplerende behandling af svær depression  (engelsk)  // Journal of Clinical Psychopharmacology : journal. - 2004. - Februar ( bind 24 , nr. 1 ). - S. 87-90 . - doi : 10.1097/01.jcp.0000104910.75206.b9 . — PMID 14709953 .
22. ↑ MacDonald JR, Hill JD, Tarnopolsky MA Modafinil reducerer overdreven somnolens og forbedrer humør hos patienter med myotonisk   dystrofi // Neurologi : journal. — Wolters Kluwer, 2002. - December ( bd. 59 , nr. 12 ). - S. 1876-1880 . - doi : 10.1212/01.WNL.0000037481.08283.51 . — PMID 12499477 .
23. ↑ Webster L., Andrews M., Stoddard G. Modafinil-behandling af opioid-induceret sedation  (neopr.)  // Smertemedicin. - 2003. - Juni ( bind 4 , nr. 2 ). - S. 135-140 . - doi : 10.1046/j.1526-4637.2003.03014.x . — PMID 12873263 .
24. ↑ Hurst DL, Lajara-Nanson W. Brug af modafinil ved spastisk cerebral parese  //  Journal of Child Neurology : journal. - 2002. - Marts ( bind 17 , nr. 3 ). - S. 169-172 . - doi : 10.1177/088307380201700303 . — PMID 12026230 .
25. ↑ Nieves AV, Lang AE Behandling af overdreven søvnighed i dagtimerne hos patienter med Parkinsons sygdom med modafinil  // Klinisk  neurofarmakologi : journal. - 2002. - Bd. 25 , nr. 2 . - S. 111-114 . - doi : 10.1097/00002826-200203000-00010 . — PMID 11981239 .
26. ↑ Simeon D., Abugel J. Feeling Unreal: Depersonalisation Disorder and the Tab of the  Self . - 2006. - S.  256 . - ISBN 978-0-19-517022-1 .
27. ↑ Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP Et dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med modafinil til  kokainafhængighed //  Neuropsychopharmacology : journal. - Nature Publishing Group , 2005. - Vol. 30 , nej. 1 . - S. 205-211 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300600 . — PMID 15525998 .
28. ↑ Umanoff DF- forsøg med modafinil for kokainafhængighed  (engelsk)  // Neuropsychopharmacology. - Nature Publishing Group , 2005. - Vol. 30 , nej. 12 . — S. 2298; forfatterens svar 2299-300 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300866 . — PMID 16294193 .
29. ↑ Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP Svar: Vurderer selvrapporter pålideligt afholdenhed hos kokainafhængige patienter? (engelsk)  // Neuropsychopharmacology : journal. - Nature Publishing Group , 2005. - Vol. 30 , nej. 12 . - S. 2299-2300 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300867 .
30. ↑ Anderson, AL; Reid, MS; Li, S.H.; Holmes, T; Shemanski, L; Slee, A; Smith, E.V.; Kahn, R; Chiang, N. Modafinil til behandling af kokainafhængighed  (neopr.)  // Narkotika- og alkoholafhængighed. - 2009. - T. 104 , nr. 1-2 . - S. 133-139 . - doi : 10.1016/j.drugalcdep.2009.04.015 . — PMID 19560290 .
31. ↑ Hart CL, Haney M., Vosburg SK, Comer SD, Gunderson E., Foltin RW Modafinil dæmper forstyrrelser i kognitiv ydeevne under simuleret  natteholdsarbejde //  Neuropsychopharmacology : journal. - Nature Publishing Group , 2006. - Juli ( vol. 31 , nr. 7 ). - S. 1526-1536 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300991 . — PMID 16395298 .
32. ↑ Effekt og sikkerhed af Modafinil filmovertrukne tabletter hos børn og unge (link ikke tilgængeligt) . Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 10. februar 2012. (ubestemt) 
33. ↑ Vaishnavi S., Gadde K., Alamy S., Zhang W., Connor K., Davidson JR Modafinil til atypisk depression: virkninger af åben-label og dobbeltblindet  ophørsbehandling // J  Clin Psychopharmacol : journal. - 2006. - August ( bind 26 , nr. 4 ). - s. 373-378 . - doi : 10.1097/01.jcp.0000227700.263.75.39 . — PMID 16855454 .
