Donepezil

Donepezil
Donepezil
Kemisk forbindelse
IUPAC (RS)-2-[(1-benzyl-4-piperidyl)methyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-on
Brutto formel C24H29NO3 _ _ _ _ _
Molar masse 379,492 g/mol
CAS 120014-06-4
PubChem 3152
medicin bank APRD00039
Forbindelse
Klassifikation
ATX N06DA02
Farmakokinetik
Biotilgængelig 100 (%)
Plasma proteinbinding 96 %
Halvt liv 70 timer
Udskillelse 0,11-0,13 (l/t/kg)
Doseringsformer
overtrukne tabletter
Administrationsmetoder
Oral tablet, 5 & 10 mg
Andre navne
Aricept, Alzepil
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Donepezil  er en centralt virkende acetylkolinesterasehæmmer, der anvendes til behandling af Alzheimers sygdom . Estimater af lægemidlets effektivitet varierer. Kliniske forsøg er i gang for en mulig terapeutisk effekt af donepezil ved demens med Lewy bodies , [1] vaskulær demens . [2] .

Farmakologisk virkning

Anticholinesterase middel. Specifik og reversibel kolinesterasehæmmer . Ved at hæmme cholinesterase i hjernen blokerer det nedbrydningen af ​​acetylcholin , som overfører excitation til centralnervesystemet . En enkelt dosis på 5 mg eller 10 mg i Css er ledsaget af hæmning af cholinesteraseaktivitet (estimeret i erytrocytmembraner ) med henholdsvis 63,6 og 77,3 %. Det bremser udviklingen af ​​Alzheimers sygdom, reducerer sværhedsgraden af ​​kognitive symptomer, genopretter i nogle tilfælde patienters daglige aktivitet og letter deres pleje. Korrigerer adfærdsforstyrrelser, reducerer apati, hallucinationer og tankeløse gentagne bevægelser.

Farmakokinetik

Tid til at nå maksimal koncentration efter oral administration: 3-4 timer Plasmakoncentrationer og effekt stiger i forhold til dosis. Mad påvirker ikke absorptionen. Kommunikation med plasmaproteiner -  95%. Forbindelsen med plasmaproteiner af den aktive metabolit, 6-O-desmethyldonepezil, er ukendt. Fordelingen er ikke undersøgt. Donepezil og/eller dets metabolitter kan forblive i kroppen i mere end 10 dage. Metaboliseret af cytochrom P450-systemet med dannelse af adskillige metabolitter; nogle af dem er ikke installeret. Halveringstiden  er 70 timer, gentagen brug af lægemidlet en gang om dagen fører gradvist til dannelsen af ​​Css, som opnås inden for 3 uger efter starten af ​​behandlingen. Ved steady state ændres plasmakoncentrationen af ​​donepezil og den tilsvarende farmakodynamiske aktivitet ikke signifikant i løbet af dagen. Udskilles uændret af nyrerne . Efter en enkelt administration på 5 mg er koncentrationen af ​​uændret donepezil i plasma 30 % af den administrerede dosis, 6-O-desmethyldonepezil er 11 % (den eneste metabolit med lignende aktivitet som donepezilhydrochlorid), donepezil-cis-N-oxid er 9%, 5-O-desmethyldonepezil - 7% og glucuronkonjugat 5-O-desmethyldonepezil - 3%. Ca. 57 % af den administrerede dosis blev fundet i urinen (17 % uændret) og 14,5 % i fæces . Køn, race og tobaksrøg påvirker ikke plasmakoncentrationerne af donepezil signifikant.

Kontraindikationer

Overfølsomhed (inklusive over for piperidinderivater ).

Forsigtig

Rytmeforstyrrelser, mavesår og duodenalsår , KOL (inklusive bronkial astma ), generel anæstesi , samtidig brug af NSAID'er, antikolinergika eller andre kolinesterasehæmmere, barndom, graviditet , amning .

Doseringsregime

Indenfor, om aftenen (lige før sengetid), ved en startdosis på 5 mg 1 gang dagligt i en måned, om nødvendigt, kan dosis øges til 10 mg/dag. Den maksimale dosis er 10 mg (normalt ledsages en yderligere stigning i dosis ikke af en yderligere stigning i virkningen). Vedligeholdelsesterapi kan fortsættes, så længe den terapeutiske effekt opretholdes.

