| Trimetazidin | |
|---|---|
| Trimetazidin | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | 1-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin (som dihydrochlorid) |
| Brutto formel | C14H22N2O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 266,336 g/mol |
| CAS | 5011-34-7 |
| PubChem | 21109 |
| medicin bank | 09069 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | C01EB15 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | Fuldstændig absorberet på ca. 5 timer, stabil koncentration opnået på 60 timer |
| Udskillelse | Hovedsageligt med urin , uændret |
| Doseringsformer | |
| Kapsler , filmovertrukne tabletter, tabletter med forlænget frigivelse, tabletter med modificeret frigivelse | |
| Andre navne | |
| Angiosil retard, Antisten MV, Deprenorm, Carmetadine, Carditrim, Medarum, Metagard, Predizin, Preductal OD (originalt lægemiddel), Rimecor, Triducard, Triductan, Trimectal, Trimet, Trimetazid, Zidmetin-Sandoz | |
Trimetazidin ( INN trimetazidin dihydrochloride ) er et antianginal lægemiddel, dvs. beregnet til at reducere smerter i brystet (ikke at forveksle med anti -angina ). Lægemidlets terapeutiske virkning og dets evne til at påvirke energimetabolismen i celler tilbagevises af mange forskere. [en]
Trimetazidin blev forbudt som et potentielt dopingmiddel af World Anti-Doping Agency på baggrund af mistanke om en sådan handling uden forskning eller videnskabelig begrundelse. [2] Dette er i overensstemmelse med WADAs standardprocedure for overvågning af stoffer, når tvivl er tilstrækkeligt grundlag for et forbud. [3]
Eksperter er uenige om, hvorvidt stoffet overhovedet kan have en signifikant hjerteeffekt. Den største placebokontrollerede undersøgelse af 6000 patienter viste, at forsøgspersoner, der tog lægemidlet, ikke har nogen signifikant forskel fra patienter, der fik placebo [1] Under alle omstændigheder mener European Society of Cardiology ESC og amerikanske kliniske forsøg med lægemidler, at trimetazidin ikke har nogen uafhængig effektivitet og kan kun betragtes som en adjuvans i kombination med rigtige kardiologiske lægemidler. [4] [5]
Trimetazidin blev først godkendt som et kardiovaskulært lægemiddel i Europa i 1965 [6] .
Siden 2014 har World Anti-Doping Agency inkluderet trimetazidin på listen over forbudte lægemidler til professionelle atleter [7] og erklæret det som doping .
Selvom eksperter som D. Andronov mener, at "der er en ekspertkonsensus" om, at trimetazidin er et rigtigt lægemiddel, [8] samt noget forskning, der understøtter dette. [9] Der er dog alvorlige indvendinger mod dette. European Society of Cardiology ESC [10] [4] og amerikanske eksperter, som udførte kliniske forsøg [5] kom til den konklusion, at trimetazidin ikke har nogen selvstændig effektivitet og kun kan bruges som adjuvans til ægte hjertemedicin. Samtidig er det ret svært at skelne under forsøget, om virkningen af hovedlægemidlet eller trimetazidin havde en effekt. Formulærkomitéen for det russiske akademi for medicinske videnskaber henviser også lægemidlet til lægemidler med ubevist effekt [11] .