34. ↑ Thase ME, Fava M., DeBattista C., Arora S., Hughes RJ Modafinil-forøgelse af SSRI-behandling hos patienter med svær depressiv lidelse og overdreven søvnighed og træthed: et 12-ugers, åbent forlængelsesstudie   // CNS Spectr : journal. - 2006. - Februar ( bind 11 , nr. 2 ). - S. 93-102 . — PMID 16520686 .
35. ↑ Makris AP, Rush CR, Frederich RC, Kelly TH Vågnefremmende midler med forskellige virkningsmekanismer: sammenligning af virkningerne af modafinil og amfetamin på fødeindtagelse og kardiovaskulær aktivitet  //  Appetit: journal. - 2004. - April ( bind 42 , nr. 2 ). - S. 185-195 . - doi : 10.1016/j.appet.2003.11.003 . — PMID 15010183 .
36. ↑ Perez GA, Haney M., Foltin RW, Hart CL. Modafinil reducerer fødeindtagelse hos mennesker udsat for simuleret skifteholdsarbejde  // Pharmacol Biochem  Behav : journal. - 2008. - Oktober ( bind 90 , nr. 4 ). - s. 717-722 . - doi : 10.1016/j.pbb.2008.05.018 . — PMID 18573275 .
37. ↑ "Læger finder det sværere at nægte 'Chemobrain'" Arkiveret 12. oktober 2007 på Wayback Machine , The Virginian-Pilot , © 2. oktober 2007.
38. ↑ Modafinil Reliefs Cognitive Kemotherapy Side Effects Arkiveret 11. oktober 2008 på Wayback Machine Psychiatric News, Stephanie Whyche , 3. august 2007 bind 42, nummer 15, side 31
39. ↑ Cephalon | Pipeline (downlink) . Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 21. april 2012. (ubestemt) 
40. ↑ Calabrese JR, Ketter TA, Youakim JM, Tiller JM, Yang R., Frye MA Adjunctive armodafinil til svære depressive episoder forbundet med bipolar I lidelse: en randomiseret, multicenter, dobbeltblind, placebokontrolleret, proof-of-concept undersøgelse  (engelsk)  // J Clin Psychiatry : journal. - 2010. - Bd. 71 , nr. 10 . - S. 1363-1370 . — PMID 20673554 .
41. ↑ Ravi C. Sharma. Modafinil-induceret mani hos en patient med bipolar affektiv lidelse  (engelsk)  // Primær psykiatri: tidsskrift. – 2007.
42. ↑ Biederman J., Swanson JM, Wigal SB, Boellner SW, Earl CQ, Lopez FA En sammenligning af en gang dagligt og opdelte doser af modafinil hos børn med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse: en randomiseret, dobbeltblind og placebo- kontrolleret undersøgelse  (engelsk)  // The Journal of Clinical Psychiatry : journal. - 2006. - Bd. 67 , nr. 5 . - s. 727-735 . - doi : 10.4088/JCP.v67n0506 . — PMID 16841622 .
43. ↑ Greenhill LL, Biederman J., Boellner SW En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af modafinil filmovertrukne tabletter hos børn og unge med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse  //  Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry : journal. - 2006. - Bd. 45 , nr. 5 . - S. 503-511 . - doi : 10.1097/01.chi.0000205709.63571.c9 . — PMID 16601402 .
44. ↑ Gerrard, P. Malcolm, R. Mechanisms of modafinil: En gennemgang af aktuel forskning  //  Neuropsykiatrisk sygdom og behandling : journal. - 2007. - Juni ( bind 3 , nr. 3 ). - S. 349-364 . — PMID 19300566 .
45. ↑ Minzenberg MJ, Carter CS. Modafinil: en gennemgang af neurokemiske virkninger og virkninger på  kognition //  Neuropsychopharmacology : journal. - Nature Publishing Group , 2008. - Juni ( bd. 33 , nr. 7 ). - P. 1477-1502 . - doi : 10.1038/sj.npp.1301534 . — PMID 17712350 .
46. ↑ Ishizuka T., Murakami M., Yamatodani A. Inddragelse af centrale histaminerge systemer i modafinil-inducerede, men ikke methylphenidat-inducerede stigninger i lokomotorisk aktivitet hos rotter   // Eur . J Pharmacol. : journal. - 2008. - Januar ( bind 578 , nr. 2-3 ). - S. 209-215 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2007.09.009 . — PMID 17920581 .