Bivirkninger

Kvalme , opkastning , dyspepsi , diarré , hovedpine , svimmelhed , træthed, søvnløshed , kramper , besvimelse, bradykardi , SA-blokade , AV-blokade , øget CPK-aktivitet.

Overdosis

Symptomer

Kolinerg krise (alvorlig kvalme, opkastning, savlen, øget svedtendens, bradykardi, blodtrykssænkning , respirationsdepression, kollaps , kramper ). Stigende myasthenia gravis er mulig , hvilket kan være dødeligt, hvis åndedrætsmuskulaturen påvirkes.

Behandling

Som modgift kan intravenøs atropin anvendes i en startdosis på 1-2 mg, derefter vælges dosis afhængigt af effekten. Symptomatisk terapi. Det vides ikke, om donepezil og/eller dets metabolitter fjernes ved dialyse ( hæmodialyse , peritonealdialyse eller hæmofiltration ).

Særlige instruktioner

Der er ingen erfaring med at bruge stoffet under graviditet og amning. Det vides ikke, om lægemidlet udskilles i modermælk . Behandlingen bør være under opsyn af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af Alzheimers sygdom. Sygdommen skal diagnosticeres i overensstemmelse med almindeligt anerkendte anbefalinger (f.eks. DSM IV, ICD 10). Behandling med donepezil bør kun påbegyndes, hvis en pårørende er tilgængelig til løbende at overvåge patientens pilleindtag. Vedligeholdelsesterapi kan fortsættes, så længe lægemidlets terapeutiske virkning opretholdes. I denne forbindelse bør virkningen af ​​donepezil evalueres regelmæssigt. Hensigtsmæssigheden af ​​at stoppe behandlingen bør diskuteres, når dens virkning forsvinder. Individuel respons på donepezil kan ikke forudsiges. Lægemidlets virkning hos patienter med svær Alzheimers demens, andre typer demens samt andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks. aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt. Donepezil kan øge sværhedsgraden af ​​neuromuskulær blokade forårsaget af depolariserende muskelafslappende midler under generel anæstesi. På grund af deres farmakologiske virkning kan kolinesterasehæmmere have vagotoniske virkninger (f.eks. bradykardi). Muligheden for sådanne forstyrrelser er af større betydning for patienter med HOCM eller med SA- eller AV-blokade. Patienter med risiko for at udvikle sår , såsom patienter med mavesår i anamnesen eller patienter, der får NSAID'er , bør overvåges nøje under behandlingen . Samtidig var der i kliniske undersøgelser ingen stigning i forekomsten af ​​mavesår eller gastrointestinal blødning sammenlignet med placebo . Anticholinesterase-lægemidler kan forårsage urinretention, selvom denne effekt ikke er set i kliniske undersøgelser. Det menes, at cholinesterasehæmmere til en vis grad er i stand til at forårsage generaliserede anfald (konvulsiv aktivitet kan også være en manifestation af Alzheimers sygdom). I placebokontrollerede kliniske forsøg er behandlingsvarighed over 6 måneder ikke blevet undersøgt.

Stereokemi

Donepezil er et racemat , dvs. en 1:1 blanding af følgende to enantiomerer: [3]

Donepezil Enantiomer

( R )-enantiomer
( S )-enantiomer

Interaktion

Cytokrom P450-hæmmere ( ketoconazol , quinidin , itraconazol , erythromycin , fluoxetin ) øges, mens inducere ( rifampicin , phenytoin , carbamazepin , ethanol ) nedsætter blodkoncentrationen . Effekten øges uforudsigeligt af kolinerge stimulanser, svækket af kolinerge blokkere. Med den samtidige udnævnelse af lægemidler til generel anæstesi øger NSAID'er sandsynligheden for bivirkninger.

Noter

  1. ↑ Rojas-Fernandez CH Succesfuld brug af donepezil til behandling af demens med Lewy bodies  //  Ann Pharmacother : journal. - 2001. - Februar ( bind 35 , nr. 2 ). - S. 202-205 . — PMID 11215841 .  (utilgængeligt link)
  2. ↑ Malouf R., Birks J.  Donepezil for vaskulær kognitiv svækkelse  // Cochrane Database of Systematic Reviews . - 2004. - Nej. 1 . — P. CD004395 . - doi : 10.1002/14651858.CD004395.pub2 . — PMID 14974068 .
  3. ↑ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9 , S. 178.


  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier