H4 histamin receptor

H 4 -histaminreceptor (forkortet H 4 ), også H 4 -receptor - et integreret membranprotein , en af ​​de 4 histaminreceptorer , tilhører superfamilien af ​​rhodopsin-lignende receptorer forbundet med G-protein [1] [2] [ 3] . Aktiveres gennem histaminbinding . Det kodes af HRH4 -genet , som er lokaliseret på den lange arm (q-arm) af det 18. kromosom .

Proteinet består af en sekvens på 390 aminosyrerester og har en molekylvægt på 44.496 Da [4] .

Struktur

Den tredimensionelle struktur af H4 - receptoren er stadig ikke fuldt ud forstået på grund af vanskelighederne ved GPCR-krystallisation. Der er blevet gjort adskillige forsøg på at udvikle strukturelle modeller af H4 - receptoren. Den første model af H4-receptoren blev konstrueret ved homologimodellering [5] baseret på krystalstrukturen af ​​bovint rhodopsin [6] . Denne model blev brugt til at fortolke site-dirigeret mutagenesedata , som afslørede den kritiske betydning af aminosyreresterne Asp94 (3,32) og Glu182 (5,46) i ligandbinding og receptoraktivering.

En anden rhodopsin-baseret H4- receptoridentifikationsmodel er blevet brugt med succes til at identificere nye H4- ligander [ 7] .

Nylige fremskridt inden for GPCR -krystallisering , især identifikation af den humane H 1 -histamin-receptor i kompleks med doxepin [8] vil sandsynligvis forbedre kvaliteten af ​​nye strukturelle modeller af H 4 -receptorer [9] [10] .

Receptor lokalisering

H4 - receptoren er stærkt udtrykt i knoglemarv og hvide blodlegemer og regulerer frigivelsen af ​​neutrofiler fra knoglemarven og efterfølgende infiltration af musemodel-zymosan-induceret pleuritis [11] . Det kommer også til udtryk i tyktarmen , leveren , lungerne , tyndtarmen , milten , testiklerne , thymus , mandlerne og luftrøret [12] . H4R har også vist sig at udvise et ensartet udtryksmønster i humant oralt epitel [13] .

Funktioner

Histamin H 4 receptoren har vist sig at være involveret i medieret omformning af eosinofiler og mastcelle kemotaksi [14] . Dette sker gennem βγ-underenheden, der virker på phospholipase C , som inducerer actinpolymerisation og i sidste ende kemotaksi.

Ligander

Agonister

• 4-methylhistamin
• VUF-8430 (2-[(Aminoiminomethyl)amino]ethylcarbamoimidothionsyreester)
• OUP-16

Antagonister

• thioperamid
• JNJ 7777120
• VUF-6002 (1-[(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)carbonyl]-4-methylpiperazin))
• A987306
• A943931

Terapeutisk potentiale

Ved at hæmme H4 - receptoren kan astma og allergier behandles [15] .

Den meget selektive H4-histaminreceptorantagonist VUF -6002 er aktiv i mundhulen og hæmmer aktiviteten af ​​både mastceller og eosinofiler in vivo [16] og har også antiinflammatoriske og antihypergalgiske virkninger [17] .

