Prepulshæmning

Prepulse inhibition ( eng.  prepulse inhibition, PPI ) - et fald i kroppens motoriske respons på en stærk skarp stimulus (impuls, eng.  pulse ), normalt lyd , i nærværelse af en svag foreløbig stimulus (prepulse, eng.  prepulse ). PPI er en indikator for sensorimotorisk filtration ( eng.  sensorimotor gating ), hvilket afspejler centralnervesystemets evne til at filtrere sensorisk information .

Farmakologiske midler, såvel som organismens genetiske karakteristika og genetiske mutationer, mentale og neurologiske sygdomme, organiske lidelser i nervesystemet og andre faktorer ændrer evnen til at præpulsere hæmning. Faldet i præpulsinhibering hos patienter med skizofreni er mest undersøgt . [1] Forskellige metoder til måling af PPI hos dyr og mennesker bruges til at studere centralnervesystemets arbejde, studere sygdommes mekanismer og virkningerne af terapeutiske metoder på kroppen og søge efter nye antipsykotiske lægemidler.

Procedure for måling af PPI

Ved brug af lydstimuli måles amplituden af ​​den såkaldte "acoustic startle response" ( engelsk  akustisk startle respons, ASR ). Nogle gange bruges ikke-lydstimuli og deres kombinationer - i dette tilfælde taler de om en sensorisk forskrækkelsesrespons (SSR ) .  Stimuluset kan være et lysglimt, et lille klik på glabellaen ( engelsk glabellar tap ), et pust af luft. Der praktiseres en kombination af forskellige typer stimuli, for eksempel en lydforpuls og et klik eller en let forpuls og en lydimpuls.  

Måling af PPI hos gnavere foregår i de såkaldte forskrækkelseskamre , udstyret med bevægelsesdetektorer .  Hos mennesker måles normalt de oculomotoriske musklers reaktion. Ved brug af lyd tages der hensyn til mulige hørenedsættelser .

Der anvendes forskellige interpulsintervaller - 30, 60, 120, 240 og 480 ms. Intervallets varighed beregnes fra begyndelsen af ​​forpulsen til begyndelsen af ​​impulsen. Med intervaller længere end 500 ms opstår normalt en omvendt reaktion - prepulse amplification ( engelsk  prepulse facilitation, PPF ). Typisk forpulsvarighed er 20 ms, pulsvarighed er 40 ms. Den akustiske test bruger normalt hvid baggrundsstøj . Prepulsvolumen er typisk sat 3-12 decibel over baggrunden , og de akustiske stimuli er også normalt hvid støj.

Nøglefunktioner i PPI

• Amplituden af ​​hæmning når 65% hos raske mennesker.
• Maksimal hæmning observeres normalt ved et interpulsinterval på 120 ms. [2]
• Den grundlæggende forskrækkelsesreaktion påvirker ikke hæmningsstyrken; dette blev først bemærket i forsøg med rotter, [3] derefter bekræftet i forsøg med mus. [fire]

• Den omvendte reaktion, præpulsforstærkning, ledsager normalt interpulsgab længere end 500 ms. PPF menes til en vis grad at afspejle evnen til at bevare opmærksomheden .
• Hos mænd er præpulshæmning i gennemsnit stærkere, mens præpulsforstærkning hos kvinder er mere udtalt. [5]

• PPI er mere udtalt, når du kun bruger det ene øre , end når du bruger begge. [6] [7]

• Hæmning af responsen forekommer ved det første signal selv med den første test, derfor er indlæring og konditionering ikke påkrævet for forekomsten af ​​PPI-reaktionen. Manglen på en effekt af træning på PPI-respons er imidlertid blevet bestridt. [otte]

• Det menes, at den korte forsinkelse mellem signaler ikke tillader brugen af ​​frivillig kontrol i svaret.
• Samtidig er det muligt at sætte den opgave at ignorere nogle præpulser og reagere på andre. I en undersøgelse viste raske forsøgspersoner forbedrede PPI- og PPF-responser med 120 ms og 2000 ms intervaller på givne stimulityper og nedsatte responser på stimuli, der skulle ignoreres. [9]
• Amplituden af ​​forskrækkelsesreaktionen stiger med stigende baggrundsstøj og også med forlængelse af forpulsen.
• Med stabil baggrundsstøj er forskrækkelsesreaktionen stærkere end ved pulserende baggrundsstøj. [ti]

PPI-overtrædelse

Der udføres forskning i PPI-lidelser hos mennesker og mange andre arter. De mest undersøgte PPI-mangler ved skizofreni , selvom de ikke kun er typiske for denne sygdom. De ses også ved panikangst , (Ludewig, et al., 2005) skizotypisk personlighedsforstyrrelse , [11] obsessiv-kompulsiv lidelse, (Swerdlow et al., 1993), Huntingtons sygdom, [12] enuresis , opmærksomhedsunderskud (Ornitz) et al. 1992) og Tourettes syndrom (Swerdlow et al. 1994; Castellanos et al. 1996). Ifølge en undersøgelse er mennesker med temporallapsepilepsi og psykose mangelfulde i PPI, mens sygdommens form uden psykose ikke findes. [13] Derfor er PPI-mangler ikke forbundet med en specifik sygdom, men med lidelser i visse neuroforbindelser.