47. ↑ Engber TM, Koury EJ, Dennis SA, Miller MS, Contreras PC, Bhat RV Differentielle mønstre af regional c-Fos-induktion i rottehjernen med amfetamin og det nye vågenhedsfremmende middel modafinil   // Neurosci . Lett. : journal. - 1998. - Januar ( bind 241 , nr. 2-3 ). - S. 95-8 . - doi : 10.1016/S0304-3940(97)00962-2 . — PMID 9507929 .
48. ↑ Myrick, Hugh; Malcolm, R; Taylor, B; Larowe, S. Modafinil: Præklinisk, klinisk og post-markedsføringsovervågning – En gennemgang af problemer med misbrugsansvar  //  Annals of Clinical Psychiatry : journal. - 2004. - 1. april ( bind 16 , nr. 2 ). - S. 101-109 . - doi : 10.1080/10401230490453743 . — PMID 15328903 .
49. ↑ Dopheide MM, Morgan RE, Rodvelt KR, Schachtman TR, Miller DK Modafinil fremkalder striatal [(3)H]dopaminfrigivelse og ændrer stimulansernes subjektive egenskaber   // Eur . J Pharmacol. : journal. - 2007. - Juli ( bd. 568 , nr. 1-3 ). - S. 112-123 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2007.03.044 . — PMID 17477916 .
50. ↑ Murillo-Rodríguez E., Haro R., Palomero-Rivero M., Millán-Aldaco D., Drucker-Colín R. Modafinil øger ekstracellulære niveauer af dopamin i nucleus accumbens og øger vågenhed hos  rotter  Behav// Brain Res. : journal. - 2007. - Januar ( bind 176 , nr. 2 ). - S. 353-357 . - doi : 10.1016/j.bbr.2006.10.016 . — PMID 17098298 .
51. ↑ de Saint Hilaire Z., Orosco M., Rouch C., Blanc G., Nicolaidis S. Variationer i ekstracellulære monoaminer i den præfrontale cortex og mediale hypothalamus efter modafiniladministration: en mikrodialyseundersøgelse i  rotter //  Neuroreport : journal. - 2001. - November ( bind 12 , nr. 16 ). - s. 3533-3537 . - doi : 10.1097/00001756-200111160-00032 . — PMID 11733706 . Arkiveret fra originalen den 5. maj 2012.
52. ↑ Gallopin T., Luppi PH, Rambert FA, Frydman A., Fort P. Effekten af ​​det vågnefremmende middel modafinil på søvnfremmende neuroner fra den ventrolaterale præoptiske kerne: en in vitro farmakologisk undersøgelse  //  Sleep : journal. - 2004. - Februar ( bind 27 , nr. 1 ). - S. 19-25 . — PMID 14998233 .
53. ↑ Ishizuka T., Sakamoto Y., Sakurai T., Yamatodani A. Modafinil øger histaminfrigivelsen i den forreste hypothalamus hos rotter   // Neurosci . Lett. : journal. - 2003. - Marts ( bd. 339 , nr. 2 ). - S. 143-146 . - doi : 10.1016/S0304-3940(03)00006-5 . — PMID 12614915 .
54. ↑ Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T., Lee C., Richardson JA, Williams SC, Xiong Y., Kisanuki Y., Fitch TE, Nakazato M., Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M. Narkolepsi i orexin knockout-mus: molecular genetics of sleep Regulation  ( engelsk)  // Celle  : journal. - Cell Press , 199. - August ( vol. 98 , nr. 4 ). - S. 437-451 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81973-X . — PMID 10481909 .
55. ↑ Scammell TE, Estabrooke IV, McCarthy MT, Chemelli RM, Yanagisawa M., Miller MS, Saper CB. Hypothalamus arousal-regioner aktiveres under modafinil-induceret vågenhed   // J Neurosci : journal. - 2000. - November ( bind 20 , nr. 22 ). - P. 8620-8628 . — PMID 11069971 .
