Vaskulære endotelvækstfaktorer

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 2. oktober 2017; checks kræver 5 redigeringer .

Vascular endothelial growth factor ( VEGF ; engelsk  Vascular endothelial growth factor ) er et signalprotein produceret af celler for at stimulere vaskulogenese (dannelse af det embryonale vaskulære system) og angiogenese (vækst af nye kar i et eksisterende karsystem). I øjeblikket kendes flere forskellige faktorer af denne familie (som igen er en underklasse af klassen af ​​vækstfaktorer, der er ret omfattende i dag ).

VEGF-proteiner tjener som en del af det system, der er ansvarligt for at genoprette iltforsyningen til væv i en situation, hvor blodcirkulationen er utilstrækkelig. Koncentrationen af ​​VEGF i blodserum øges ved bronkial astma og diabetes mellitus . VEGF's hovedfunktioner er dannelsen af ​​nye blodkar i embryonal udvikling eller efter skade, øget muskelvækst efter træning og tilvejebringelse af sideløbende cirkulation (skabelse af nye blodkar, når eksisterende er blokeret).

Øget VEGF-aktivitet kan føre til forskellige sygdomme. Således kan solide kræftsvulster ikke vokse sig større end en begrænset størrelse uden at modtage en tilstrækkelig blodforsyning; tumorer, der er i stand til at udtrykke VEGF, kan vokse og metastasere . Overekspression af VEGF kan forårsage vaskulær sygdom i visse dele af kroppen (især nethinden ). Nogle lægemidler udviklet i de senere år (såsom bevacizumab ) er i stand til at kontrollere eller bremse forløbet af sådanne sygdomme ved at hæmme VEGF.

Aktuel forskning viser, at VEGF-proteiner ikke er den eneste aktivator af angiogenese. Især FGF2 og HGF er også potente angiogene faktorer.

Klassifikation

Den vigtigste rolle i den menneskelige krop spilles af et protein fra VEGF-familien kaldet VEGF-A . Denne familie inkluderer også placenta vækstfaktor ( PGF ) og proteinerne VEGF-B , VEGF-C , VEGF-D . Alle blev opdaget senere end VEGF-A (før deres opdagelse blev VEGF-A-proteinet simpelthen kaldt VEGF). Sammen med ovenstående blev VEGF-proteinet kodet af vira ( VEGF-E ) og VEGF-proteinet indeholdt i giften fra nogle slanger ( VEGF-F ) opdaget.

Type	Fungere
VEGF-A	Angiogenese Migration af endotelceller Mitose af endotelceller Methan monooxygenase aktivitet Integrin aktivitet α V β 3 Oprettelse af huller i blodkar Dannelse af porer i endotelceller Kemotaksi for makrofager og granulocytter Vasodilatation
VEGF-B	Embryonal angiogenese (især myokardievæv)
VEGF-C	Angiogenese af lymfekarrene
VEGF-D	Udvikling af lymfekar i lungerne
PIGF	Vaskulogenese (såvel som angiogenese ved iskæmi, betændelse, sårheling og cancer)

Aktiviteten af ​​VEGF-A-proteinet er blevet undersøgt (som navnet antyder) hovedsageligt i vaskulære endotelceller , selvom det har en effekt på funktionen af ​​andre celletyper (f.eks. stimulerer monocyt /makrofager migration, virker på neuroner, cancerceller , nyreepitelceller). In vitro undersøgelser har vist, at VEGF-A stimulerer mitogenese og migration af endotelceller. VEGF-A forbedrer og forbedrer også mikrovaskulær permeabilitet og blev oprindeligt kaldt "Vascular Permeability Factor".

