Fludarabin

Fludarabin (Fludarabinphosphat) er et cytostatisk lægemiddel , en antimetabolit fra gruppen af ​​purinantagonister . Det har en meget udtalt immunsuppressiv aktivitet, overlegen i forhold til den immunsuppressive aktivitet af mercaptopurin , azathioprin og methotrexat .

På grund af den udtalte immunsuppressive aktivitet af fludarabin er fosfat blevet brugt ikke kun til hovedindikationerne (lymfocytisk leukæmi og non-Hodgkins lymfomer ), men også som en af ​​komponenterne i modtagerens konditioneringsregime under knoglemarvstransplantation , såvel som i behandling af akutte former for graft-versus-host- reaktioner og transplantatafstødningsreaktioner.

Fludarabinphosphat i sig selv har ikke antitumoraktivitet ved akut myeloid leukæmi (AML), men det øger koncentrationen af ​​den aktive metabolit af cytarabin i leukæmiceller, den såkaldte 5-ara-CTP, og forbedrer resultaterne af behandling af AML med cytarabin og doxorubicin , hvilket var årsagen til udviklingen af ​​moderne protokoller til behandling af AML med inklusion af fludarabinfosfat - de såkaldte FLAG-kure: fludarabinfosfat 30 mg/m 2 , cytarabin 1,5 g/m 2 , cytarabin 1,5 g/m 2 , 40 mg/m2 , G-CSF.

Farmakologisk virkning

Fludarabin er en fluoreret nukleotidanalog af det antivirale middel vidarabin  , 9-bD-arabinofuranosyladenin (ara-A), som er relativt resistent over for adenosindeaminase.

Fludarabinphosphat dephosphoryleres hurtigt til 2-fluor-ara-A, som optages af celler og derefter intracellulært fosforyleres af deoxycytidinkinase til det aktive triphosphat, 2-fluor-ara-ATP. Denne metabolit hæmmer ribonukleotidreduktase, DNA-polymerase ( alfa , delta og epsilon), DNA-primase, DNA-ligase, som et resultat af hvilket DNA-syntese hæmmes. Derudover hæmmes RNA-polymerase II delvist, efterfulgt af et fald i proteinsyntesen.

Til dato er nogle aspekter af virkningen af ​​2-fluor-ara-ATP stadig uklare, men det kan antages, at dets virkning på syntesen af ​​DNA, RNA og protein bidrager til hæmningen af ​​cellevækst, og den vigtigste faktor i denne proces er inhibering af DNA-syntese. In vitro undersøgelser har vist, at virkningen af ​​2-fluoro-ara-A på lymfocytter hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi aktiverer mekanismen med omfattende DNA-fragmentering og apoptose .

Farmakokinetik

Farmakokinetikken af ​​2-fluoro-ara-A blev undersøgt efter intravenøs administration som en bolusinjektion, korttidsinfusion, efter langtidsinfusion og også efter oral fludarabinphosphat.

Undersøgelser med 2-fluoro-ara-A har vist det samme farmakokinetiske mønster hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi og lavgradige non-Hodgkins lymfomer. Der var ingen klar sammenhæng mellem farmakokinetikken af ​​2-fluoro-ara-A og lægemidlets terapeutiske virkning hos cancerpatienter. Hyppigheden af ​​neutropeni og ændringer i hæmatokrit indikerer imidlertid en dosisafhængig karakter af cytotoksiciteten af ​​fludarabin (i form af hæmning af hæmatopoiesis).

Suge

Efter indtagelse af lægemidlet indeni, nås C max 2-fluoro-ara-A i plasma efter 1-2 timer og er ca. 20-30 % af niveauet bestemt ved afslutningen af ​​IV-infusionen. Den gennemsnitlige biotilgængelighed var i intervallet 50-65 % efter enkelte og gentagne doser. Efter samtidig administration af lægemidlet med mad var der en let stigning i biotilgængelighed (AUC), et let fald i C max 2-fluoro-ara-A og en stigning i tiden til at nå C max , mens T1/2 i sidste fase ændrede sig ikke.

Distribution og metabolisme

2-fluor-ara-AMP er en vandopløselig precursor for fludarabin (2-fluor-ara-A), i den menneskelige krop bliver 2-fluor-ara-AMP hurtigt og fuldstændigt dephosphoryleret til nukleosidet 2-fluor-ara- EN. En anden metabolit, 2-fluor-ara-hypoxanthin, som er hovedmetabolitten i hunden, findes i den menneskelige krop i minimale mængder.