For endelig at løse problemet i 2020 blev det største placebokontrolforsøg med trimetazidin offentliggjort i det mest autoritative medicinske tidsskrift i verden, The Lancet , og dækkede mere end 6.000 patienter med hjertesygdomme. Et så stort antal patienter var påkrævet for at bekræfte eller afkræfte påstanden om, at trimetazidin er i stand til at forstærke virkningen af en eller anden terapi eller et andet lægemiddel. Alle patienter blev behandlet efter deres egne programmer. En sammenligning af trimetatizingruppen med placebogruppen viste, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem grupperne med hensyn til død som følge af hjertesygdom, antal indlæggelser med hjertediagnoser, tilbagefald eller sygdommens varighed, antallet af nødvendige indgreb fra læger. i behandlingsforløbet. Denne undersøgelse var årsagen til afslaget på registrering af stoffet i USA som fuldstændig ubrugeligt. [1] Denne undersøgelse var den største undersøgelse af lægemidlet i sin historie og dækkede 365 behandlingscentre i 27 lande i Europa, Sydamerika, Asien og Nordafrika. Da mange tidligere forsøg med trimetazidin rejste mistanke om en motiveret forskningstilgang til de ønskede konklusioner for lægemiddelproducenten, "dobbeltblind randomisering ", dvs. hverken efterforskerne eller patienterne vidste, at de brugte placebo eller medicin. De, der fik trimetazidin, fik en dosis på 35 mg to gange dagligt i 42,3-53,3 måneder (gennemsnitlig 47,5 måneder). Trimetazidin blev taget af 2998 patienter og placebo af 3009 patienter. Hjerteeksacerbationer blev noteret hos 700 (23,3 %) patienter behandlet med trimitazidin, hvilket praktisk talt ikke adskilte sig fra placebogruppen - 714 hændelser [23,7 %). Alvorlig behandling var påkrævet hos 1219 (40,9 %) af 2983 patienter i trimetazidingruppen og 1230 (41,1 %) af 2990 patienter i placebogruppen. Forskellen med placebogruppen oversteg ikke den statistiske støj fra prøverne.
Ifølge producenten af lægemidlet har dets lægemiddel antianginal, koronar dilaterende, antihypoxiske og hypotensive virkninger. Direkte påvirker kardiomyocytter og hjerneneuroner , det optimerer deres stofskifte og funktion. Den cytobeskyttende effekt skyldes en stigning i energipotentialet, aktivering af oxidativ decarboxylering og rationalisering af iltforbrug (øget aerob glykolyse og blokering af fedtsyreoxidation ). Understøtter myokardiekontraktilitet , forhindrer intracellulær udtømning af ATP og phosphocreatin . Under forhold med acidose normaliserer det funktionen af membranionkanaler , forhindrer akkumulering af Ca2 + og Na + i kardiomyocytter og normaliserer den intracellulære koncentration af K + . Reducerer intracellulær acidose og fosfatkoncentration på grund af myokardieiskæmi og reperfusion . Det forhindrer den skadelige virkning af frie radikaler , bevarer integriteten af cellemembraner [12] , forhindrer aktivering af neutrofiler i den iskæmiske zone, øger varigheden af det elektriske potentiale, reducerer frigivelsen af CPK fra celler og sværhedsgraden af iskæmisk myokardie skade. Med angina pectoris reducerer det hyppigheden af angreb (forbruget af nitrater falder), efter 2 ugers behandling øges træningstolerancen , og blodtrykket falder . Forbedrer hørelsen og resultaterne af vestibulære tests hos patienter med ØNH-patologi, reducerer svimmelhed og tinnitus. Med øjets vaskulære patologi genopretter det nethindens funktionelle aktivitet .
Behandling af ældre med trimetazidin 35 mg oralt med måltider to gange dagligt i 3 måneder resulterede i en stigning på 24,4 % i håndtryksstyrke [13] .
Optages hurtigt og næsten fuldstændigt i mave -tarmkanalen . Biotilgængelighed - 90%. TCmax - 2 timer Cmax (efter en enkelt oral dosis på 20 mg trimetazidin) - omkring 55 ng/ml. Fordelingsvolumen er 4,8 l/kg. Passerer let gennem histoematiske barrierer. Kommunikation med plasmaproteiner - 16%. T1 / 2 - 4,5-5 timer Udskilles af nyrerne (ca. 60% - uændret).
Langtidsbehandling for koronararteriesygdom : forebyggelse af anfald af stabil angina pectoris som en del af mono- eller kombinationsterapi [14] [15] .