Alternativ klassifikation

Begrebet "VEGF-proteiner" er et bredt begreb, der dækker to grupper af proteiner, der er et resultat af alternativ splejsning af messenger-RNA ( mRNA ) af et enkelt gen indeholdende 8 exoner . Disse to grupper adskiller sig i splejsningsstedet for den terminale exon 8: proteiner med et proksimalt sted betegnes som VEGFxxx, og dem med et distalt sted betegnes som VEGFxxxb. Derudover ændrer alternativ splejsning af exon 6 og 7 deres heparinbindende egenskaber og aminosyresammensætning (hos mennesker: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; hos gnavere, indeholder disse proteinsyrer mindre en aminosyrer ). Disse regioner har vigtige funktionelle implikationer for VEGF-varianter, da splejsningsstedet i den terminale region (exon 8) bestemmer, om proteiner vil være pro-angiogene (det proksimale splejsningssted, der bruges under angiogenese) eller anti-angiogent (det distale splejsningssted, der anvendes i normalt væv). Derudover giver inklusion eller udelukkelse af exon 6 og 7 interaktioner med heparansulfatproteoglycaner og neuropilin - co-receptorer på celleoverfladen, hvilket øger deres evne til at binde og aktivere VEGF-receptorer ( VEGFR ). Hos mus har VEGF-C-proteinet for nylig vist sig at være en vigtig inducer af neurogenese i de subventrikulære zoner uden angiogene virkninger.

VEGF-receptor

Alle medlemmer af VEGF-proteinfamilien stimulerer cellulær respons ved at binde til receptorer med tyrosinkinaseaktivitet på celleoverfladen; aktivering af disse proteiner sker ved deres transphosphorylering. Alle VEGF-receptorer har en ekstracellulær del bestående af 7 immunoglobulinlignende regioner, en transmembranregion og en intracellulær del, der indeholder et tyrosinkinasedomæne.

Der kendes tre typer receptorer, som er betegnet som VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3. Afhængigt af alternativ splejsning er receptorer også membranbundne og frie.

VEGF-A-proteinet binder til VEGFR-1 (Flt-1) og VEGFR-2 (KDR/Flk-1) receptorerne; mens VEGFR-2-receptoren virker som en mediator i næsten alle kendte cellereaktioner på VEGF. Funktionerne af VEGFR-1-receptoren er mindre veldefinerede (selvom det menes at modulere VEGFR-2-signaler). En anden funktion af VEGFR-1 er, at den kan fungere som en "tom" receptor, der isolerer VEGF-proteinet fra VEGFR-2-receptoren (hvilket synes at være særligt vigtigt under angiogenese under embryonal udvikling).

Proteinerne VEGF-C og VEGF-D (men ikke VEGF-A) er ligander for den tredje receptor (VEGFR-3), som medierer lymfangiogenese .

Produktion af celler

Produktionen af ​​VEGFxxx-proteiner kan induceres i celler, der ikke modtager nok ilt. Når en celle er iltmangel, producerer den en af ​​transkriptionsfaktorerne , hypoxiinducerbar faktor ( HIF ). Denne faktor (ud over andre funktioner - især moduleringen af ​​erythropoiesis , dvs. processen med dannelse af røde blodlegemer i knoglemarven) stimulerer frigivelsen af ​​VEGFxxx-proteiner. Det cirkulerende VEGFxxx-protein binder sig derefter til VEGF-receptoren på endotelceller og aktiverer virkningen af ​​tyrosinkinase , hvilket udløser angiogenese.

Transkriptionsfaktorerne HIF-1α og HIF-1β produceres konstant af kroppen, men HIF-1α-faktoren er ekstremt ustabil i nærvær af oxygen (så dens indhold falder kraftigt under aerobe forhold). Hvis cellen oplever hypoxi , så bevares HIF-1α-faktoren, og HIF-1α/HIF-1β-komplekset stimulerer frigivelsen af ​​VEGF-proteiner.

Klinisk betydning

VEGF's rolle i patologi

VEGFxxx niveau korrelerer med dårlig prognose ved brystkræft . Talrige undersøgelser viser reduceret samlet overlevelse og bedring med disse tumorer, når VEGF er overudtrykt. Overekspression af VEGFxxx kan være det første trin i metastaseprocessen - det trin, der tænder for den "angiogene" kontakt. Selvom VEGFxxx er forbundet med dårlig overlevelse, forbliver dens nøjagtige virkningsmekanisme i tumorprogression uklar.

VEGFxxx-proteiner frigives også ved reumatoid arthritis som reaktion på TNF-α, hvilket forårsager øget vaskulær permeabilitet og ødem og stimulerer angiogenese (kapillærdannelse).

VEGFxxx spiller en vigtig rolle ved diabetisk retinopati . Mikrokredsløbsproblemer i nethinden hos personer med diabetes kan føre til retinal iskæmi, som fører til frigivelse af VEGFxxx, som begynder at dominere de anti-angiogene isoformer af VEGFxxxb. VEGFxxx-aktivitet kan igen føre til dannelsen af ​​nye blodkar i nethinden (foreskygger forandringer, der kan true synet).