Efter en enkelt infusion af 2-fluoro-ara-AMP til patienter med kronisk lymfatisk leukæmi i en dosis på 25 mg/m² i 30 minutter, er Cmax 2-fluoro-ara-A 3,5-3,7 μM og nås ved slutningen af infusionen. Bestemmelse af det passende niveau af 2-fluor-ara-A efter fem injektioner af lægemidlet viste moderat kumulation med C max svarende til 4,4-4,8 μM ved afslutningen af ​​infusionen. I løbet af fem dages behandling steg plasmaniveauerne af 2-fluor-ara-A 2 gange. Samtidig kan akkumuleringen af ​​2-fluor-ara-A efter flere behandlingscyklusser være ubetydelig.

In vitro undersøgelser med plasmaproteiner viste ingen tendens til, at 2-fluoro-ara-A binder til proteiner.

Afledning

Farmakokinetiske processer efter at have nået C max har 3 faser: initial - med T1 / 2 omkring 5 minutter, mellemliggende - med T1 / 2 1-2 timer og sidste - med T1 / 2 omkring 20 timer.

Sammenligning af farmakokinetikken for 2-fluor-ara-A viste, at den gennemsnitlige totale clearance er 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg), og den gennemsnitlige Vd er 83 l/m² (2,4 l/kg). De opnåede data indikerer en høj individuel variabilitet. Efter intravenøs administration og oral administration af fludarabinphosphat stiger plasmakoncentrationerne af 2-fluor-ara-A og AUC på en lineær dosisafhængig måde, mens T1/2, plasmaclearance og distributionsniveauer forbliver konstante uanset dosis og er lineære.

2-fluoro-ara-A udskilles hovedsageligt af nyrerne (fra 40 til 60% af den intravenøse dosis af lægemidlet).

Massebalanceundersøgelser i laboratoriedyr med 3H-2-fluoro-ara-AMP viste fuldstændig urinudskillelse af det radioaktivt mærkede stof.

Farmakokinetik på intracellulært niveau

2-fluor-ara-A transporteres aktivt ind i leukæmiceller, hvorefter det rephosphoryleres til monophosphat og delvist til di- og triphosphat. 2-fluoro-ara-ATP er den vigtigste intracellulære metabolit og den eneste kendte metabolit med cytotoksisk aktivitet. Det maksimale niveau af 2-fluor-ara-ATP i leukæmilymfocytter hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi blev observeret i gennemsnit 4 timer efter infusion og var karakteriseret ved en signifikant udsving fra gennemsnitsværdien på ca. 20 μM. Niveauet af 2-fluor-ara-ATP i leukæmiceller var også signifikant højere end dets maksimale niveau i plasma, hvilket indikerer akkumulering af stoffet i tumorceller. Halveringstiden for 2-fluor-ara-ATP fra målceller er i gennemsnit 15 til 23 timer.

Farmakokinetik i særlige kliniske situationer

Hos personer med nedsat nyrefunktion blev der observeret et fald i den totale clearance af lægemidlet, hvilket indikerer behovet for en dosisreduktion.

Indikationer

Doseringsregime

Lægemidlet bør anvendes under opsyn af en kvalificeret læge med erfaring i kræftbehandling.

Den anbefalede dosis til voksne, når den administreres intravenøst, er 25 mg/m² dagligt, dagligt i 5 dage, hver 28. dag.

Ved kronisk lymfatisk leukæmi fortsættes behandlingen, indtil den mest udtalte effekt er opnået (i gennemsnit udføres 6 cyklusser), hvorefter behandlingen skal seponeres.

Ved non-Hodgkins lymfomer udføres behandling med Fludara, indtil der opnås en fuldstændig eller delvis remission (i gennemsnit 6 cyklusser). Efter at have opnået den største effekt, bør behovet for to cyklusser med konsoliderende terapi vurderes. Ifølge kliniske forsøg modtog de fleste patienter med non-Hodgkins lymfomer ikke mere end 8 behandlingscyklusser.

Den anbefalede orale dosis er 40 mg/m² pr. dag i 5 dage hver 28. dag. Tabletterne skal tages hele, uden at tygge eller knække, med vand, uanset måltidet.

For patienter med nedsat nyrefunktion og CC fra 30 til 70 ml / min reduceres dosis af lægemidlet med 50%. Dette kræver konstant hæmatologisk overvågning for at vurdere toksicitet. Med CC mindre end 30 ml/min er Fludara kontraindiceret.