PPI-mangel ved skizofreni

Faldet i PPI er blevet beskrevet i mange værker om skizofreni . Den første omtale går tilbage til 1978 . [14] Afvigelser blev også noteret hos raske slægtninge til patienter. [15] [16] En undersøgelse viste, at når opmærksomheden blev rettet mod præpulsen, oplevede patienterne ikke en stigning i PPI. [17] Dopamin , som spiller en væsentlig rolle i skizofreni, regulerer sansemotorisk informationsfiltrering hos gnavere. [18] [19] Disse fund er i overensstemmelse med hypotetiske beskrivelser af sygdommens dopaminmekanismer, der muligvis er forbundet med processerne med sensorisk overbelastning og fragmentering af kognitive processer.

Antipsykotika har vist sig at øge PPI hos patienter, hvor atypiske neuroleptika viser en større effekt. Kønsforskelle i reaktionen hos patienter adskiller sig ikke fra dem hos raske mennesker: Hos mænd er hæmningen stærkere. Patienter viser et specifikt underskud af PPI med et interval på 60 ms, selv med terapi giver dette interval et reduceret hæmningsrespons. [tyve]

Det blev bemærket, at PPI hos rygere er højere end hos ikke-rygere, og den stærkeste hæmning blev registreret hos de mest rygede patienter. [20] [21] Dette fund er i overensstemmelse med data om patienters afhængighed af cigaretter . Omkring 70 % af patienterne ryger [22] og mange ryger mere end 30 cigaretter om dagen. [23] Måske forbedrer dette på en eller anden måde patienternes tilstand. Nogle undersøgelser har bemærket en sammenhæng mellem skizofreni og CHRNA7- og CHRFAM7A- generne, der koder for underenheder af den nikotiniske receptor , men andre undersøgelser har ikke fundet en sådan sammenhæng. [24] [25] I modsætning til forventningerne har alpha7-receptor knockout-mus normal PPI . [26]

Dyremodeller af PPI-reduktion

Der er aktiv forskning i PPI hos dyr for bedre at forstå og modellere skizofreni. [27] Metoderne til frembringelse af skizofreni-lignende PPI-lidelser, som gennemgået af Geyer et al., passer ind i fire modeller: [28]

• PPI-afbrydelse med dopaminreceptoragonister. Anvendes i søgen efter antipsykotika.
• Anvendelse af serotonin 5-HT2-receptoragonister
• Brug af NMDA-antagonister
• Intervention i udviklingsprocessen (opdragelse af dyret i isolation, fratagelse af kommunikation med moderen). Forskellige lægemidler testes i disse dyr, og en stigning i hæmningen anses for at være en indikation på en mulig antipsykotisk effekt.

Gener forbundet med PPI

• FABP7 , markør for radial glia  - association med PPI hos mus, association med skizofreni hos mennesker. [29]

• 5-HT2A , der koder for serotoninreceptoren . [tredive]

• Point knockout af NCDN genet i mus reducerer PPI med 20%. [31]

Links

• Prepulse-hæmningsmangel forudsiger funktionelle vanskeligheder ved skizofreni  — Skizofreniforskningsforum. Udgivelsesgennemgang. [1] Oversættelse: Prepulse-hæmning (PPI) og funktionsniveau hos skizofrene patienter  (link utilgængeligt) .