VEGFxxx-proteiner spiller en vigtig rolle i patologien af ​​den våde form for aldersrelateret makuladegeneration , som er den førende årsag til blindhed hos ældre i industrialiserede lande. Den vaskulære patologi af aldersrelateret makuladegeneration har nogle ligheder med diabetisk retinopati, selvom årsagerne til sygdommen og den typiske kilde til neovaskularisering er forskellige.

Serumniveauet af VEGF-D-protein er signifikant højere (sammenlignet med gennemsnitsnormen) hos patienter med angiosarkom [1] .

Hos patienter, der lider af lungeemfysem, er der fundet et fald i niveauet af VEGF i lungearterierne.

I nyrerne forårsager øget ekspression af VEGFxxx i glomeruli direkte glomerulær hypertrofi forbundet med proteinuri.

Ændringer i VEGF-niveauer kan indikere de tidlige stadier af præeklampsi .

Anti-VEGF-terapi

Anti-VEGF-terapi spiller en vigtig rolle i behandlingen af ​​visse typer kræft (især nyrekræft [2] [3] [4] ), diabetisk retinopati , retinal venetrombose og våd aldersrelateret makuladegeneration . Dette kan omfatte brugen af ​​monoklonale antistoffer (såsom bevacizumab - handelsnavn Avastin ), antistofderivater (såsom ranibizumab - Lucentis ) eller orale småmolekylære tyrosinkinasehæmmere stimuleret af VEGF: lapatinib - Tykerb , sunitinib - Sutent - N soexavarfenib , , axitinib ( Inlyta) og pazopanib ( Votrient) (nogle af disse lægemidler virker på VEGF-receptorer i stedet for på VEGF-proteiner). THC og cannabidiol undertrykker VEGF og bremser væksten af ​​gliom.

G. Bergers og D. Hananan konkluderede i 2008, at lægemidler, der hæmmer VEGF-proteinet eller VEGF-receptorer, viser terapeutisk effekt i en musemodel for cancer og i et stigende antal humane maligne tumorer. Men "fordelen ved deres brug er forbigående og ledsages af genoptagelse af vækst og progression af tumoren" [5] .

Nyere undersøgelser af virkningerne af brugen af ​​VEGF-hæmmere har vist, at selvom de er i stand til at bremse væksten af ​​den primære tumor, kan de nogle gange fremme dens metastase .

Prækliniske undersøgelser har vist, at thiazolidindioner (brugt til behandling af type 2-diabetes mellitus og relaterede sygdomme) også reducerer VEGF-niveauer, og denne effekt på granulosaceller gør det muligt at bruge thiazolidindioner ved ovariehyperstimuleringssyndrom.

Noter

1. ↑ Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K.  Serumkoncentrationer af vaskulær endotelvækstfaktor-D hos angiosarkompatienter // British Journal of Dermatology , 150 (1), 2004. - S. 160-161. - doi : 10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x - PMID 14746640 .
2. ↑ Alekseev, Shegay, 2007 , s. 9.
3. ↑ Alekseev, Kalpinsky, 2010 , s. 16, 20.
4. ↑ Nosov, 2012 , s. 189.
5. ↑ Bergers G., Hanahan D.  Modstande for resistens over for anti-angiogene terapi // Nat. Rev. Cancer , 8 (8), 2008 . - S. 592-603. Arkiveret 24. oktober 2012 på Wayback Machine - doi : 10.1038/nrc2442 - PMID 18650835 .

Litteratur

• Alekseev B. Ya., Shegay P. V.  Målrettet terapi for fremskreden nyrekræft  // Oncourology. - 2007. - Nr. 4 . - S. 6-11 .
• Alekseev B. Ya., Kalpinsky A. S.  Brugen af ​​målrettede lægemidler til behandling af metastatisk nyrekræft: sekventiel administration eller kombination  // Oncourology. - 2010. - Nr. 4 . - S. 16-23 .
• Nosov D. A.  Dissemineret nyrekræft: moderne muligheder for lægemiddelbehandling  // Praktisk onkologi. - 2012. - T. 15 , nr. 3 . - S. 185-195 .

Links

Vaskulære endotelvækstfaktorer i Medical Subject Headings Index i US National Library of Medicine

Ordbøger og encyklopædier	Britannica (online)