Regler for forberedelse og introduktion af løsningen

For at forberede opløsningen skal det frysetørrede pulver opløses i 2 ml sterilt vand til injektion, mens den faste masse skal være fuldstændig opløst inden for 15 sekunder eller hurtigere. 1 ml af den resulterende opløsning vil indeholde 25 mg fludarabinphosphat, 25 mg mannitol og natriumhydroxid for at opretholde en pH på 7,7 (opløsningens pH skal være mellem 7,2 og 8,2).

Til infusion trækkes volumenet af opløsningen, der indeholder den beregnede dosis af lægemidlet, ind i sprøjten og fortyndes yderligere med 100-125 ml 5% dextroseopløsning eller 0,9% natriumchloridopløsning. Varigheden af ​​infusionen er cirka 30 minutter. Til intravenøs injektion tilsættes et volumen opløsning indeholdende den nødvendige dosis af lægemidlet til 10 ml saltvand. Ind/i injektionen udføres langsomt.

Der skal udvises forsigtighed ved tilberedning og anvendelse af Fludaras opløsning. For at forhindre risikoen for lægemiddeleksponering for kroppen i tilfælde af utilsigtet beskadigelse af hætteglasset eller spild af opløsningen, anbefales brug af latexhandsker og beskyttelsesbriller. Hvis opløsningen kommer i kontakt med hud eller slimhinder, skal disse områder vaskes grundigt med vand og sæbe. I tilfælde af kontakt med øjnene skylles grundigt med rigeligt vand. Indånding af lægemidlet bør undgås.

Gravide kvinder må ikke arbejde med Fludara.

De nødvendige regler for brug og ødelæggelse af lægemidlet skal overholdes. Det er nødvendigt at give forklaringer på brugen og destruktionen af ​​lægemidlet i overensstemmelse med reglerne for brug af cytostatika. Spildt eller resterende medicin kan bortskaffes ved afbrænding.

Bivirkning

De mest almindelige bivirkninger og reaktioner, der er mest forbundet med brugen af ​​lægemidlet, er anført nedenfor i henhold til organsystemer. Deres hyppighed (typisk >=1%; sjælden <1% - >=0,1%) bestemmes på basis af kliniske forsøg, uanset tilstedeværelsen af ​​en årsagssammenhæng med Fludara-behandling. Meget sjælden (<0,1%) er blevet identificeret i post-marketing undersøgelser.

Fra den del af organismen som helhed: typiske fænomener er feber, kulderystelser, infektion, utilpashed, svaghed, træthed.

Fra det hæmatopoietiske system: typiske fænomener er neutropeni, trombocytopeni, anæmi.

Det største fald i antallet af neutrofiler i gennemsnit observeres på dag 13 fra starten af ​​behandlingen, blodplader - på dag 16. Myelosuppression kan være alvorlig og kumulativ. Den langsigtede virkning af Fludara i form af et fald i antallet af T-lymfocytter kan føre til en stigning i forekomsten af ​​opportunistiske infektioner, herunder infektioner som følge af reaktivering af en latent virusinfektion, for eksempel progressiv multifokal leukoencefalopati .

Fra siden af ​​stofskiftet: typiske fænomener - tumorlysissyndrom, herunder hyperurikæmi, hyperfosfatæmi, hypocalcæmi, metabolisk acidose, hyperkaliæmi, hæmaturi, uratkrystalluri og nedsat nyrefunktion. De første tegn på dette syndrom kan være akutte smerter i lænden og hæmaturi.

Fra siden af ​​centralnervesystemet og det perifere nervesystem: typiske fænomener - perifer neuropati, synsnedsættelse; sjældent - koma og agitation, forvirring; meget sjældent - optisk neuritis, optisk neuropati, blindhed.

Fra åndedrætssystemet: typiske fænomener - lungebetændelse; sjældent - lungeinfiltrater , pneumonitis, fibrose, ledsaget af åndenød og hoste.

Fra fordøjelsessystemets side: typiske fænomener er kvalme, opkastning, anoreksi, diarré, stomatitis; sjældent - en ændring i aktiviteten af ​​lever- og bugspytkirtelenzymer, blødning fra mave-tarmkanalen.

Fra siden af ​​det kardiovaskulære system: meget sjældent - hjertesvigt, arytmier.

Fra det genitourinære system: meget sjældent - hæmoragisk blærebetændelse.

Dermatologiske reaktioner: typiske - hududslæt; meget sjældent - Stevens-Johnsons syndrom, Lyells syndrom.

Andet: uanset historien om autoimmune processer og resultaterne af Coombs-testen, er forekomsten af ​​livstruende, i nogle tilfælde fatale autoimmune reaktioner (autoimmun hæmolytisk anæmi, autoimmun trombocytopeni, trombocytopenisk purpura, pemfigus, Evans syndrom) blevet beskrevet under eller efter endt brug af lægemidlet.