Trimetazidin blev almindeligt kendt i Rusland som et dopingstof i løbet af Kamila Valieva-dopingskandalen . Også ved at bruge hendes eksempel for første gang talte eksperter offentligt om trimetazidins mange karakteristika som doping og gik ind i en diskussion om, hvorvidt dette stof kan betragtes som doping.
Når man overvejer ekspertudtalelser om trimetazidin, bør WADA's retsstilling med hensyn til optagelse af stoffer på dopinglisten tages i betragtning. Alene optagelsen på WADAs dopingliste betyder ikke, at WADA har nogen videnskabelig dokumentation for, at et bestemt stof er doping og på nogen måde kan forbedre en atlets præstation. WADA går ud fra "mistanken" om, at stoffet kan være potentielt doping. Efter at have formuleret disse mistanker sætter WADA stoffet på "overvågningslisten" i 1 år og forventer netop videnskabelig ekspertise i form af indsigelser fra interesserede i produktion og brug af stoffet. [16] [3] Hvis disse indsigelser ikke modtages, eller hvis WADA anser dem for uoverbevisende, tilføjes stoffet til den forbudte liste. Det skal bemærkes, at WADA underretter producenten af stoffet om "overvågningen", men faktisk ignorerer selv hans videnskabelige indvendinger baseret på hans interesse for salg. [17] Især det velkendte meldonium blev forbudt på samme måde uden nogen videnskabelig begrundelse . Efter RUSADAs anmodning om en videnskabelig begrundelse for optagelse [18] på dopinglisten, svarede WADA, at han ikke havde nogen begrundelse, og at disse spørgsmål burde have været diskuteret på "overvågningsstadiet" og manglen på videnskabelig dokumentation for, at stoffet er doping er ikke en grund til at udelukke det allerede inkluderede stof fra den forbudte liste. [19] . Med andre ord, WADA's holdning er lovlig, ikke videnskabelig. Forskere har alvorligt kritiseret WADA for dets uvidenskabelige holdning, herunder at trimetazidin er på en videnskabeligt udarbejdet liste over stoffer, som WADA har inkluderet på listen uden beviser. [20] Scott Powers, en fysiolog ved University of Florida, som studerer virkningerne af træning på hjertet, var i panelet af eksperter, der diskuterede trimetazidinforbuddet og kommenterer forbudsproceduren: "Jeg har været til rundbordsborde og Jeg tror, deres politik er: Hvis du er i tvivl, så forbyd stoffet. Mit gæt er, at de simpelthen prøver at tage fejl af muligheden for, at dette stof kan være et ergogent middel" [2]
Årsagerne til indtrængen af stoffer i atleternes krop og graden af påvirkning af stoffet tages dog i betragtning af CAS-domstolen ved behandlingen af sagen. Også for en etisk vurdering af, hvad der sker, er et væsentligt aspekt spørgsmålet om, hvorvidt atleten havde en reel fordel ved tilstedeværelsen af stoffet, eller om vi kun taler om WADA's bureaukratiske procedurer.
Trimetazidin hævdes at forbedre blodcirkulationen og udholdenheden hos atleter, hvilket muligvis giver dem mulighed for at udøve mere motion. Med denne motivation blev stoffet forbudt af WADA i 2014. Brugen af stoffet før konkurrencen forfølges også, da stoffet ikke forbedrer kroppens tilstand under konkurrencen, men øger effektiviteten af træningsprocessen [21] . Klinisk farmakolog og toksikolog Alexander Ediger bemærkede, at trimetazidin ikke kan være et samtidig stof med andre lægemidler og ikke er indeholdt i lægemidler til unge, så utilsigtet brug af stoffet er usandsynligt. Samtidig betragter eksperten effektiviteten af trimetazidin som en doping tvivlsom, men udelukker ikke "en bestemt læges kreativitet" (hvilket betyder Philip Shvetsky) på en atlet for at forbedre sin præstation [22] .