Noter

1. ↑ 1 2 Swerdlow NR, Light GA, Cadenhead KS, Sprock J., Hsieh MH, Braff DL Forskrækkelige gating deficits i en stor kohorte af patienter med skizofreni: forhold til medicin, symptomer, neurokognition og  funktionsniveau / Arch. Gen. Psykiatri : journal. - 2006. - December ( bind 63 , nr. 12 ). - S. 1325-1335 . - doi : 10.1001/archpsyc.63.12.1325 . — PMID 17146007 .  (utilgængeligt link)
2. ↑ Graham FK (1975). De mere eller mindre opsigtsvækkende virkninger af svag præstimulering. Psychophysiology 12: 238-248. PMID 1153628
3. ↑ Swerdlow NR, Geyer MA, Braff DL. (2001) Neurale kredsløb af prepulshæmning af forskrækkelse hos rotter: nuværende viden og fremtidige udfordringer. Psykofarmakologi 2001; 156:194-215. https://dx.doi.org/10.1007/s002130100799 PMID 11549223
4. ↑ Paylor R, Crawley JN. (1997) Indavlede stammeforskelle i præpulsinhibering af museforskrækkelsesresponsen. Psychopharmacology 1997; 132:169-180. https://dx.doi.org/10.1007/s002130050333 PMID 9266614
5. ↑ Aasen I, Kolli L, Kumari V. Kønseffekter i præpulsinhibering og facilitering af den akustiske forskrækkelsesreaktion: implikationer for farmakologiske og behandlingsundersøgelser. J Psychopharmacol. 2005 Jan;19(1):39-45. PMID 15671127
6. ↑ Hoffman HS, Stitt CL. Hæmning af glabella-refleksen ved mono- og binaural stimulation. J Exp Psychol Hum Percept Udfør. 1980 nov. 6(4):769-76. PMID 6449543
7. ↑ Kumari V, Fannon D, Sumich AL, Sharma T. (2007) Forskrækkelse hos antipsykotisk-naive skizofrenipatienter i første episode: Et øre er bedre end to. Psykiatri Res. 2007 21. marts; [Epub forud for tryk] PMID 17382404
8. ↑ Amsterdam; New York: Elsevier, 2001 Tiltrækning, distraktion og handling: flere perspektiver på opmærksomhedsfangst ; Af Charles L. Folk, Bradley S. Gibson. ISBN 0-444-50676-4 Google-bøger Arkiveret 11. november 2012 på Wayback Machine
9. ↑ Filion DL, Dawson ME, Schell AM. (1993) Modifikation af den akustiske forskrækkelse-refleks øjenblink: et værktøj til at undersøge tidlige og sene opmærksomhedsprocesser. Biol Psychol. 1993 Jul;35(3):185-200. PMID 8218613
10. ↑ Hoffman, H., Fleshler, M. (1963, 6. september). Forskrækkelsesreaktion: Modifikation ved akustisk baggrundsstimulering. Science, 141, 928-930. PMID 14043340
11. ↑ Cadenhead KS, Geyer MA, Braff DL. Nedsat startle prepulse inhibering og tilvænning hos patienter med skizotyp personlighedsforstyrrelse. Am J Psykiatri. 1993 Dec;150(12):1862-7 PMID 8238643
12. ↑ Swerdlow NR, Paulsen J, Braff DL, Butters N, Geyer MA, Swenson MR. Nedsat præpulshæmning af akustisk og taktil forskrækkelsesrespons hos patienter med Huntingtons sygdom. J Neurol Neurosur Psychiatry 1995; 58:192-200. PMID 7876851
13. ↑ Morton, N., Gray, NS, Mellers, J., Toone, B., Lishman, WA, & Gray, JA (1994). Prepulse-hæmning ved temporallappens epilepsi. Skizophrenic Research, 15, 191.
14. ↑ Braff D, Stone C, Callaway E, Geyer M, Glick I, Bali L. Prestimulus-effekter på menneskelig forskrækkelsesrefleks hos normale og skizofrene. Psykofysiologi. 1978 Jul;15(4):339-43. PMID 693742
15. ↑ Kumari V, Das M, Zachariah E, Ettinger U, Sharma T. Reduceret præpulsinhibering hos upåvirkede søskende til skizofrenipatienter. Psykofysiologi. 2005 sep;42(5):588-94. PMID 16176381
16. ↑ Cadenhead KS, Swerdlow NR, Shafer KM, Diaz M, Braff DL. Modulation af forskrækkelsesreaktion og forskrækkelseslateralitet hos slægtninge til skizofrene patienter og hos personer med skizotyp personlighedsforstyrrelse: tegn på hæmmende underskud. Am J Psykiatri. 2000 okt;157(10):1660-8. Erratum i: Am J Psychiatry 2000 Nov;157(11):1904. PMID 11007721
17. ↑ Hazlett EA, Romero MJ, Haznedar MM, New AS, Goldstein KE, Newmark RE, Siever LJ, Buchsbaum MS. (2007) Mangelfuld opmærksomhedsmodulation af forskrækket øjenblink er forbundet med symptomsværhedsgrad i skizofrenispektret. Skizofreniforskning 2007 1. maj; PMID 17478083