Kontraindikationer

• alvorlig nyreinsufficiens (CC mindre end 30 ml/min);
• dekompenseret hæmolytisk anæmi;
• graviditet;
• amning (amning);
• overfølsomhed over for fludarabin eller andre ingredienser i lægemidlet.

Graviditet og amning

Fludara er kontraindiceret til brug under graviditet.

Om nødvendigt bør brugen af ​​lægemidlet under amning stoppe amningen.

Kvinder i den fødedygtige alder under behandling med lægemidlet, såvel som inden for 6 måneder efter dets afslutning, bør bruge præventionsmidler.

I eksperimentelle undersøgelser er de embryotoksiske og teratogene virkninger af lægemidlet blevet fastslået.

Prækliniske data har vist penetration af fludarabinphosphat og/eller metabolitter gennem den føtoplacentale barriere (hos rotter).

Særlige instruktioner

Ved brug af Fludara bør patienterne overvåges nøje for tidlig påvisning af symptomer på neurotoksicitet.

Udnævnelsen af ​​Fludara bør udføres med forsigtighed efter en omhyggelig vurdering af forholdet mellem risiko og fordele hos svækkede patienter, patienter med svære hæmatopoietiske lidelser (trombocytopeni, anæmi, granulocytopeni), med immundefekt eller med opportunistiske infektioner.

Der er ingen data om sikkerheden ved brug af Fludara hos patienter med nedsat leverfunktion. I denne kategori af patienter bør Fludar administreres med forsigtighed og i tilfælde, hvor sandsynligheden for et vellykket resultat opvejer den potentielle risiko.

Udnævnelsen af ​​Fludara kræver omhyggelig overvågning af hæmatologiske parametre for at påvise anæmi, neutropeni og trombocytopeni.

Reaktionen af ​​transfunderede immunkompetente lymfocytter mod værten, som følge af blodtransfusioner, blev observeret efter transfusion af ikke-bestrålet blod hos patienter behandlet med Fludara. En høj dødsrate er blevet rapporteret som følge af denne sygdom. Patienter, som har behov for blodtransfusioner, og som får eller har fået Fludara, bør kun transfunderes med bestrålet blod.

Tumorlysesyndrom, som opstår under behandling med Fludara, blev observeret hos patienter med en stor tumormasse. Da Fludara kan have en helbredende effekt allerede i den første uge af behandlingen, bør der udvises forsigtighed ved behandling af patienter med risiko for at udvikle denne komplikation.

Under eller efter seponering af behandlingen med lægemidlet, uanset den tidligere autoimmune historie eller resultatet af Coombs-testen, er forekomsten af ​​livstruende autoimmun hæmolytisk anæmi, autoimmun trombocytopeni, trombolytisk purpura, pemphigus, Evans syndrom blevet beskrevet. De fleste patienter med hæmolytisk anæmi udviklede en tilbagevendende hæmolytisk proces efter genoptagelse af behandlingen med Fludara. Patienter, der får Fludara, bør overvåges nøje for tegn på hæmolytisk anæmi (nedsat hæmoglobinniveau og en positiv Coombs-test). Med udviklingen af ​​hæmolyse anbefales det at stoppe behandlingen, om nødvendigt transfusion af bestrålet blod og kortikosteroider.

Under og efter behandling med Fludara bør vaccination med levende vacciner undgås.

Fertile mænd bør anvende pålidelige præventionsmetoder under og i 6 måneder efter afslutningen af ​​Fludara-behandlingen.

Ældre patienter (>75 år) bør gives med forsigtighed på grund af manglende kliniske data om sikkerheden af ​​Fludara.

Brug i pædiatri

Hos børn er lægemidlets sikkerhed og virkning ikke blevet fastslået.

Overdosis

Symptomer: irreversible ændringer i centralnervesystemet (synsforstyrrelser, koma, død er mulig); signifikant trombocytopeni og neutropeni.

Behandling: Udfør om nødvendigt symptomatisk behandling. Der er ingen specifik modgift.

Lægemiddelinteraktioner

Brug af fludarabinphosphat i kombination med pentostatin kan føre til øget toksisk effekt på lungerne (denne kombination anbefales ikke, da den kan være dødelig).

Den terapeutiske effekt af fludarabinphosphat kan reduceres af dipyridamol og andre adenosin-genoptagelseshæmmere.

Farmaceutisk interaktion

Fludarabinfosfatopløsning må ikke blandes med andre lægemidler.