56. ↑ Willie JT, Renthal W., Chemelli RM, Miller MS, Scammell TE, Yanagisawa M., Sinton CM. Modafinil inducerer mere effektivt vågenhed hos orexin-nul mus end hos vildtype   kuldkammerater // Neurovidenskab : journal. — Elsevier , 2005. — Vol. 130 , nr. 40 . - S. 983-995 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.10.005 . — PMID 15652995 .  (utilgængeligt link)
57. ↑ Urbano F., Leznik E., Llinas R. Modafinil øger thalamocortical aktivitet ved at øge neuronal elektrotonisk kobling  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2007. - Juni ( bind 104 , nr. 30 ). - P. 12554-12559 . - doi : 10.1073/pnas.0705087104 . — PMID 17640897 .
58. ↑ Garcia-Rill E., Heister D., Ye Meijun, Charlesworth A., Hayar A. Electrical Coupling: Novel Mechanism for Sleep-Wake Control  //  Sleep : journal. - 2007. - November ( bind 30 , nr. 11 ). - S. 1405-1414 . — PMID 18041475 .
59. ↑ 12 Siegel J. _ Huller, der vækker dig , Department of Psychiatry, University of California, Los Angeles . (utilgængeligt link) 
60. ↑ Minzenberg M., Watrous A., Yoon J., Ursu S., Carter C. Modafinil skifter Human Locus Coeruleus til Low-Tonic, High-Phaic Activity Under Functional MRI  //  Science : journal. - 2008. - December ( bind 322 , nr. 5908 ). - S. 1700-1702 . - doi : 10.1126/science.1164908 . — PMID 19074351 .
61. ↑ 1 2 Minzenberg M., Carter C. Modafinil: en gennemgang af neurokemiske virkninger og virkninger på  kognition //  Neuropsychopharmacology : journal. - Nature Publishing Group , 2007. - August ( bd. 33 , nr. 7 ). - P. 1477-1502 . - doi : 10.1038/sj.npp.1301534 . — PMID 17712350 .
62. ↑ Beck P., Odle A., Wallace-Huitt T., Skinner RD, Garcia-Rill E. Modafinil Øger arousal Bestemt af P13 Potential Amplitude: An Effect Blocked by Gap Junction Antagonists  //  Sleep : journal. - 2008. - Bd. 31 , nr. 12 . - S. 1647-1654 . — PMID 19090320 .
63. ↑ Ferraro L., Tanganelli s, o'Conoor W., Antonelli T., Rambert F., Fuxe K. Det årvågenhedsfremmende lægemiddel modafinil øger dopaminfrigivelsen i rottens nucleus accumbens via involvering af en lokal GABAergisk  mekanisme  // European Journal af farmakologi : journal. - 1996. - Juni ( bd. 306 , nr. 1-3 ). - S. 33-9 . - doi : 10.1016/0014-2999(96)00182-3 . — PMID 8813612 .  (utilgængeligt link)
64. ↑ 1 2 3 4 5 Zolkowska D. , Jain R. , Rothman RB , Partilla JS , Roth BL , Setola V. , Prisinzano TE , Baumann MH Beviser for involvering af dopamintransportører i adfærdsstimulerende virkninger af modafinil.  (engelsk)  // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2009. - Bd. 329, nr. 2 . - s. 738-746. doi : 10.1124 / jpet.108.146142 . — PMID 19197004 .
65. ↑ 1 2 Seeman P., Guan HC, Hirbec H. Dopamin D2Høje receptorer stimuleret af phencyclidiner, lysergsyrediethylamid, salvinorin A og modafinil  (engelsk)  // Synapse : journal. - 2009. - August ( bind 63 , nr. 8 ). - S. 698-704 . - doi : 10.1002/syn.20647 . — PMID 19391150 .
66. ↑ Modafinil Informationsside (pdf)  (downlink) . Teva Pharmaceuticals (1. februar 2012). Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 23. september 2012. (ubestemt)
67. ↑ MedlinePlus Drug Information: Modafinil . NIH (1. juli 2005). Hentet 21. juli 2007. Arkiveret fra originalen 10. juni 2007. (ubestemt)
68. ↑ Modafinil (markedsført som Provigil): Alvorlige hudreaktioner . FDA (2007). Hentet 4. juni 2012. Arkiveret fra originalen 26. januar 2008. (ubestemt)