På trods af den kontroversielle karakter af effektiviteten af trimetazidin som en "booster" af træningsprocessen, blev dette stof meget brugt som dope i sport. Den mest berømte sag er diskvalifikationen af flere olympiske mester og svømmer Sun Yang . WADA reviderede klassificeringen af trimetazidin flere gange, fordi princippet om dets anvendelse til doping ikke var klart. Den sidste omklassificering blev foretaget i 2015, som et resultat af hvilket stoffet blev overført til S4.5.c-klassificeringen og betragtes som en "modulator af kardiometabolisme", det vil sige et stimulerende middel til at øge effektiviteten af hjertet under træning belastning. Retsmediciner og MD Klaas Faber påpeger, mens han gennemgår CAS-sagerne om trimetazidin, det farlige proceduremæssige punkt, at konceptet om acceptabel koncentration ikke er etableret for dette stof, hvilket gør det muligt for WADA at manipulere dopingprocedurer. Eksperten anser især evidensgrundlaget mod Sun Yang for tvivlsomt, da doping i de påviste koncentrationer næppe kunne have haft en væsentlig indflydelse på hans resultater. Ligheden mellem Sun Yang-sagen og Valieva-sagen er ikke kun den lille dosis, der blev opdaget, men også det faktum, at WADA-laboratoriet i strid med WADA-koden også overtrådte 20-dages fristen for indberetning af testresultater, hvilket gjorde det svært at erstatte det kinesiske hold i konkurrencer [23] .
Vestlige eksperter mener generelt, at trimetazidin har nul effektivitet som dope og også kan være skadeligt. Popular Science , der har gennemgået videnskabelige artikler, har direkte konkluderet, at der ikke er noget bevis for, at trimetatizin kan være doping. [2] Hjerte-kar-sygdomsekspert Dr. Benjamin Levin bemærkede i et interview med New York Times , at hvis nogen gav Valieva trimetazidin for at forbedre hendes præstationer, så tog han fejl og skadede snarere hendes helbred. Logikken bag WADA-forbuddet mod trimetazidin var faktisk den samme som logikken bag forbuddet mod meldonium . Ifølge prøverne var det tydeligt, at stoffet er meget udbredt af atleter i Østeuropa og Kina , men antidopingeksperterne havde ikke en klar forståelse af teknologien for dets anvendelse som doping. Det var imidlertid den udbredte brug af stoffet i Rusland og Kina, der var årsagen til dets forbud, og ikke dets dokumenterede effekt på at forbedre en atlets præstation [24] [25] . Interviewet af Washington Post deler direktøren for den kardiovaskulære afdeling på Massachusetts Hospital, Aaron Baggish, en lignende mening med Benjamin Levin, men tilføjede, at selvom vi overvejer mulige forbedringer i hjertefunktionen fra trimetazidin i teorien, er de teoretisk mulige for en voksen, for en sund teenager med et sundt hjerte er meningsløst selv i teorien. [26]
NFL og NBA sportsmedicinske læge Robbie Sikka sagde, at Valiyeva måske simpelthen blev bedraget af trænerne og falsk fortalte hende, at trimetazidin virker som en doping. Robbie Sikka bemærkede, at trænere ofte lyver for atleter om effektiviteten af doping for at skabe den psykologiske effekt, de har brug for, ikke den fysiologiske. Doping har ofte en stærk " placebo "-effekt og skaber tillid til atleten om, at han har "superkræfter" fra doping.