18. ↑ Mansbach RS, Geyer MA, Braff DL. (1988) Dopaminerg stimulering forstyrrer sensorimotorisk gating hos rotten. Psychopharmacology 1988; 94:507-514. PMID 3131796
19. ↑ Swerdlow NR, Keith VA, Braff DL, Geyer MA. (1991) Virkninger af spiperon, racloprid, SCH 23390 og clozapin på apomorfinhæmning af sensorimotorisk gating af forskrækkelsesreaktionen hos rotter. J Pharmacol Exp Ther 1991; 256:530-536. PMID 1825226
20. ↑ 1 2 Swerdlow NR, Light GA, Cadenhead KS, Sprock J, Hsieh MH, Braff DL. (2006) Forskrækkede gating-underskud i en stor kohorte af patienter med skizofreni. Arch Gen Psych. December, 2006;63:1325-1335. PMID 17146007
21. ↑ Kumari V, Soni W, Sharma T. Indflydelse af cigaretrygning på præpulshæmning af den akustiske forskrækkelsesreaktion ved skizofreni. Hum Psychopharmacol. 2001 Jun;16(4):321-326. PMID 12404567
22. ↑ Leonard S, Adler LE, Benhammou K, Berger R, Breese CR, Drebing C, Gault J, Lee MJ, Logel J, Olincy A, Ross RG, Stevens K, Sullivan B, Vianzon R, Virnich DE, Waldo M, Walton K, Freedman R. Rygning og psykisk sygdom. Pharmacol Biochem Behav 2001;70:561-70
23. ↑ De Leon J, Tracy J, McCann E, Mcgrory A, Diaz F. Skizofreni og tobaksrygning: en replikationsundersøgelse på et andet amerikansk psykiatrisk hospital. Skizofreni Research 2002;56:55-65
24. ↑ Genoversigt over alle offentliggjorte Schizophrenia-Association Studies for CHRFAM7A Arkiveret 27. september 2007.  — Skizofreni-gendatabase.
25. ↑ Genoversigt over alle offentliggjorte Schizophrenia-Association Studies for CHRNA7 Arkiveret 27. september 2007.  — Skizofreni-gendatabase
26. ↑ Paylor R, Nguyen M, Crawley JN, Patrick J, Beaudet A, Orr-Urtreger A. Alpha7 nikotiniske receptorunderenheder er ikke nødvendige for hippocampus-afhængig læring eller sensorimotorisk gating: en adfærdskarakterisering af alpha7-deficiente mus. LearnMem 1998; 5:302-316
27. ↑ Swerdlow NR, Geyer MA. (1998) Brug af en dyremodel af mangelfuld sensorimotorisk gating til at studere patofysiologien og nye behandlinger af skizofreni. Schizophr Bull 1998; 24:285-301 PMID 9613626 gratis fuldtekst
28. ↑ Geyer, MA, Krebs-Thomson, K, Braff, DL, Swerdlow, NR. Farmakologiske undersøgelser af præpulsinhiberingsmodeller af sensorimotoriske gating-deficit i skizofreni: et årti i gennemgang. Psykofarmakologi 2001; 156:117-154. PMID 11549216
29. ↑ Watanabe A., Toyota T., Owada Y., et al . Fabp7 kortlægges til et kvantitativt træk locus for en skizofreni endophenotype  (engelsk)  // PLoS Biol.  : journal. - 2007. - November ( bind 5 , nr. 11 ). —P.e297 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.0050297 . — PMID 18001149 .
30. ↑ Maier W., Mössner R., Quednow BB, Wagner M., Hurlemann R. Fra gener til psykoser og tilbage: 5HT2alpha-receptorens rolle og præpulshæmning i skizofreni  //  Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci : journal. - 2008. - November ( bind 258 Suppl 5 ). - S. 40-3 . - doi : 10.1007/s00406-008-5011-5 . — PMID 18985293 .
31. ↑ Videnskabelig publikation i tidsskriftet Science og anmeldelse på den tematiske portal:
    • Wang H., Westin L., Nong Y., Birnbaum S., Bendor J., Brismar H., Nestler E., Aperia A., Flajolet M., Greengard P. Norbin er en endogen regulator af metabotropisk glutamatreceptor 5-signalering  (engelsk)  // [[Science (journal)|Science]] : tidsskrift. - 2009. - December ( bind 326 , nr. 5959 ). - S. 1554-1557 . - doi : 10.1126/science.1178496 . — PMID 20007903 .
    • Arkiveret fra originalen den 29. november 2010, Meet Norbin—Behind the Scenes Player på mGluR5 . - "Mød Norbin, hjælperen bag kulisserne til mGluR5 " - Schizophrenia Research Forum , december 2009.