Noter

1. ↑ Oda T., Morikawa N., Saito Y., Masuho Y., Matsumoto S. Molekylær kloning og karakterisering af en ny type histaminreceptor, fortrinsvis udtrykt i leukocytter  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2000. - Vol. 275 , nr. 47 . - P. 36781-36786 . - doi : 10.1074/jbc.M006480200 . — PMID 10973974 .
2. ↑ Nakamura T., Itadani H., Hidaka Y., Ohta M., Tanaka K. Molekylær kloning og karakterisering af en ny human histaminreceptor, HH4R  // Biochem  . Biofys. Res. commun. : journal. - 2000. - Vol. 279 , nr. 2 . - S. 615-620 . - doi : 10.1006/bbrc.2000.4008 . — PMID 11118334 .
3. ↑ Nguyen T., Shapiro DA, George SR, Setola V., Lee DK, Cheng R., Rauser L., Lee SP, Lynch KR, Roth BL, O'Dowd BF Opdagelse af et nyt medlem af histaminreceptorfamilien  ( engelsk)  // Mol. Pharmacol. : journal. - 2001. - Bd. 59 , nr. 3 . - S. 427-433 . — PMID 11179435 . Arkiveret fra originalen den 7. oktober 2008.
4. ↑ UniProt, Q9H3N8  (engelsk) . Hentet 12. september 2017. Arkiveret fra originalen 12. september 2017.
5. ↑ Shin N., Coates E., Murgolo NJ, Morse KL, Bayne M., Strader CD, Monsma FJ Molekylær modellering og stedspecifik mutagenese af histamin-bindingsstedet for histamin H4-receptoren   // Mol . Pharmacol. : journal. - 2002. - Juli ( bd. 62 , nr. 1 ). - S. 38-47 . - doi : 10.1124/mol.62.1.38 . — PMID 12065753 .
6. ↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke CA, Motoshima H., Fox BA, Le Trong I., Teller DC, Okada T., Stenkamp RE, Yamamoto M., Miyano M. Krystalstruktur af rhodopsin: AG-proteinkoblet receptor  (engelsk)  // Science : journal. - 2000. - August ( bind 289 , nr. 5480 ). - s. 739-745 . - doi : 10.1126/science.289.5480.739 . — PMID 10926528 .
7. ↑ Kiss R., Kiss B., Könczöl A., Szalai F., Jelinek I., László V., Noszál B., Falus A., Keseru GM Opdagelse af nye humane histamin H4-receptorligander ved storskala struktur-baserede virtuel screening  (engelsk)  // J. Med. Chem. : journal. - 2008. - Juni ( bind 51 , nr. 11 ). - s. 3145-3153 . - doi : 10.1021/jm7014777 . — PMID 18459760 .
8. ↑ Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han GW, Kobayashi T., Stevens RC, Iwata S. Struktur af det humane histamin H(1)-receptorkompleks med doxepin  (engelsk)  // Nature : journal. - 2011. - Juni ( bd. 475 , nr. 7354 ). - doi : 10.1038/nature10236 . — PMID 21697825 .
9. ↑ Schultes S., Nijmeijer S., Engelhardt H., Kooistra AJ, Vischer HF, de Esch IJ, Haaksma EJ, Leurs R., de Graaf C. Mapping histamine H 4 receptor-ligand binding  modes //  MedChemComm : journal. - 2013. - Bd. 4 . - S. 193-204 . - doi : 10.1039/C2MD20212C .
10. ↑ Nijmeijer S., Engelhardt H., Schultes S., van de Stolpe AC, Lusink V., de Graaf C., Wijtmans M., Haaksma EE, de Esch IJ, Stachurski K., Vischer HF, Leurs R. Design og farmakologisk karakterisering af VUF14480, en kovalent partiel agonist, der interagerer med cystein 98(3.36) af den humane histamin H4-receptor. (engelsk)  // Br J Pharmacol : journal. - 2013. - Bd. 170 , nr. 1 . - S. 89-100 . doi : 10.1111 / bph.12113 . — PMID 23347159 .
11. ↑ Takeshita K., Bacon KB, Gantner F. Kritisk rolle af L-selectin og histamin H4 receptor i zymosan-induceret neutrofil rekruttering fra knoglemarven: sammenligning med carrageenan  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2004. - Bd. 310 , nr. 1 . - S. 272-280 . doi : 10.1124 / jpet.103.063776 . — PMID 14996947 .
12. ↑ Bioreagents.com: Histamin H4-receptor . Hentet 12. september 2017. Arkiveret fra originalen 22. januar 2005. (ubestemt)
13. ↑ Salem A, Rozov S, Al-Samadi A, et al. Histaminmetabolisme og -transport er forstyrret i humane keratinocytter i oral lichen planus. Br J Dermatol. 2016. Tilgængelig på: https://dx.doi.org/10.1111/bjd.14995 .
14. ↑ Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL, Fung-Leung WP Histamin H4-receptor medierer kemotakse og calciummobilisering af mastceller  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2003. - Bd. 305 , nr. 3 . - S. 1212-1221 . doi : 10.1124 / jpet.102.046581 . — PMID 12626656 .
15. ↑ InterPro: IPR008102 Histamin H4-receptor . Hentet 12. september 2017. Arkiveret fra originalen 12. september 2017. (ubestemt)
16. ↑ Varga, C; Horvath, K; Berko, A; Thurmond, R.L.; Dunford, PJ; Whittle, BJ. Hæmmende virkninger af histamin H4-receptorantagonister på eksperimentel colitis hos rotter  // European  Journal of Pharmacology : journal. - 2005. - Bd. 522 , nr. 1-3 . - S. 130-138 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2005.08.045 . — PMID 16213481 .
17. ↑ Coruzzi, G; Adami, M; Guaita, E; deEsch, IJ; Leurs, R. Antiinflammatoriske og antinociceptive virkninger af de selektive histamin H4-receptorantagonister JNJ7777120 og VUF6002 i en rottemodel af carrageenan-induceret akut inflammation  // European Journal of  Pharmacology : journal. - 2007. - Bd. 563 , nr. 1-3 . - S. 240-244 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2007.02.026 . — PMID 17382315 .