Bekræftelse af det faktum, at der ikke er nogen videnskabelige artikler og endda kendte eksperter, der bekræfter trimetazidins evne til at virke som dope, er en gennemgang af udtalelser fra Radio Liberty- eksperter . Amerikanske journalister gjorde deres bedste for at finde kilder til fordel for beviser for, at trimetazidin kan virke som et dope. Men i deres anmeldelse citerede journalisterne ærligt udtalelsen fra de interviewede eksperter som Anton Rodionov, en kardiolog, kandidat for medicinske videnskaber, der påpegede den fuldstændige ubrugelighed af trimetazidin både som medicin og som doping. Det eneste bevis til fordel for dopingpotentiale blev fundet af amerikanske journalister i form af et Facebook-opslag fra Vladimir Veksler, der blev præsenteret som ekspert i kardiologi fra University of Paris-South . Vladimir Vekseler udtrykte den opfattelse, at trimetazidin kan påvirke syntesen af ATP og dermed reducere kroppens iltsult under fysisk anstrengelse. Specialisten mener også, at meldonium virker på lignende måde , selvom de fleste eksperter mener, at dette er en mening, og der er ingen videnskabelig dokumentation i form af eksperimenter for en sådan funktion af meldonium. Selvom Vladimir Veksler holder sig til synspunktet om trimetazidins potentiale som et "iltdop", bemærker han, at dette opnås på grund af glucosehyperoxidation til skade for nedbrydningen af fedtsyrer, hvilket resulterer i fedtforgiftning ( lipotoksicitet ). Det fører ifølge Wexler til, at den lille dopingeffekt af trimetazidin virker under intens træning først i starten, men så begynder trimetazidin at virke som et giftigt stof, og ikke som et dope. Dette kan kun skade atletens helbred [27]
American Journal of Therapeutics konkluderede i sin kliniske og biologiske gennemgang: "I modsætning til ægte hjertelægemidler har trimetazidin ingen effekt på koronar blodgennemstrømning, hjertekontraktilitet, blodtryk eller hjertefrekvens. Det har ingen nævneværdige inotrope eller vasodilaterende egenskaber i hvile eller under træning. Derfor kan trimetazidin kun betragtes som et supplement til en anden ægte pacemaker, men har ingen iboende effekt alene" [28] [5]
The New York Times, der citerer det amerikanske antidopingagentur, rapporterede, at ifølge lederen af organisationen, Travis Tygart, blev Valieva fundet at have trimetazidin, L-carnitin og hypoxen i sin dopingtest . Af disse er kun trimetazidin inkluderet på listen over lægemidler, der er forbudt for atleter. "Dette er en tredobbelt kombination af stoffer, hvoraf to er tilladt og et ikke. Tilsyneladende er de rettet mod at øge udholdenheden, reducere træthed og øge effektiviteten af iltforbruget, "sagde Teitgart. Med andre ord indrømmer Tygart, at trimetazidin i sig selv er ineffektivt og kræver den vigtigste aktive ingrediens, som han foreslog som L-carnitin og hypoxen [29]
Chefsportslægen for de professionelle mixed martial arts-ligaer Fight Nights Global , ProFC og FC Rostov , Valentin Belyaevsky, [30] bemærkede, at Taygart forsøger at spekulere i bybefolkningens manglende farmaceutiske viden. L-carnitin er i bund og grund en type vitamin B, og selv en overdosis af det fører ikke til en forbedring af en atlets præstation, og næsten alle atleter tager selv dette kosttilskud, og det er ikke meningen at blande det med trimetazidin, det er simpelthen næsten altid i standard sundhedsstøtteprogrammer for atleter. Hypoxen er et forældet sovjetisk kosttilskud og er lige så ubrugeligt som et uafhængigt lægemiddel som trimetazidin . Trimetazidin kan bruges som kosttilskud for at understøtte effektiviteten af et ægte kardiologisk lægemiddel, men en blanding af to kosttilskud fra hypoxen og trimetadisin har aldrig været brugt i praksis og er meningsløs. [31] Farmakologer bemærkede også, at L-carnitin har en naturlig generation i kroppen, og ingen ser seriøst på dets niveau i dopingprøver, da det er "så meningsfuldt som at påvise ascorbinsyre" [20]
Selvom trimetazidin er relativt ualmindeligt hos amerikanske atleter, involverer det seneste mest berømte tilfælde den amerikanske svømmer og verdensmester Madisyn Cox . I første omgang anede hun ikke, hvor trimetazidin kunne komme ind i hendes krop, og antidopingbureauet tildelte hende 50 % af den maksimale diskvalifikation, det vil sige 2 år for en voksen atlet. Cox analyserede de stoffer, hun tog, og fandt ud af, at trimetazidin blev fundet i Cooper Complete Elite Athletic-sportsvitaminerne. Efter hendes retssag i CAS reducerede sportsdomstolen perioden for udelukkelse til 6 måneder. [32] Et lignende tilfælde var forbundet med opdagelsen af en mikrodosis trimetadizin ved de XXIII olympiske vinterlege 2018 i PyeongChang . Derefter blev ROC -bobslæderen Nadezhda Sergeeva midlertidigt suspenderet, og hendes resultater ved OL i 2018 blev annulleret, men hun formåede at bevise sin uskyld [33] [34] , da Methionin -stoffet kontamineret med trimetadisin blev ordineret til hende af en læge fra Federal Medical and Biological Agency (FMBA) og kom fra hans lager [35] [36] . I disse tilfælde skyldes indtrængen af trimetazidin i præparater, hvor det ikke burde have været indeholdt, at farmaceuter bruger deres udstyr til fremstilling af flere lægemidler på én gang, og trimetazidinrester kan forblive på udstyret fra produktionen af den tidligere medicin. I tilfælde af Valieva kunne et sådant lægemiddel være lomerizin , som er et migrænemiddel , hvor trimetazidin-urenheder allerede er blevet opdaget af WADA, men atleten var nødt til at erklære brugen af dette lægemiddel, som Cox og Sergeeva tidligere havde gjort [37] .
Påvisning af trimetazidin hos atleter sker ved hjælp af massespektrometre , der er i stand til at reagere på blot nogle få nanogram af et stof, så laboratorieudstyr er i stand til at reagere på mikroskopisk trimetazidinkontamination af andre lægemidler eller genstande, som en person er kommet i kontakt med. [38]
Lederen af USDA Taygard afslørede koncentrationen af trimetazidin i Valievas blod - 2,1 nanogram per milliliter. Ifølge Tygard er dette 200 gange højere end koncentrationen under utilsigtet overførsel af trimetazidin gennem mikrodoser i hans praksis. [39] Samtidig var Tygart den embedsmand, der traf beslutningen om at diskvalificere Maddison Cox, og han må have vidst, at hendes dosis fra vitaminforurening med trimetazidin var 0,1 nanogram per milliliter (i virkeligheden 20 gange mindre end Valieva, Tygart overvurderede forskellen med 10 gange). [40] [41] . Cox' undersøgelse af de forurenede vitaminer viste, at de indeholdt 4 nanogram trimetazidin pr. "vitamin". Hvis Cox ikke havde kendt til denne forurening og var blevet ved med at tage hendes vitaminer, ville hendes blodniveauer af trimetazidin være blevet ved med at stige. [42] .
For at forstå det relative niveau af trimetazidin i Valievas blod kan det bemærkes, at eksperterne selv i at påvise dette stof bemærker, at den nedre følsomhedsgrænse for deres udstyr normalt ligger i området 0,5-50 nanogram pr. milliliter, det vil sige langt fra hver ekspert er i stand til at bruge udstyret i sit laboratorium afsløre en så lille mængde stof. I dette tilfælde udføres påvisningen af doser under 10 nanogram med en ret lav pålidelighed af målinger [38]
Som nævnt ovenfor kritiserer dopingeksperten Fabier Klass WADA-reglerne for det faktum, at WADA ikke fastsætter minimumsdoseringer, selv for niveauet for udstyrets mindste garanterede følsomhed, for ikke at nævne, at de reelle effektive doser er størrelsesordener højere [ 43 ] i WADA, viser, at selvom en idrætsudøver ønsker at opnå en teoretisk fordel af trimetazidin, bør han tage det som et helt forløb svarende til mindst minimalt observerede virkninger af lægemidlet. Et fuldt forløb resulterer i trimetazinkoncentrationer på 966-9000 nanogram per milliliter. [44]
Overfølsomhed , graviditet , amning .
Allergiske reaktioner ( kløe ), sjældent - milde dyspeptiske symptomer ( kvalme , opkastning , gastralgi ), svimmelhed